CC BY
63Гендерные аспекты ишемической болезни сердца: реальная клиническая практика и перспективы
Г.Н.Гороховская, Е.С.Соколова, М.М.Петина
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ
Резюме. В последние годы в мире активно обсуждаются различия в течении заболеваний у мужчин и женщин, что стало основой для формирования тендерных подходов к лечению. Наряду с общими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин развивается дефицит эстрогенов в постменопаузе и имеется тенденция к атипичному болевому синдрому при ишемической болезни сердца (ИБС) или эквивалентным проявлениям стенокардии в виде боли в животе, одышки, необъяснимой слабости. Важной особенностью течения ИБС у женщин является более частое поражение мелких сосудов, а не магистральных венечных артерий. Для ряда кардиологических препаратов на сегодняшний день специфические гендер-ные различия остаются недостаточно исследованными. Необходимы дальнейшие исследования, финальным этапом которых должна стать разработка дифференцированных по половому признаку стандартов назначения сердечно-сосудистых препаратов.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, гендерные различия, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Gender aspects of ischemic heart disease: actual clinical practice and perspectives
G.N.Gorokhovskaya, E.S.Sokolova, M.M.Petina
Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Summary. In recent years, male and female differences in the course of diseases have been actively discussed in the world, which has become the basis for elaborating gender approaches to treatment. Along with the overall risk factors of cardiovascular diseases, women develop estrogen deficiency in postmenopause and show a tendency for atypical pain syndrome in coronary heart diseases (CHD) or for anginal equivalent manifestations as abdominal pain, dyspnea, and unexplained weakness. The important feature of the course of CHD is more frequent lesion of minor vessels, rather than great coronary arteries. Specific gender differences remain today inadequately studied for a number of cardiac medicaments. There is a need for further investigations, the final stage of which must be to develop gender-differentiated standards for the prescription of cardiovascular agents. Key words: coronary heart disease, gender differences, risk factors for cardiovascular diseases.
Сведения об авторах
Гороховская Галина Николаевна - д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития РФ
Соколова Екатерина Сергеевна - врач ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития РФ
Петина Мария Михайловна - канд. мед. наук, асс. каф. госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития РФ. E-mail: mariapetina@mail.ru
По данным ВОЗ, основной причиной смертности населения во всем мире являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Россия занимает 1-е место в этом списке (36%), поскольку смертность от сердечно-сосудистой патологии у мужчин составляет 41%, а у женщин - 46%.
По результатам переписи населения 2002 г. в России зарегистрирована самая низкая продолжительность жизни в Европе (не считая стран СНГ). Так, средняя продолжительность жизни россиян независимо от половой принадлежности составляет 67 лет; у мужчин - 58 лет, у женщин - 72 года.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ЕОК), к немодифицируемым факторам риска (ФР) возникновения ССЗ относят пол и возраст. В последние годы в мире активно обсуждаются разли-
чия в течении заболеваний у мужчин и женщин, что стало основой для формирования гендерных, т.е. зависимых от пола, подходов к лечению. Особое значение приобрели исследования по изучению гендерных особенностей в кардиологии, поскольку они наиболее выражены именно при ССЗ. Исследования гендерных аспектов кардиологии акцентируют внимание врачей на росте уровня сердечно-сосудистой патологии, способствуют разработке соответствующих подходов к выявлению и лечению заболеваний.
Гендерные аспекты кардиологии отражены в международных исследованиях, однако следует отметить, что больше внимания было уделено мужчинам. Многие годы участие женщин в рандомизированных клинических исследованиях было сведено к минимуму. Сегодня проводятся исследования с участием
только женщин с сердечно-сосудистой патологией, в частности, например, программы Red in Women, разработанная в 2004 г. Американским обществом кардиологов (АОК) и Women at Heart, созданная ЕОК в 2005 г. Эти инициативы акцентируют внимание на росте уровня ССЗ у женщин и способствуют разработке тендерных подходов к их выявлению и лечению. Достаточно обширная информация о ССЗ у женщин отражена в материалах конференции ЕОК The Policy Conference of the European Society of Cardiology, где проанализированы и суммированы имеющиеся данные и предложены рекомендации по улучшению стратификации, диагностики и лечения кар-диальной патологии [1].
Во Фрамингемскои исследовании впервые были представлены существенные отличия между мужчинами и женщинами с ишемической болезнью сердца (ИБС). Первым наиболее частым проявлением ИБС у женщин становится стенокардия, в то время как у мужчин - острый инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST.
Летальность от сердечно-сосудистых причин в группе женщин составила 55%, а в группе мужчин -43%. Исходы ИБС в целом менее благоприятны для женщин, чем для мужчин.
Достаточно часто в клинической практике врачи встречаются с тем, что мужчины и женщины по-разному реагируют на прием фармакологических препаратов для лечения сердечно-сосудистой патологии, что может быть связано с физиологическими различиями, а также с отличиями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств [2-4].
Гендерные физиологические различия сердечно-сосудистой системы (ССС):
• частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое у женщин выше, чем у мужчин, в среднем на 3-5 уд/мин, следовательно, продолжительность сердечного цикла меньше;
• у женщин меньше размер сердца, коронарных сосудов и размер всех органов тела по сравнению с мужчинами;
• женщины гораздо чаще мужчин обращаются к врачу по поводу болей в грудной клетке, однако им гораздо реже выполняются ЭКГ в покое, нагрузочные пробы, но чаще назначаются транквилизаторы, что отчасти связано с описанием нетипичных для ИБС болей в грудной клетке;
• нагрузочные пробы, выполняемые у женщин, менее информативны в диагностике ИБС;
• у молодых женщин с низкой вероятностью ИБС нагрузочные тесты могут давать ложноположитель-ные результаты, и наоборот, заболевание «одной коронарной артерии», которое чаще встречается у женщин, чем у мужчин, может не проявляться при нагрузочных тестах;
• у женщин чаще отмечается безболевая ишемия миокарда и недиагностированный ИМ;
• большая продолжительность интервала Q—T у женщин, которая зависит от менструального цикла и удлиняется на протяжении периода менструации;
• изменение количества жидкости в организме женщины на протяжении разных периодов менструального цикла;
• различное влияние токсинов (например, табака и алкоголя) на мужской и женский организм;
| www.con-med.ru | ТОМ 2 | № 4 | КАРДИОСОМАТИКА
Препарат выбора
для лечения гипертонии и сердечной недостаточности
Гедеон Рихтер
Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия) г. Москва 119049,4-й Добрынинский пер., д. 8, e-mail: centr@g-richter.ru www.g-richter.ru
• различия в активности метаболизирующих энзимов. Многие препараты для лечения заболеваний ССС метаболизируются ферментами системы ци-тохрома Р-450. Эндогенные гормоны, включая эстрогены и прогестины, также метаболизируются вышеуказанными ферментами. Несмотря на то что у мужчин выше активность изоферментов CYP1A2, CYP2D6 и, вероятно, СУР2Е1, у женщин наблюдается склонность к более высокому клиренсу субстратов CYP3A4;
• при межгендерной пересадке чаще наступает реакция отторжения, т.е. пересадка женского сердца на мужской организм относительно неблагоприятна.
ФР развития атеросклероза и ИБС
Большинство из общепризнанных ФР ССЗ являются общими для мужчин и женщин, однако накопленные к настоящему времени научные данные свидетельствуют о наличии определенных особенностей проявления ФР в женской популяции.
ФР развития ИБС более агрессивно влияют на женщин, чем на мужчин. Отмечается иная, чем у мужчин, частота встречаемости и значимость сердечно-сосудистых ФР. Важно, что у женщин значительно чаще встречается сочетание 2 и более ФР (82%), чем у мужчин (56,1%). По другим данным, сочетание 2 ФР выявлено у 46,7% женщин, 3 - у 20%. При этом некоторые ФР уникальны для женщин, учитывая их репродуктивный статус, в частности, это менопауза, прием оральных контрацептивов и отягощенный гинекологический анамнез. Наряду с общими ФР ССЗ у женщин имеется ФР - развитие дефицита эстрогенов в постменопаузе. Взаимосвязь между менопаузой и риском ССЗ была изучена во многих исследованиях, в большинстве которых обнаружен рост встречаемости ИБС после менопаузы.
Пол и возраст
До 55 лет заболеваемость ИБС среди мужчин в 3-4 раза выше, чем у женщин (исключение составляют женщины, страдающие артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом - СД, при ранней менопаузе). После 75 лет заболеваемость ИБС среди мужчин и женщин одинакова. Такое своеобразное отставание от мужчин во многом связывают с ролью женских половых гормонов. При раннем климаксе в возрасте 39-40 лет возраст риска ССЗ снижается до 45-50 лет. Гормональная терапия неспособна полностью защитить женщину после наступления менопаузы и даже может увеличить риск для тех женщин, которые уже перенесли сердечный приступ.
Наследственность
О роли генетической предрасположенности в развитии ИБС говорят следующие научные факты. Заболеваемость ИБС была в 6 раз, а ИМ в 8 раз выше среди людей с отягощенной наследственностью. При этом в возрасте до 50 лет ИБС встречается в 12 раз чаще у людей с неблагоприятной наследственностью. Генетические факторы, предопределяющие развитие ИБС, у женщин играют большую роль, чем у мужчин.
Курение
Курение, особенно у молодых мужчин и женщин, существенно увеличивает риск развития ИБС, ИМ, инсульта, сердечной недостаточности (СН), смертель-
ных осложнений от этих заболеваний и внезапной смерти. Риск развития ССЗ и осложнений напрямую зависит от количества выкуриваемых сигарет. В отличие от мужчин, у которых выкуривание более 15 сигарет в сутки увеличивает риск, у женщин риск увеличен даже при выкуривании 1 -4 сигарет в сутки. Кроме того, курение способствует раннему наступлению менопаузы. Следует отметить, что в женской популяции неблагоприятным в плане будущих сердечно-сосудистых событий рассматривается сочетание курения с применением пероральных контрацептивов [5].
Уровень глюкозы
Особое внимание необходимо уделять пациентам группы риска по развитию СД типа 2 (наличие СД у ближайших родственников, особенно по материнской линии, страдающих ожирением, особенно абдоминальным вариантом, женщины, имевшие СД во время беременности - гестационный диабет, родившие детей с весом при рождении более 4 кг).
Уровень липидов
Повышенный уровень холестерина (ХС), липопро-теидов низкой плотности (ЛПНП) и сниженный уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) вносят примерно одинаковый вклад в развитие ИБС у мужчин и женщин. Повышенный уровень триглице-ридов (ТГ) увеличивает риск развития ССЗ у женщин, чем у мужчин. Так, повышение уровня ТГ на каждые 1,0 ммоль/л повышает риск развития ИБС на 30% у мужчин и на 69% у женщин. У молодых женщин уровень ХС и ЛПНП ниже, чем у мужчин. Однако после наступления менопаузы в течение каждого последующего года уровень ХС возрастает. У женщин с метаболическим синдромом чаще, чем у мужчин, выявляется ИБС.
Клиническаякартина
По данным АОК, из всех умерших скоропостижно у 50% мужчин и 63% женщин ранее не было признаков какой-либо сердечной болезни, и первые симптомы оказались последними. Данные исследования Myocardial Infarction Triage and Intervention Registry показывают, что госпитальная смертность от ОИМ составляет 16% для женщин и 11% для мужчин. После перенесенного острого ИМ риск внезапной смерти у женщин значительно выше. Тем не менее до сих пор их обследуют не столь настойчиво на предмет наличия ИБС, нежели мужчин. У женщин имеется тенденция к атипичному болевому синдрому при ИБС или эквивалентным проявлениям стенокардии в виде боли в животе, одышки, необъяснимой слабости [6]. В связи с тем, что начало заболевания у них приходится на более поздний возраст, чем у мужчин, сформировавшаяся к этому времени сопутствующая возрастная патология может маскировать ангинозный приступ [7].
Доказано, что эректильная дисфункция (ЭД) является облигатным ФР кардиоваскулярных заболеваний. Результаты проведенных исследований показали, что пациенты с ЭД, даже при отсутствии клинических проявлений стенокардии и ИМ в анамнезе, в 20% случаев имеют признаки ишемии миокарда при проведении нагрузочных проб. ЭД - своеобразный индикатор наличия дисфункции эндотелия и состояния сосудистой системы всего организма. Согласно рекомендациям Национального института здоровья
США определение утреннего уровня тестостерона относится к обязательным диагностическим исследованиям при ИБС и ЭД.
Montorsi и соавт. в своей работе оценивали временные соотношения между появлением симптомов ИБС и ЭД. Среди 147 таких пациентов симптомы ЭД проявлялись у 67% до клинического или инструментального выявления ИБС. Средний временной интервал между началом ЭД и ИБС у этих пациентов составил 38,8 мес - время, необходимое для прогрессиро-вания нарушений кровотока в коронарных сосудах от умеренно выраженных до клинически значимых. Рассчитанный 10-летний риск развития ССЗ достоверно более высок у мужчин с ЭД по сравнению с сопоставимой по возрасту группой мужчин без нарушения эректильной функции - 56,6 и 32,6% соответственно.
Эндокринное старение женщин - прогрессивное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови и сопутствующее ему снижение уровня эстрадиола. Данный процесс заканчивается прекращением гормонпродуцирующей функции яичников, уровень ФСГ устанавливается на постоянно высоком уровне (выше 30 МЕ/л), образование эстрогенов значительно снижается, и эстрон становится основным эстрогеном в организме женщины.
В последние годы убедительно доказано, что у женщин в постменопаузе с измененными коронарными артериями эстрогены уменьшают или нивелируют индуцированную ацетилхолином вазоконстрикцию. Важной особенностью течения ИБС у женщин является более частое поражение мелких сосудов, а не магистральных венечных артерий. Исходя из данных о влиянии эстрогенов на сосудистую стенку можно предположить, что эстрогендефицитное состояние способствует прежде всего развитию дисфункции мелких сосудов. В исследовании у молодых женщин с дефицитом эстрогенов выявлено снижение локального кровотока без поражения крупных венечных артерий. Нарушения функционального состояния ССС и внутрисердечной гемодинамики обосновывают назначение заместительной гормональной терапии с позиций их кардиопротективного эффекта.
Лечение ИБС
Основной вопрос при лечении ИБС - обоснованность лечения мужчин и женщин по единым принципам, представленным в международных экспертных рекомендациях, которые основаны на данных, полученных в исследованиях с преимущественным включением мужчин.
ß-адреноблокаторы
По рекомендациям ЕОК 2010 г. доказана необходимость применения ß-адреноблокаторов (БАБ) для улучшения прогноза у пациентов со стенокардией, перенесших ИМ или страдающих СН. Таким пациентам БАБ рекомендуют как препараты 1-й линии анти-ангинальной терапии.
На протяжении долгих лет в литературе приводились примеры гендерных различий фармакокинети-ческих свойств кардиоселективных и неселективных БАБ. Так, селективный БАБ метопролол первично ме-таболизируется с помощью энзима CYP2D6. Существуют доказательства того, что у мужчин выше ак-
тивность данного фермента и, соответственно, более быстрый клиренс метопролола. У женщин, наоборот, наблюдается значительно более низкий периферический объем распределения метопролола, поэтому им свойственны значительно более высокие уровни метопролола в плазме крови: максимальные концентрации могут быть приблизительно на 100% выше, чем у мужчин. Помимо этого, у женщин экспозиция к метопрололу увеличивается во время приема оральных контрацептивов. А концентрация неселективного БАБ пропранолола в плазме крови у женщин выше, чем у мужчин, приблизительно на 80% [9, 10].
В целом отмечено, что у женщин концентрация в крови БАБ, особенно неселективных, выше по сравнению с мужчинами. Кроме того, наблюдается более выраженное снижение ЧСС и систолического давления во время терапии БАБ. При приеме указанных БАБ меньшее увеличивается ЧСС под влиянием физической нагрузки [10]. Тем не менее, изучая данные 4 больших клинических исследований по изучению мето-пролола для вторичной профилактики острых коронарных событий, можно сделать вывод, что различий в его эффективности у мужчин и женщин нет [8].
Основные клинические исследования терапии БАБ после ИМ для вторичной профилактики выявили противоречивые результаты относительно специфических гендерных различий. Стоит отметить, что эти исследования не включали достаточного числа женщин, что не позволяет считать полученные данные статистически значимыми. Согласно результатам проведенного метаанализа 5 рандомизированных клинических исследований с общим количеством привлеченных пациентов свыше 5 тыс. (среди них женщины составляли 1/5 часть) с целью изучения влияния метопролола на уровень смертности после ИМ выявлено уменьшение количества случаев кар-диоваскулярной смерти в одинаковой степени у обоих полов [8, 11].
В исследовании MERIT-HF (Metoprolol Controlled Release/Extended Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure), как и в исследовании COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival), снижение показателя смертности при анализе подгруппы женщин не было статистически значимым. Только при проведении post-hoc анализа исследования CIBIS II (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study II) установлено, что прогностические преимущества приема БАБ для женщин были более значимы, чем для мужчин [11, 12].
Результаты использования БАБ при СН у женщин менее благоприятны, чем у мужчин. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что эти исследования включали значительно меньшее число женщин, чем мужчин. Поэтому данные результаты можно обосновать не только этим, но и тем, что женщины, принимавшие участие в исследованиях, были старше и имели большее количество сопутствующей патологии, чем мужчины. После того как полученные данные основных исследований БАБ были включены в мета-анализ (свыше 8900 пациенток), результаты выявили значимое уменьшение уровня смертности у женщин [11]. Ввиду того что данные исследований противоречивы, они нуждаются в дальнейшем изучении.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (C.Broekman и соавт.), целью которого было изучение влияния бисопролола на сексуальную
функцию у мужчин (у 26 пациентов с АГ в возрасте 25-70 лет, разделенных на 2 группы), было выявлено, что у мужчин с изначально нормальной сексуальной функцией на фоне приема бисопролола улучшились параметры сексуальной функции. Бисопролол в значительно большей степени, чем другие БАБ, улучшает показатели качества жизни и не оказывает отрицательного влияния на психовегетативный статус пациентов.
Нитраты
С момента, когда в 1879 г. В.Мурелл предложил нитроглицерин для лечения «angina pectoris», на протяжении более 130 лет нитраты являются основными препаратами в кардиологии.
У 76% пациентов с ИБС самым назначаемым классом остаются пролонгированные нитраты, при этом их назначают в комбинации с другими антианги-нальными препаратами гемодинамического действия. По данным клинических исследований при назначении нитратов возникновение головной боли чаще регистрируется у женщин с ИБС, но более детальный анализ выявляет зависимость этого факта от коронарного атеросклероза меньшей выраженности, ассоциируемого с женским полом [13, 14]. Также установлено, что в остром периоде ИМ мужчины нуждаются в большем количестве наркотических анальгетиков, чем женщины.
Антагонисты кальция
Антагонисты кальция (АК) способны полностью устранить или ослабить симптомы стенокардии, однако их благоприятное влияние на прогноз выживаемости, частоту осложнений не доказано. Проходя метаболизм 1 -го ряда в печени, АК у мужчин часто сохраняют более высокую концентрацию, чем у женщин, что объясняется повышенной активностью у последних CYP3A4. Особенно это касается нифедипина и ве-рапамила при внутривенном введении [15-17]. При пероральном приеме верапамила у женщин старшего возраста снижение артериального давления более значимо, чем у молодых, что объясняют замедлением клиренса верапамила в пожилом возрасте.
В исследовании ACCT (Amlodipine Cardiovascular Community Trial) антигипертензивная эффективность амлодипина после поправки на возраст и массу тела была более выраженной у женщин и зависела от приема ими гормональной заместительной терапии. По данным исследования НОТ (Hypertension Optimal Treatment) при приеме АК фелодипина клинические последствия у женщин были лучшими при более выраженном снижении уровня диастоличе-ского давления [16, 18].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Следует отметить, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) обладают кар-дио- и вазопротективным эффектом. Кардиопротек-тивный эффект основан на восстановлении баланса между потребностью и обеспечением миокарда О2, снижении пред- и постнагрузки левого желудочка (ЛЖ), уменьшении объемов и массы, замедлении ре-моделирования ЛЖ, уменьшении симпатической стимуляции, антиаритмическом эффекте. Вазопро-тективный эффект заключается в потенциально пря-
мом антиатерогенном эффекте, антипролифератив-ном и антимиграционном эффекте в отношении гладкомышечных клеток, моноцитов, нейтрофилов; улучшении функции эндотелия, антитромбоцитар-ном эффекте, усилении эндогенного фибринолиза, улучшении податливости артерий и их тонуса.
Так, по данным клинического исследования GIS-SI— 3, ИАПФ лизиноприл, назначаемый пациентам с ИБС, уменьшает общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин, частоту развития СН и возникновения других осложнений. Лизиноприл, назначаемый после развития ИМ, редко приводит к развитию тяжелой артериальной гипотензии.
Нами было проведено исследование, показавшее эффективность применения ИАПФ лизиноприла (Диротон) при ИБС и безболевой ишемии миокарда (БИМ). На фоне терапии препаратом Диротон достоверно уменьшилась частота эпизодов БИМ. Кроме того, наблюдалась положительная динамика показателей реологических свойств крови. Выявлено уменьшение степени агрегации эритроцитов, спонтанной агрегации тромбоцитов, вязкости крови.
Недавно в ряде стран (Великобритания, Испания, Бельгия) лизиноприл был утвержден для лечения диабетической нефропатии, в Мексике, Португалии и Новой Зеландии - для лечения больных диабетической ретинопатией.
Сегодня проводятся исследования, посвященные изучению применения ИАПФ при лечении ИБС отдельно для мужчин и женщин. Результаты гендерных различий применения ИАПФ находятся на стадии изучения.
Статины
Статины не влияют непосредственно на симптомы заболевания, однако длительный их прием значительно улучшает выживаемость многих больных со стенокардией, снижает риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и потребность в оперативном лечении ИБС. Основным критерием назначения ста-тинов при стенокардии является гиперхолестерине-мия.
Назначение статинов обязательно даже при нормальных показателях липидного обмена всем больным с постинфарктным кардиосклерозом и лицам с сопутствующим СД (плейотропные эффекты стати-нов). В начале лечения статинами необходим лабораторный контроль функции печени.
Плейотропные эффекты статинов заключаются в улучшении функции сосудистого эндотелия, торможении пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, антитромбоцитарном действии, улучшении фибринолиза, противовоспалительном действии.
По данным исследований 4S (4444 пациентов со стенокардией или ранее перенесенным ИМ и повышенным уровнем ХС), CARE (Cholesterol and Recurrent Events) и HPS (Heart Protection Study, включившего свыше 20 тыс. пациентов) [19, 20] выявлено следующее:
• частота назначения статинов женщинам остается низкой по сравнению с мужской популяцией, причем не только в России, но и в наиболее развитых европейских странах;
• концентрация статинов в крови у женщин выше, чем у мужчин;
• частота возникновения побочных эффектов на фоне терапии статинами выше у женщин.
Несмотря на очевидность существования важной связи между уровнем липидов и ИБС у женщин, клинические исследования по вопросу первичной и вторичной профилактики ИБС не включали женщин в достаточном количестве или не сообщали результаты отдельно для женщин. Лишь в последние годы относительно вторичной профилактики ИБС у женщин в некоторые многоцентровые исследования включают большее количество женщин, для того чтобы можно было сделать определенные выводы по данному вопросу [21, 22].
Антитромбоцитарная терапия
Фармакокинетика ацетилсалициловой кислоты (АСК) у мужчин и женщин различна. У мужчин она более выраженно влияет на агрегацию тромбоцитов, что связано с действием тестостерона. Биодоступность АСК выше у женщин, а клиренс АСК ниже и период его полураспада дольше. Насколько важны такие гендерные различия для клинической практики, в настоящее время не установлено [23].
При приеме клопидогреля и тиклопидина не установлено существенных гендерных различий [24, 25]. Несмотря на существование данных относительно гендерных различий касательно частоты использования тиенопиридинов, рекомендации по их использованию одинаковы для обоих полов.
По результатам исследований выявлено, что женщинам реже, чем мужчинам, назначают АСК и анти-тромбоцитарные средства, особенно при наличии острого коронарного синдрома [26]. Это, очевидно, связано с большим количеством противопоказаний к назначению АСК, особенно у женщин с сохраненной менструальной функцией. Однако в последние годы, после того как была доказана эффективность малых доз АСК (клиническая эффективность АСК в дозах от 75 до 325 мг не отличалась, в то же время при повышении дозировки возрастает риск кровотечения), безопасность ее применения у женщин значительно возросла. Данные относительно побочных эффектов АСК также не имеют достоверных различий у мужчин и женщин [27]. Большинство широкомасштабных исследований по изучению роли АСК для первичной и вторичной профилактики ИБС были выполнены преимущественно на мужчинах. А свидетельства об эффективности АСК у женщин взяты в основном из небольших исследований и имеют в большей степени наблюдательный, чем доказательный характер. Практические подходы к применению АСК с целью вторичной профилактики ИБС у мужчин и женщин на сегодняшний день одинаковы. Есть сообщения о том, что АСК снижает уровень смертности у женщин с ИБС, не вызывая никаких отрицательных последствий, т.е. эффект АСК у мужчин и женщин с ИБС является сравнимым [8].
При метаанализе исследований с привлечением свыше 6,5 тыс. пациентов (27% женщин, 73% мужчин) по использованию антитромбоцитарных препаратов у больных, которым проводились первичные коронарные вмешательства, было выявлено благотворное воздействие применения ингибитора гликопро-теина ПЬ/Ша абсиксимаба для предупреждения смерти, ИМ и потребности в повторной реваскуляриза-ции, которое не зависело от пола пациентов. Тем не
менее у женщин наблюдался более высокий уровень геморрагических осложнений вследствие приема абсиксимаба [28]. Следует принять во внимание целесообразность использования меньших доз препаратов у женщин, которые одновременно принимают гепарин и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Риск возникновения кровотечений у женщин может быть снижен в 2-3 раза путем назначения дозы с учетом поправки на массу тела пациента [29].
Таким образом, для ряда кардиологических препаратов на сегодняшний день специфические тендерные различия исследованы недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования, финальным этапом которых должна стать разработка дифференцированных по половому признаку стандартов назначения сердечно-сосудистых препаратов. Назначая лекарственные препараты при лечении ИБС мужчинам и женщинам, следует принимать во внимание все специфические аспекты, которые могут влиять на изменение их фармакокинетики.
Литература
1. Stramba-Badiale M. et al. Cardiovascular diseases in women: a statement from the Policy Conference of the European Society of Cardiology. European HeartJ2006; 2 7:994-1005.
2. Коваленко ВМ. Серцево-судинш захворюванняу жiнок: тд-водна частина айсберга. Нова медицина. 2005; 4:12-3.
3. Meibohm B, Beierle I, Derendorf H. How important are gender differ ences in pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet2002; 41:329-42. 4- Татарчук ТФ., Ильяш МГ. Особенности лечения ишемической болезни сердца у женщин. Укр. кардюл. журн. 1998; 4:16-8.
5. Castelli WP. Cardiovascular disease:pathogenesis, epidemiology and risk among users of oral contraceptives who smoke. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:349-56.
6. Douglas PS, Ginsburg CS. The evaluation of chest pain in women. N EnglJ Med 1996; 334:1311 -5.
7. Bello N et al. Epidemiology of coronary heart disease in women. Prog CardiovascDis2004; 46:287-95.
8. Jochmann N, Stangl K, Garbe E et al. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases. Eur HeartJ 2005; 26 (16): 1585-95.
9. Ghmore DA, GalJ, GerberJG, Nies AS. Age and gender influence the stereoselective pharmacokinetics of propranolol.] Pharmacol Exp Ther 1992; 261:1181-6.
10. LuzierAB, Killian A, Wilton JH, Wilson MF. Gender-related effects on metoprololpharmacokinetics andpharmaco dynamics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:594-601.
11. Shekelle PG, Rich MW, Morton SC et al. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the man agement of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status. J Am Coll Cardiol2003; 41:1529-38.
12. SchaeferBM, Caracciolo V, Frishman WH, Charney P. Gender, ethnicity, and genes in cardiovascular disease. Part 2: implicationsfor pharmacotherapy. Heart Dis 2003; 5 (3): 202-14.
13. Hsi DH, RoshandelA, Singh N et al. Headache response to glyceryl trinitrate in patients with and without obstructive coronary artery disease. Heart2005; 91 (9): 1164-6.
14. Dickstein K, KjekshusJ. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet2002; 360: 752-60.
15. CotreauMM, von Moltke LL, Greenblatt DJ. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P450 ЗА substrates. Clin Pharmacokinet2005; 44:33-60.
16. Jochmann N, StanglK, Garbe E et al. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases Eur Heart J 2005; 26 (16): 1585-95.
17. Kjeldsen SE, Hedner T, Syvertsen JO et al. for the NORDIL Study Group. Influence of age, sex and bloodpressure on the principal endpoints of the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study. J Hypertens 2002; 2 0: 1231-3718. Лутай М!., Ванджура ВМ.Добова антигinертензивна ефек-тивнкть амлодитну та фелодитнуу nацieнтiв з шемiчною хворобою серця, поеднаною з артерiальною гinертензieю. Укр. кардол.журн. 2000;5 (6): 30-3.
19. The 4S-Study Group, Randomized trial of cholesterol lowering in 4,444patients with coronary heart disease. The Scandinavian simvastatin survival (4S). Lancet 1994; 344:1383-9.
20. Kulbertus H, Scheen AJ. Clinical study of the month. The MRC/BHF Heart Protection Study. Rev MedLiege 2002; 57 (9): 613-6.
21. Волков В!., Строна В!., Смолкт 1М. Дислтдеми та порушен-ня гемостазу у жiнок з шемiчною хворобою серця. Нова медицина. 2005; 4:30-3.
22. Berra K Women, coronary heart disease, and dyslipidemia: does gender alter detection, evaluation, or therapy?J Cardiovasc Nurs 2000; 14:59-78.
23. Collaborative meta-analysis of randomised trails of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients Antipthrombotic Trialist's Collaboration. B M J 2002; 324: 71-86.
24. Cannon CP. CAPRIE Investigators. Effectiveness of clopidogrel versus aspirin in preventing acute myocardial infarction in patients with symptomatic atherothrombosis (CAPRIE trial). Am J Cardiol 2002; 90: 760-2.
25. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin Al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among544 individuals.] Am Coll Cardiol2005; 45:246-51.
26. Negishi E, Domon Y, Ueda M et al. Surveillance study about the use actual of prescription drugsfrom the viewpoint of gender. Yakugaku Zasshi2005; 125 (10): 821-7.
2 7- Ridker PM, Cook NR Lee I-M et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Eng] Med2005; 352:1293-304.
28. Faraday N, Goldschmidt-ClermontP], Bray PF. Gender differences in platelet GPIIb-IIIa activation. Thromb Haemost 1997; 77 (4): 748-54.
29- Clayton TC, Pocock S], Henderson RA Do men benefit more than women from an interventional strategy in patients with unstable angina or non-ST-elevation myocardial infarction? The impact of gender in the RITA 3 trial. Eur Heart]2004; 25:1641-50.
Тип личности Д у больных сахарным диабетом: клиническое значение и особенности психологического статуса
А.Н.Сумин, Н.А.Безденежных, О.И.Райх, А.В.Карпович, Е.В.Корок, Я.Е.Бохан, А.В.Безденежных, О.Л.Барбараш
УРАМН Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, г. Кемерово
Резюме. В последнее время при кардиологических заболеваниях активно изучают дистрессорный тип личности Д, однако до настоящего времени работы по типу личности Д при некардиологической патологии носят единичный характер. Целью настоящего исследования было изучить клиническое значение и особенности психологического статуса в зависимости от наличия типа личности Д у больных сахарным диабетом в сочетании с атеросклерозом различной локализации. Обследовано 143 пациента с сахарным диабетом типа 2 и различными клиническими проявлениями атеросклероза (94 мужчины и 49 женщин), медиана возраста 59,0±11,0 (от 36 до 79 лет), проходивших обследование в клинике сердечно-сосудистой хирургии. Для определения типа личности Д использовали опросник DS-14, по результатам теста пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа - пациенты с типом личности Д (п=27) и 2-я группа - без типа Д (п=116). Дополнительно определяли уровень депрессии и личностной тревожности и уровень качества жизни с помощью опросника SF-36. У пациентов оценивали также клинические, лабораторные показатели, показатели эхокар-диографии, наличие поражения некардиальных сосудистых бассейнов и распространенность коронарного атеросклероза. Среди пациентов с атеросклерозом различной локализации перед проведением реконструктивных вмешательств сахарный диабет выявлен дистрессорный тип личности в 18,9% случаев. Наличие типа личности Д у таких пациентов было связано с проявления тревожности и депрессии, снижением качества жизни по всем изученным подшкалам. При клиническом обследовании тип личности Д был ассоциирован с увеличением объема левого желудочка, более частым поражением брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей, а также с наличием мультифокального атеросклероза. Ключевые слова: тип личности Д, сахарный диабет, атеросклероз различной локализации.
Type D personality in diabetes mellitus patients: clinical value and psychological status aspects
A.N.Sumin, N.A.Bezdenezhnykh, O.I.Reich, A.V.Karpovich, E.V.Korock, J.E.Bohan, A.V.Bezdenezhnykh, O.L.Barbarash
Establishment of the Russian Academy of Medical Sciences «Scientific-Research Institute for cardiovascular disease complex problems» Siberian Branch of RAMS AN
Summary. Distressed type D personality in cardiac diseases is being actively studied lately; nevertheless, reports on type D personality in non-cardiac pathology are rare. The purpose of this study was to learn the clinical value and the psychological status aspects depending on the presence of type D personality in patients with diabetes mellitus and atherosclerosis of various localization. 143 patients with diabetes mellitus type 2 and various clinical manifestations of atherosclerosis (94 men and 49 women), median age 59,0±11,0 (36 to 79 years) have been examined in the Clinic of Cardiovascular Surgery. To determine the type D personality the DS-14 questionnaire was used. Based on test re-
