Геморрагические осложнения при имплантации электрокардиостимуляторов на фоне терапии дабигатраном: роль фактора VIII и антител к нему Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.1

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ИМПЛАНТАЦИИ

ЭЛЕКТРОКАРДИОСТИМУЛЯТОРОВ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ДАБИГАТРАНОМ: РОЛЬ ФАКТОРА VIII И АНТИТЕЛ К НЕМУ

© 2018 Д.С. Терехов1, В.В. Масляков2, В.В. Самитин1

:ГУЗ «Областной клинический кардиологический диспансер», Саратов 2Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Саратовский медицинский университет «Реавиз», Саратов

Изучена частота носительства антител к VIII фактору, а также оценена взаимосвязь активности VIII и IX факторов свёртывания и антител к VIII фактору с развитием осложнений у пациентов, получающих терапию дабигатраном и подвергающихся имплантации электрокардиостимуляторов. Установлено, что антикоагулянт-ная терапия дабигатраном может сопровождаться дополнительным эффектом по удлинению АЧТВ, опосредованным носительством антител к VIII фактору.

Ключевые слова: имплантация электрокардиостимулятора, геморрагические осложнения, фактор свёртывания крови VIII, антитела к VIII фактору свёртывания.

Введение. Ежегодно в мире выполняется более 1,5 миллионов вмешательств с использованием имплантируемых устройств (ИУ) [1, 14]. От 15 до 50 % пациентов, подвергающихся имплантации устройств, получают хроническую терапию оральными антикоагулянтами (OAK) в связи с наличием сопутствующей патологии [8]. Оперативные вмешательства на фоне постоянной антикоагулянтной терапии нередко сопровождаются геморрагическими осложнениями, с частотой достигающей 5-8 % по данным некоторых авторов [11]. Наиболее частым из них является гематома ложа ИУ Несмотря на относительно небольшую частоту данного осложнения, гематома является причиной увеличения числа повторных операций [4], что приводит к значительному увеличению сроков госпитализации, стоимости лечения и росту послеоперационных инфекционных осложнений, а в некоторых случаях требует прерывания постоянной антикоагулянтной терапии, что в свою очередь значительно увеличивает риск тромбоэмболических осложнений [15]. В связи с этим периоперационная антикоагуляция у пациентов, нуждающихся в имплантации ИУ, зачастую является серьезной проблемой для хирургов, так как эта терапия основана на балансе между пользой от предотвращения тромбоэмболий и риском кровотечений.

В последние годы новые ОАК (НОАК) получили одобрение для профилактики тромбоэмболии при фибрилляции предсердий (ФП) [2]. Ряд проведённых рандомизированных исследований показал, что данные препараты по эффективности профилактики тромбоэмболий не отличаются от принятого в качестве «стандартного» антикоагулянта варфарина, имеют сопоставимую с ним частоту геморрагических осложнений; вместе с тем, обладают быстрым началом и прекращением фармакологического эффекта, при этом, не требуя лабораторного контроля [9].

Один из НОАК - дабигатрана этексилат рекомендуют как эффективную и относительно безопасную альтернативу варфарину для профилактики тромбоэмболий при неклапанной фибрилляции предсердий [12]. В отличие от варфарина, вероятность развития осложнений, 126

при применении которого может быть оценена по показателю МНО, дабигатран не имеет точного лабораторного маркёра, и при определении его количественных и качественных характеристик специалисты могут опираться только на косвенные результаты показателей рутинной коагулограммы и некоторых специфических тест-систем, что не позволяет прогнозировать возможные осложнения, связанные с состоянием гемостаза. В последнее время было опубликовано несколько исследований по применению коагуляционных тестов для оценки активности НОАК, однако попыток систематизировать эти данные к настоящему времени предпринято не было [10]. Одним из лабораторных тестов, потенциально пригодных для оценки количественных и качественных характеристик антикоагулянтного действия дабигатрана, является активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) [10]. Непосредственное удлинение АЧТВ увеличивает риск кровотечений [13], однако зависимость АЧТВ от концентрации прямых антикоагулянтов не является линейной [6]. Кроме того, поскольку АЧТВ является, по сути, интегральным отображением нескольких звеньев коа-гуляционного звена гемостаза, его уровень может изменяться в зависимости от количества и функциональной полноценности нескольких факторов свёртывания, входящих в коагуляци-онный каскад. В свою очередь, дабигатран изменяет активность нескольких факторов свёртывания (II, V, VIII и IX) и, как было показано в работе Tsutsumi и соавт [16], параллельно способен влиять на продукцию и активность антител к факторам свёртывания, в частности антител к фактору VIII. Указанный эффект может способствовать непрогнозируемому удлинению АЧТВ у лиц, являющихся носителями антител к ф-VIII, что достаточно часто наблюдается в популяции. Согласно литературным данным, наличие антител к фактору VIII у здоровых лиц с нормальной концентрацией ф-VIII в плазме может достигать 17 % [5], у пациентов с гематологическими заболеваниями - 44 % [16].

Таким образом, нельзя исключить, что изменение уровней факторов VIII и IX, а также носительство антител к VIII фактору свёртывания на фоне терапии дабигатраном могут являться дополнительным эффектом по удлинению АЧТВ, опосредованно увеличивая риск геморрагических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, подвергающихся имплантации ЭКС.

Цель работы: оценить состояние звеньев коагуляционного каскада, определяемых активностью VIII и IX факторов свёртывания, а также определить частоту носительства антител к VIII фактору свёртывания крови и их потенциальную взаимосвязь с развитием осложнений у пациентов, получающих терапию дабигатраном и подвергающихся имплантации ЭКС.

Материалы и методы. В исследование были включены 212 пациентов, получающих постоянную антикоагулянтную терапию дабигатраном, которым выполнялась имплантация постоянных электрокардиостимуляторов (ЭКС) с отменой препарата за 24 часа (Подгруппа I, 104 пациента) или за 12 часов (Подгруппа II, 108 пациентов) до оперативного вмешательства. Аналогичное количество пациентов, не имеющих показаний к назначению постоянной анти-коагулянтной терапии, были подобраны по механизму «случай-контроль» для каждой из изучаемых групп. В качестве первичных конечных точек оценивались частоты осложнений, связанных с системой гемостаза в ближайшем (начиная с момента операции и до выписки пациента из стационара) и отдалённом (на протяжении 6 месяцев после выписки пациента из стационара) послеоперационном периоде. При этом особое внимание обращали на большие и

малые гематомы в области оперативного доступа, кровотечения, потребовавшие какого-либо вмешательства или прекращения приёма антикоагулянта, или потребовавшие гемотрансфу-зии, тромбоэмболические осложнения.

Основными вмешательствами, выполненными пациентам, включенным в исследование, были: первичные имплантации однокамерного или двухкамерного ЭКС, замены однокамерного или двухкамерного ЭКС, замены ЭКС-систем с электродом, а также up-grade ЭКС-системы (замена однокамерного ЭКС на двухкамерный с дополнительной имплантацией электрода).

Вмешательства выполнялись пятью кардиохирургами отделения аритмологии ГУЗ «Областной клинический кардиологический диспансер», г. Саратов, имеющими опыт не менее 100 аналогичных процедур в течение предыдущего года. При выборе типа ИУ руководствовались существующими клиническими рекомендациями. Большинство процедур имплантаций и ре-имплантаций ЭКС пациентам, включенным в исследование, выполнялось по стандартным методикам и под местной анестезией. В соответствии с локальной практикой, все пациенты получали профилактическую антибиотикотерапию перед операцией и в течение 2-х суток после вмешательства.

При анализе особенностей основных параметров оперативных вмешательств, выполненных пациентам группы дабигатрана и группы сравнения, не было выявлено статистически значимых различий по таким потенциальным факторам риска геморрагических осложнений, как частоте использования однокамерных и двухкамерных устройств, частоте первичных имплантаций и замен устройства, времени оперативного вмешательства, частоте формирования ложа субпекторально и венозному доступу.

Анализ АЧТВ выполняли при поступлении, в день оперативного вмешательства, а также на следующий день после операции. Кроме того, определяли уровни факторов свёртывания VIII и IX, а также антител к фактору VIII (данные анализы выполнялись однократно при поступлении). Пациентам, входившим в группу сравнения, также выполняли однократное определение факторов VIII и IX и антител к фактору VIII; исследование АЧТВ для них проводилось однократно (при поступлении в стационар).

Для оценки частоты развития геморрагических осложнений в зависимости от концентрации антикоагулянта в плазме крови, сравнение по величине АЧТВ, а также определение уровней факторов коагуляционного каскада выполнялось отдельно в каждой из подгрупп (отмена дабигатрана за 12 часов и 24 часа до имплантации ЭКС) и в каждой соответствующей подгруппе сравнения.

Сравнение исходных показателей АЧТВ пациентов обеих подгрупп дабигатрана с аналогичными данными пациентов соответствующих контрольных подгрупп не проводилось, т.к. априорно предполагалось наличие у пациентов, получающих антикоагулянт, изменений, количественная оценка которых может быть затруднена.

Определение VIII фактора крови выполняли иммуноферментным методом с использованием тест-системы производства компании «Cloud-Clone Corp.», США. Определение IX фактора крови выполняли иммуноферментным методом с использованием тест-системы производства компании НПО «РЕНАМ», Россия. Антитела к VIII фактору определялись иммуно-ферментным методом с использованием тест-системы производства компании НПО «Immucor GTI Diagnostics, Inc.», США. Уровень АЧТВ определяли с помощью набора реаген-

тов (АЧТВ-тест) производства компании НПО «РЕНАМ», Россия. Проведение анализа осуществляли на автоматическом четырёхканальном гемкоагулометре СТ-2410, производства ЗАО «СОЛАР», республика Беларусь.

Статистический анализ данных проводили в пакете прикладных программ STATISTICA 10.0 (StatSoft, Inc., 2010). Вид распределения оценивался для каждого из описываемых признаков. Количественные признаки, распределение которых отличалось от нормального, описывались с вычислением медианы (Ме) и интерквартильного размаха. При вычислении значений доверительного интервала (CI) для медианы использовали таблицу рангов для необходимой доверительной вероятности. В качестве непараметрических методов проверки статистических гипотез при сопоставлении двух независимых групп по количественному признаку применяли критерии Манна - Уитни (U-test), Колмогорова - Смирнова, Вальда - Вольфо-вица. При сравнении двух зависимых (связанных) групп по количественному признаку вычисляли критерий Вилкоксона (Wilcoxon matched pairs test) для выборок с любым распределением признака. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. При сравнении частот качественных признаков, характеризующихся малыми абсолютными величинами, применяли методы байесовской статистики, реализованные в программе JASP 0.9 (JASP Team (2018). JASP (Version 0.9) [Computer software]).

Результаты. Характеристики пациентов групп дабигатрана (212 пациентов) и группы сравнения (212 пациентов) представлены в таблице 1. Из представленных данных видно, что между группами не было выявлено статистически значимых различий по таким характеристикам, как возраст, половой состав, распространённость сахарного диабета и анамнеза инфаркта миокарда и венозных тромбоэмболий, фракции выброса левого желудочка.

Таблица 1

Клинические характеристики группы дабигатрана и группы сравнения

^^^^^^^ Группа Параметр ^^^^^ Группа дабигатрана, n = 212 Группа сравнения, n = 212 p ^^ BF10

Возраст, лет 75 [66; 77] 71,7 [68; 79] > 0,1*

Мужчины, п (%) 116 (54,7 %) 105 (49,5 %) 0,28д

Женщины, п (%) 96 (45,3 %) 107 (50,5 %)

Сахарный диабет, п (%) 36 (16,7 %) 28 (13,2 %) 0,27д

Инфаркт миокарда в анамнезе 77 (36,3 %) 96 (45,3 %) 0,06д

Нарушение мозгового кровообращения в анамнезе 28 (13,2 %) 8 (3,8 %) 0,0002*

ВТЭ в анамнезе 3 (1,4 %) 3 (1,4 %) 1,9*

ФВ ЛЖ, % 64 [59; 67] 60,9 [58; 66] > 0,1*

Р-блокаторы, п (%) 19 (9,0 %) 31 (14,6 %) 0,07д

Ингибиторы АПФ/БРА, п (%) 187 (88,2 %) 198 (93,4 %) 0,06д

Диуретики, п (%) 76 (35,9 %) 94 (44,3 %) 0,07д

Аспирин, п (%) 32 (15,1 %) 212 (100 %) 9,02*е38*

СКФ MDRD, мл/(мин*1,73 м2) 73 [59; 83] 73 [65; 80] > 0,1*

Балл шкалы Charlson 2 [2; 3] 4 [3; 5] < 0,1*

* - Kolmogorov-Smirnov test; * - Byes Factory д - z-критерий (2-tailed p); * - z-критерий (1-tailed p)

Число случаев перенесённого острого нарушения мозгового кровообращения закономерно оказалось больше в группе дабигатрана по сравнению с группой сравнения, что, наиболее вероятно, объясняется наличием фибрилляции предсердий у пациентов (13,2 % против 3,8 %, p = 0,0002). В связи с отсутствием фибрилляции предсердий определение балла шкалы CHA2DS2-VASс для пациентов группы сравнения не выполнялось; в группе дабигатрана медиана данного показателя составила 4 [4; 6].

Анализ исходного уровня АЧТВ, исследованного в момент госпитализации, у пациентов обеих подгрупп, получавших дабигатран, статистически значимого различия по данному компоненту коагулограммы не показал: в подгруппе I исходное АЧТВ составило 40,7 [31,2; 48,3] с; в подгруппе II исходное АЧТВ составило 39,2 [32,0; 51,2] с (р = 0,4 для критерия Манна - Уитни).

Повторное определение АЧТВ в каждой из подгрупп дабигатрана выполнялось утром в день оперативного вмешательства; результаты представлены в таблице 2. Уровни АЧТВ, определенного в обеих контрольных подгруппах, не имели статистически значимых различий (р = 0,053 для критерия Манна - Уитни).

При сравнении исходного значения АЧТВ при поступлении и повторного значения в день оперативного вмешательства в обеих подгруппах дабигатрана была выявлена тенденция к уменьшению данного показателя, не достигшая, однако, статистической значимости (р = 0,006 для критерия Уилкоксона, р = 0,49 для критерия знаков). В то же время, при сопоставлении уровней АЧТВ перед выполнением оперативного вмешательства с соответствующими группами сравнения были получены статистически значимо более высокие значения для обеих подгрупп дабигатрана, что позволяет предполагать сохранение остаточной анти-коагулянтной активности на фоне пропуска приёма как одной, так и двух последовательных доз дабигатрана.

Таблица 2

Величины АЧТВ в день оперативного вмешательства в подгруппах дабигатрана

Подгруппа Параметр

АЧТВ, с, Ме [25; 75] P

Подгруппа I группы дабигатрана, п = 104 40,2 [30,6; 47,9] < 0,001*

Группа сравнения II, п = 104 30,3 [28,8; 33,2]

Подгруппа II группы дабигатрана, п = 108 38,3 [32,1; 51,3] < 0,001*

Группа сравнения II, п = 108 29,6 [25,0; 33,8]

* - Медианный критерий для независимых выборок

В подгруппе I дабигатрана имело место развитие 2 случаев геморрагических осложнений (ранние послеоперационные гематомы, не потребовавшие каких-либо ревизионных инвазивных процедур); тогда как в подгруппе II группы дабигатрана было зафиксировано 5 случаев осложнений, связанных с гипокоагулянтным состоянием (4 гематомы и один случай отсроченного развития гемоперикарда); 2 из 4 развившихся гематом потребовали хирургического пособия (1 ревизия ложа ЭКС и 1 пункция гематомы). Таким образом, частота геморрагических осложнений в подгруппе I дабигатрана составила 0,019 (95 %-С! [0,0053; 0,067]), а в подгруппе II - 0,046 (95 %-С! [0,02; 0,104]), А = 0,027,

95 %-CI [-0,036; 0,09]. Величина относительного риска развития осложнения составила RR = 2,4 (95 %-CI [0,48; 12,1]), показатель NNH = 37.

Однако при сравнении указанных частот, выполненном исходя из априорного предположения о большей частоте геморрагических осложнений в подгруппе II (в связи с меньшей длительностью отмены дабигатрана) была получена величина байесовского фактора BF0- = 5,5, что соответствует «умеренной», или «наличествующей» силе доказательств в пользу альтернативной гипотезы, т.е. может быть сделан вывод о примерно шестикратно более высокой вероятности получения фактически наблюдавшихся результатов при справедливости нулевой гипотезы о большей частоте осложнений при отмене дабигатрана на срок 12 часов.

При сравнении частоты геморрагических осложнений, развившихся в подгруппе I дабигатрана (0,019 (95%-CI [0,0053; 0,067]), с аналогичным показателем объединённой группы сравнения (0,014 (95%-CI [0,005; 0,041]), выполненном исходя из априорного предположения о большей частоте осложнений на фоне приема антикоагулянта, получена величина байесовского фактора BF0+ = 16,8, что соответствует преимущественной вероятности нулевой гипотезы о преобладании геморрагических осложнений среди пациентов подгруппы I. Аналогичным образом, при сравнении частоты осложнений в подгруппе II (0,046 (95%-CI [0,02; 0,104]) и в объединённой группе сравнения для дабигатрана (0,014 (95%-CI [0,005; 0,041]), выполненном исходя из априорного предположения о большей частоте осложнений на фоне приема антикоагулянта, получена величина байесовского фактора BF0+ = 2,64, что также позволяет предполагать большую вероятность нулевой гипотезы о различии данных групп по частоте формирования гематом. Таким образом, представляется существенной вероятность увеличения относительного риска развития осложнений, связанных с гипокоагу-ляцией, у пациентов, получающих дабигатран, в сравнении с группами сравнения: для Подгруппы I RR = 1,3 [0,2; 8,0], а для подгруппы II RR = 3,2 [0,8; 13,4], причём величина относительного риска закономерно больше на фоне более короткого промежутка периоперацион-ной отмены антикоагулянта.

Активность фактора VIII находилась в пределах заявленного производителем тест-системы референтного интервала (50-200 %), как в обеих подгруппах дабигатрана, которые не имели статистически значимого различия по данному показателю, так и в группе сравнения. Однако при сопоставлении активности VIII фактора с величинами АЧТВ как наиболее чувствительного к действию дабигатрана компонента рутинной коагулограммы было выявлено наличие слабой отрицательной корреляции в объединённой группе дабигатрана (r = -0,27, для критерия Спирмена р = 0,00006, 95%-CI [-0,392; -0,143]). В случае использования критерия тау Кендалла в обеих подгруппах дабигатрана также было получено наличие статистически значимой корреляции с величиной АЧТВ, однако величина коэффициента корреляции составляла менее 0,25, подтверждая слабую взаимосвязь обсуждаемых признаков. В то же время, для пациентов каждой из подгрупп сравнения, а также при их объединении, не было выявлено статистически значимой взаимосвязи величины АЧТВ и активности VIII фактора (для группы сравнения r = -0,06, для критерия Спирмена р > 0,05).

Для активности фактора IX не было выявлено отклонений от референтного диапазона, определённого производителем тест-системы, ни в группе дабигатрана, ни в группе сравнения; наличия статистически значимой корреляции активности фактора IX и величины АЧТВ

в обеих подгруппах дабигатрана выявлено не было (в объединённой подгруппе дабигатрана г = -0,02 при р > 0,05 для критерия Спирмена).

Частота носительства антител к фактору VIII составила 8 случаев (7,7 %) в Подгруппе I и 9 (8,3 %) случаев в Подгруппе II (р = 0,86), что не имело статистически значимого различия с частотой в контрольных группах. При сопоставлении активности фактора VIII у пациентов с антителами к нему и без данных антител, не было выявлено статистически значимого различия между группой дабигатрана и группой сравнения. Однако среди пациентов, получавших дабигатран, носители антител к фактору VIII имели статистически значимо более низкий уровень активности данного фактора свёртывания в сравнении с лицами, у которых антитела к фактору VIII не были выявлены: для антителоносителей активность ф^Ш составила 71 % [69; 85] против 109 % [85; 124] у пациентов, не имевших антител, р < 0,0001 для критерия Манна - Уитни, см. рис. 1. В то же время в группе сравнения подобного различия выявлено не было: активность ф^Ш для пациентов, имеющих антитела к нему, составила 119 % [92; 136] против 115 % [93; 134] у пациентов, не имевших антител, р = 0,75 для критерия Манна -Уитни.

160

>

В/П/К:АТ-ФУШ Ф VIII Мц|Цр1е Щг/ху) = 0,2837: р = 0.00000

Рис. 1. Активность ф-УШ в зависимости от наличия антител к нему в группе дабигатрана и группе сравнения

С целью определения клинической значимости изменения активности фактора УШ при носительстве антител к нему, был проведён дополнительный анализ уровней АЧТВ у пациентов группы дабигатрана и группы сравнения, с использованием данных о наличии или отсутствии антител-фУШ в качестве независимой переменной. При этом было выявлено, что у пациентов, получающих дабигатран и имеющих антитела к фактору VIII, уровень АЧТВ был статистически значимо выше, чем у пациентов, получающих дабигатран, но не имеющих данных антител: 49,4 [39,6; 52,2] с против 37,9 [30,8; 48,7] с, р = 0,005 для критерия Манна - Уит-

ни. В группе сравнения подобного различия выявлено не было: уровень АЧТВ у пациентов, имеющих антитела к фактору VIII, составил 30,1 [22,9; 34,6] с против 30,1 [27,2; 33,8] с у пациентов, не являющихся носителями антител к ф-VIII, p = 0,94 для критерия Манна - Уитни.

Обсуждение результатов исследования. По данным литературных источников, наличие антител к фактору VIII у здоровых лиц с нормальной концентрацией ф-VIII в плазме может достигать 17 % [5]. В настоящем исследовании продемонстрирована взаимосвязь между уровнем фактора VIII и АЧТВ у лиц, являющихся и не являющихся антител к ф-VIII. На основании материала, полученного в данной работе, можно утверждать, что для той части пациентов, которые являются носителями антител к VIII фактору свёртывания, терапия дабигатраном может сопровождаться дополнительным эффектом по удлинению АЧТВ, опосредованным антителоносительством и, следовательно, потенциально увеличивать риск геморрагических осложнений. Аналогичные результаты были получены в исследовании Tsu-tsumi и соавт [16], включавшей пациентов, получающих терапию дабигатраном по поводу гематологической патологии. При этом было отмечено преобладание удлинённого АЧТВ у лиц со сниженной активностью ф-VIII и у носителей антител к ф-VIII: снижение уровня ф-VIII имело место в 72,7 % случаев удлинённого АЧТВ против 6,7 % случаев при нормальном АЧТВ (p = 0,00047); антитела к ф-VIII определялись в 90,9 % случаев удлинённого АЧТВ против 13,3 % случаев при нормальном АЧТВ. Кроме того, авторами был описан феномен появления антител к ф-VIII de novo на фоне терапии дабигатраном, что может вносить дополнительный вклад в изменение уровня АЧТВ при применении данного антикоагулянта и увеличивать частоту геморрагических осложнений. Сходные результаты в отношении удлинения АЧТВ на фоне терапии дабигатраном, связанного с наличием антител к ф-VIII и имеющего дозозависимый характер, были получены в работах [3, 7].

Заключение. Для носителей антител к VIII фактору свёртывания существует вероятность того, что терапия дабигатраном может сопровождаться дополнительным эффектом по удлинению АЧТВ, опосредованным антителоносительством.

Увеличение частоты геморрагических осложнений при меньшем сроке отмены антикоагулянта до имплантации ЭКС может быть частично обусловлено особенностями гемостаза, связанными с фактором VIII и его ингибитором, на фоне приёма дабигатрана.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Дубровский И.А. Состояние электрокардиостимуляции в России в 2011 г. // Вестник аритмологии. - 2013. - № 73. - C. 75-79.

2 Шубик Ю.В. Особенности профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий в России // Вестник аритмологии. - 2017. - (87). - C. 5-6.

3 Adcock D.M. et al. The effect of Dabigatran on select specialty coagulation assays // American Journal of Clinical Pathology. - 2013. - № 1 (139). - C. 102-109.

4 Aggarwal R.K. et al. Early complications of permanent pacemaker implantation: No difference between dual and single chamber systems // Heart. - 1995. - № 6 (73). - C. 571-575.

5 Algiman M. et al. Natural antibodies to factor VIII (anti-hemophilic factor) in healthy individuals. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - № 9 (89). - C. 3795-3799.

6 Antovic J.P. et al. Evaluation of coagulation assays versus LC-MS/MS for determinations of dabigatran concentrations in plasma // European Journal of Clinical Pharmacology. - 2013. - № 11 (69). - C. 1875-1881.

7 Baglin T. Clinical use of new oral anticoagulant drugs: Dabigatran and rivaroxaban // British Journal of Haematolo-gy. - 2013. - Т. 163. № 2. - С. 160-167.

8 Bogale N. et al. The European Cardiac Resynchronization Therapy Survey: Comparison of outcomes between de novo cardiac resynchronization therapy implantations and upgrades // European Journal of Heart Failure. - 2011. -T. 13. № 9. - C. 974-983.

9 Connolly S.J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // The New England journal of medicine. - 2009. - № 12 (361). - C. 1139-1151.

10 Cuker A. et al. Laboratory measurement of the anticoagulant activity of the non-vitamin K oral anticoagulants // Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - T. 64. № 11. - C. 1128-1139.

11 Deharo J.C. et al. Perioperative management of antithrombotic treatment during implantation or revision of cardiac implantable electronic devices: The European Snapshot Survey on Procedural Routines for Electronic Device Implantation (ESS-PREDI) // Europace. - 2016. - T. 18. № 5. - C. 778-784.

12 Graham D.J. et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation // Circulation. - 2014. - № 2 (131). - C. 157-164.

13 Huisman M. V. et al. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: Resolving uncertainties in routine practice // Thrombosis and Haemostasis. - 2012. - T. 107. № 5. - C. 838-847.

14 Raatikainen M.J.P. et al. A Decade of Information on the Use of Cardiac Implantable Electronic Devices and Interventional Electrophysiological Procedures in the European Society of Cardiology Countries: 2017 Report from the European Heart Rhythm Association // Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. - 2017. - № 2 (19). - C. ii1-ii90.

15 Reynolds M.R. et al. The Frequency and Incremental Cost of Major Complications Among Medicare Beneficiaries Receiving Implantable Cardioverter-Defibrillators // Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - № 12 (47). - C. 2493-2497.

16 Tsutsumi Y. et al. Analysis of the influence of dabigatran on coagulation factors and inhibitors // International Journal of Laboratory Hematology. - 2015. - № 2 (37). - C. 225-230.

Рукопись получена: 30 октября 2018 г. Принята к публикации: 31 октября 2018 г.