CC BY
135
В помощь ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
ГЕмолитико-урЕмичЕский синдром при острых кишечных инфекциях у детей
Е. И. Краснова, О. В. ГАйнц, С. А. ЛоскутовА, А. В. Вдсюнин
Новосибирский государственный медицинский университет, Муниципальная детская городская клиническая больница № 3, Новосибирск
У 25 детей с острыми кишечными инфекциями (ОКИ) в Новосибирске в периоде с 1991 по 2010 гг. развилось осложнение в виде гемолитико-уремического синдрома (ГУС). В статье представлены современные положения об этиологии, патогенезе, классификации, диагностике ГУС, а также собственные результаты обследования и лечения детей в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.
Ключевые слова: острые кишечные инфекции, гемолитико-уремический синдром, острая почечная недостаточность, дети
Hemolytic Uremic Syndrome in Acute Intestinal Infections in Children
E. I. Krasnova, O. V. Gaints, S. A. Loskutova, A. V. Vasyunin
Novosibirsk State Medical University,
Municipal Children's City Clinical Hospital № 3, Novosibirsk
Over the period from 1991 to 2010 in Novosibirsk, 25 children with acute intestinal infections (AII) developed a complication in the form of hemolytic-uremic syndrome (HUS). The article presents the current understanding of etiology, pathogenesis, classification, diagnosis of HUS, as well as own results of examination and treatment of children in a resuscitation and intensive care department.
Key words: acute intestinal infection, hemolytic uremic syndrome, acute renal failure, children
Контактная информация: Краснова Елена Игоревна — д.м.н., проф., зав. каф. детских инфекционных болезней Новосибирского государственного медицинского университета; 630091, Новосибирск, Красный проспект, д. 52; т. (383) 203-75-55
УДК 616.34:616.63
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) хорошо известен многим педиатрам, бывает типичный (с диареей ассоциированный) и проявляется остро развившейся диареей (гемоколит наблюдается у 75% больных), на фоне которой остро возникает состояние, сопровождающееся:
■ микроангиопатической (неиммунной) гемолитической анемией (тест Кумбса отрицательный),
■ тромбоцитопенией,
■ острой почечной недостаточностью (ОПН).
Восстановление почечной функции в периоде выздоровления отмечается лишь у 70% больных и связано это с глубиной повреждения почечной ткани вследствие разнообразия причинно-значимых, провоцирующих факторов. Неблагоприятный прогноз имеют атипичные семейные (наследственные) и спорадические случаи ГУС, не ассоциированные с острой кишечной инфекцией (ОКИ), 25% этих больных погибают в острой фазе заболевания, у 50% прогрессирует отек-набухание головного мозга [1].
Этиология. Типичный ГУС вызывается шигаподобным токсином Stxl Shigella dysenteriae и шигаподобным токсином Stx 2 Escherichia coli O157 : Н7. Цитопатический эффект шигаподобного токсина обнаружен на веро-клетках почек африканских зеленых мартышек. У серотипа E. coli O157 имеются уникальные биохимические свойства — отсутствие ферментации сорбитола. Другие серотипы эшерихий могут вызывать диарею, ассоциированную с ГУС у детей — О26, О145, О121, 0103, О111, О113 и др. Они продуцируют токсины, отличные от шигаподоб-ных токсинов своими субъединицами, аминокислотными последовательностями и молекулярным весом.
Классификация тромботических микроангиопатий (Представлена Европейской Педиатрической группой, 2006 г.):
■ С учетом этиологии:
С включением инфекции — Шигаподобный токсин S. dysenteriae и вероцитотоксин Е. coli
■ Нарушения обмена веществ:
— генетические нарушения комплементарного обмена
Вторичные мутации:
— образование аутоантител, включая аFH-АТ;
— нарушения метаболизма кобаламина.
Неполностью установленная этиология:
— ВИЧ, опухоли, лекарства, беременность;
— системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.
В основе не ассоциированного с диареей ГУС (non-Stx-HUS) имеет место генетическое нарушение — низкий уровень 3-го компонента комплемента в сыворотке и нарушение его регуляции. Выявлены генетические маркеры, которые приводят к атипичному ГУС у больных с наследственной предрасположенностью. Обнаружено более 50 мутаций в гене фактора HF1, кодирующих систему активации комплемента. В развитых странах проводится генетическое тестирование, а также определение уровня аутоантител. Так как атипичный ГУС протекает неблагоприятно с формированием в 50% случаев хронической почечной недостаточности (ХПН), генетическое тестирование важно для решения вопроса о возможности успешной трансплантации почек таким пациентам [2].
Заболеваемость и факторы передачи. В Африке, Азии при бактериологическом исследовании кала от больных ОКИ, осложненными ГУС, чаще высеваются серотипы шигелл, выделяющие Stxl, после его воздействия у 38— 60% детей развивается гемоколит. В США ежегодно регистрируется до 70 тыс. заболевших эшерихиозом и примерно 60 летальных исходов. В Аргентине, Уругвае эше-
рихиозэндемичен. Заболеваемость диареей, ассоциированной с ГУС, составляет 10 на 100 тыс. детей в год. Частое возникновение эшерихиоза связывают с традиционным употреблением мясных продуктов из телятины: до 40% молодых животных до 4—6 месяцев выделяют в стуле Stx 2 EcoliO157: Н7.
Патогенез:
1) Stxl S. dysenferiae и Stx 2 E. coli O157 образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника.
2) Токсинемия. Stx найден in vitro в эритроцитах, тромбоцитах, моноцитах, но в большей мере в нейтрофилах, которые имеют к нему специфический рецептор globotria-osylceramide Gb3.
3) Проникновение Stx в эндотелий клубочков, рецепторы которых имеют в 1 00 раз более высокую афин-ность, чем рецепторы нейтрофилов, поэтому в кровя-носном русле нет такого повреждения эндотелия, как в почках.
4) Эндотелий мелких сосудов более чувствителен к Stx, чем эндотелий крупных сосудов (его рецепторы экс-прессируются в 50 раз сильнее к Gb).
5) Stx блокирует синтез протеинов в клетках, разрушая эндотелиальные клетки, индуцирует апоптоз и лейко-цитозависимое воспаление.
6) В ренальных микрососудах моноцитами вырабатывается туморнекротизирующий фактор, что создает биохимическую базу для преимущественной локализации ан-гиопатических повреждений в почках.
Таким образом, в детском возрасте у большинства детей встречается типичный или постдиарейный ГУС, который вторичен по отношению к острым кишечным инфекциям, а центральную роль в патогенезе почечных поражений, гемолиза и тромбоцитопении играет повреждение эндотелиальных клеток. В основе повреждения почек при ГУС лежит гломерулярная тромботическая микроангиопа-тия — утолщение стенки сосудов с отеком эндотелия и накоплением белков и клеточного детрита в субэндотели-альном слое в результате воздействия одного или нескольких повреждающих факторов. Кроме этого гистопатологические варианты ГУС включают в себя ишемию клубочков, которая в сочетании с тромбозом в последующем может приводить к многоочаговому или диффузному некрозу клубочков (коркового вещества), окклюзии клубочков фибриновыми тромбами.
Нормальный эндотелий обеспечивает эукоагуляцион-ную ситуацию. Это поддерживается продукцией антитромбина III, простациклина, оксида азота, эндоте-лийзависимого релаксирующего фактора и т. д. При повреждении эндотелия его поверхность приобретает про-коагулянтные свойства, что в свою очередь способствует локальной активации свертывающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией, отложению фибрина в стенках и просвете капилляров. Это приводит к облитерации просвета капилляров клубочков, снижению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной дисфункцией или некрозом
[5]. При ОКИ, осложненных ГУС, наиболее часто страдают внутриклубочковые сосуды.
Генез тромбоцитопении при ГУС связан с усилением внутрипочечной агрегации тромбоцитов, при этом повышается уровень 3-тромбоглобулина и тромбофактора-4 — специфических тромбоцитарных белков, количество которых в плазме нарастает при активации тромбоцитов и снижении гломерулярной фильтрации [6]. Тромбоцитопе-нии также способствует повышенное их потребление в тромбах. После проведенной двусторонней нефрэктомии уровень тромбоцитов достаточно быстро восстанавливается. Это подтверждает причастность почек к данному лабораторному симптому.
Другим удивительным фактом является значимое снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина ^2) у некоторых больных с ГУС и членов их семей. Это предполагает наличие генетического дефекта, который может привести к развитию семейных случаев ГУС при условии воздействия этиологического фактора на эндотелий сосудов.
Таким образом, при ГУС, обусловленным Б1х, изменения наблюдаются в клубочках и канальцах почек. Не-фробиопсия, проведенная через несколько месяцев после заболевания, показывает, что большая часть клубочков сохраняет нормальное строение, и только 15— 20% склерозированы. Исходы ОКИ, осложненных ГУС, как правило, благоприятны, если своевременно купируется ОПН.
Основные клинические признаки (ОКИ + ГУС):
■ Острое начало, симптомы гастроэнтерита или тяжело протекающий колит, часто гемоколит (75% случаев).
■ Резкая бледность кожного покрова.
■ Кожный геморрагический синдром (петехии или пурпура).
■ Дизурия в виде олиго- либо анурии, как основное проявление ОПН. Восстановление почечной функции возникает у большинства детей (70% случаев), а у 30% больных наступает либо смерть в результате развития синдрома полиорганной недостаточности, либо формирование ХПН.
Дополнительные симптомы (ОКИ + ГУС):
■ Анорексия
■ Раздражительность
■ Гипертензия
■ Спленомегалия
■ Желтуха, темный цвет мочи (гемоглобинурия)
■ Признаки застоя в системе кровообращения (отек легких, кардио-, гепатомегалия, расширение вен, тахикардия).
Лечение больных с ГУС проводится исключительно симптоматическое, поддерживающее, поскольку патогенетической терапии с доказанной эффективностью в настоящее время не существует.
Рекомендации по лечению пациентов с ГУС, опубликованные Европейской педиатрической исследовательской
группой [3] и в Консенсусе исследовательской группы по печеночно-почечной трансплантации при ГУС:
■ Высококачественная диета.
■ При выраженной анемии переливание эритроцитар-ной массы.
■ Инфузии плазмы, включая плазмообмен.
■ Перитонеальный диализ.
■ Гемодиализ при стойкой тяжелой ОПН.
В терминальной стадии хронический диализ с перспективой трансплантации почки.
В России не ведется анализ заболеваемости диареей, ассоциированной с ГУС у детей. Публикации скудны, осуществляются в основном реаниматологами. Диарея, ассоциированная с ГУС, этиологически редко расшифровывается. Врачи не диагностируют признаков тяжелого бактериального токсикоза в начальном периоде заболевания. Происходит недооценка степени тяжести состояния больных, соответственно, запоздалая адекватная терапия и неблагоприятные исходы.
Цель исследования: изучение клинического профиля, спектра функциональных нарушений, прогностических факторов и исходов у детей с острыми кишечными инфекциями, осложненными гемолитико-уремическим синдромом.
Материалы и методы исследования
Проведен проспективный когортный анализ за 25 детьми, которые получали терапию по поводу ОКИ, осложненных ГУС, в периоде с 1991 по 2010 гг. в МУЗ ДГКБ № 3 Новосибирска.
Наибольшее количество случаев (16 из 25 больных) ГУС наблюдалось у детей в возрасте до 3 лет, что согласуется с данными литературы [1, 3]. В 1,3 раза чаще заболевание развивалось у девочек, такое соотношение встречается не везде, например, в Непале мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки [4].
Результаты и их обсуждение
В первые 3 суток от начала острой кишечной инфекции ГУС развился у 1 3 больных, что составило 52% больных, до 5 дней — у 7 (28%) больных, и от 6 до 8 дней — у 5 (20%) детей. Таким образом, острое начало ГУС отмечалось только у половины, а у остальных больных проходило некоторое время от начала диареи, болезнь манифестировала клиникой гастроэнтероколита, поэтому терапия продолжалась на участке и была неадекватной степени тяжести. При этом длительно использовались сорбенты, не назначались антибактериальные препараты, либо использовался фуразолидон без эффекта, и терапия не менялась до появления клинических симптомов ГУС.
Результаты бактериологических исследований кала были положительны лишь у 8 больных. Так, в периоде диареи у 2 пациентов в копрокультуре отмечался высев ши-гелл Флекснера; у 1 — Salmonella typhy murium; у 2 — Echerichia coli O26; у 3 — Echerichia coli O157. Сложность верификации Echerichia coli O157, выделяющей Stx-2, обусловлена уникальным свойством ферментации
бактерий данного серотипа на средах, содержащих сор-битол.
Развернутая клиническая картина в начале заболевания включала лихорадку, рвоту, абдоминальные боли, одышку, при этом колит отмечался у всех 100% заболевших, а гемоколит — только у 5 больных. Мочевой синдром в виде макрогематурии в острой фазе болезни имел место у 2 детей.
Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировано у 14 детей (оглушение, сопор, судороги, кома), что было расценено как проявление токсикоза, гипергидратации, метаболических изменений (ацидоза), электролитных нарушений — гиперкальциемии, гипока-лиемии (гиперкалиемия выявлялась редко), гипонатрие-мии, нарушения осмолярности плазмы. Гипонатриемия связана как с потерей этого электролита с кишечником, так и почками. На фоне олигурии экскреция натрия усиливается за счет торможения реабсорбции в канальцах. Начальные признаки поражения ЦНС — повышенная возбудимость, беспокойство, затем прогрессирующая вялость, затем больные впадали в кому. Нарушение сознания проявлялось в основном у детей первых лет жизни.
Анемия — основной симптом ГУС, который во многом предопределяет степень тяжести ГУС, но не коррелирует с глубиной поражения почек. Анемия характеризуется как гиперрегенераторная, поэтому в общем анализе крови отмечается ретикулоцитоз за счет активной пролиферации в костном мозге. Бледность кожи — важнейший признак бактериального токсикоза, развивающийся в начале болезни, в динамике нарастала за счет гемолиза эритроцитов, падения уровня гемоглобина. В результате гемоглобинурии у некоторых больных отмечался темно-коричневый или черный цвет мочи. Родители указывали на данный симптом участковому педиатру, но ему не уделяли должного внимания. Так, больная Б. 1,5 лет жизни после появления гемоглобинурии еще на сутки была оставлена дома и поступила с ошибочным диагнозом «вирусный гепатит», когда появилась желтуха на фоне восковидной бледности кожи. Массивный острый гемолиз характеризовался критическими цифрами гемоглобина (НЬ < 60 г/л), и ребенок умер в первые часы от поступления от гемической гипоксии. На рис. 1 представлены гистологические изменения в почках (тромботическая ангиопатия с ишемией клубочков) у данного ребенка, при этом клинические признаки ОПН еще не успели развиться.
Гематокрит в норме составляет 35—40%, менее 20% — критический уровень, требующий немедленной коррекции. НЬ у большинства наших больных составил 70—75 г/л, уровень эритроцитов 1,8—2,0 X 1012/л. В мазке крови обнаруживались фрагментированные эритроциты (шизоциты), эритроциты звездчатой формы и в форме полумесяца.
Для коррекции тяжелой анемии использовалась инфу-зия эритроцитарной массы. Срок годности Эр-массы составляет 30 суток, но при гемолитической анемии, связанной с ГУС, рационально применение 1—3 суточной
Эр-массы. Это обусловлено гемолизом эритроцитов в пакете при хранении и, следовательно, присутствием в нем свободного НЬ, калия, обломков эритроцитов. С целью возмещения можно так же использовать отмытые двойным центрифугированием эритроциты.
Тромбоцитопения (менее 100 000/мм3) выявлялась у всех детей, в 3 случаях уровень тромбоцитов (Тр) снижался до единичных клеток. Количество Тр в периферической крови, как правило, коррелирует с темпом диуреза, повышение их количества в динамике болезни предшествует восстановлению диуреза, что является благоприятным признаком.
Основные показатели системы гемостаза, за исключением тромбоцитопении, изменялись незначительно. Это свидетельствует о том, что в патогенезе ГУС отсутствует системное тромбообразование (ДВС-синдром), а тромбоз сосудов осуществляется преимущественно на уровне почек. Возможно, у детей и есть период ДВС-синдрома, но факторы, потребляемые в этот период заболевания, быстро восстанавливаются до нормы. Рекомендуется поддерживать нормальный уровень фибриногена, факторов свертывания введением свежезамороженной плазмы, где они содержатся в большом количестве. Так, у наших больных время свертывания, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), уровень фибриногена, количество РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов), как правило, соответствовало контрольным значениям. Однако кровотечения отмечались у 2-х больных. В 1997 г. мы наблюдали случай ГУС у ребенка Р. 3 лет с шигеллезом Флекснера и язвенно-некротическим поражением толстого кишечника. В данном случае отмечался тяжелый гемоколит с периодическими кишечными кровотечениями в течение 12 дней. Предпринимались попытки коррекции гемостаза путем введения свежезамороженной плазмы, но у больного
Рисунок 1. Гистологические исследования почек (Х 250). (Капи-лярные петли клубочка в состоянии ишемии. В просвете капилляра возле капсулы фибриновый тромб. Просветы расширены, выполнены гомогенными массами. Парциальный некроз эпителия канальцев)
развился парез кишечника, который определил наступление летального исхода. В 2003 г. у больной К. 6 лет наблюдалось массивное кровотечение из толстого кишечника, использование препарата «NovoSeven» — реком-бинантного фактора свертывания крови VIIa, позволило остановить кровотечение, в последующем наступило выздоровление. Тромбомасса вводилась некоторым больным с критическими цифрами, но только при кровотечениях, поскольку срок жизни Тр ограничен.
Значения сывороточного уровня мочевины и креати-нина в остром периоде болезни значительно превышали контрольные возрастные показатели (в среднем в 1,5— 2 раза и более). Тяжесть ГУС обусловливает глубина поражения почек, соответственно, состояние больного и исход зависят от снижения почечных функций. Как известно, длительность анурии предопределяет прогноз — чем дольше она продолжается, тем вероятность восстановления почечной функции меньше, и чаще наблюдается переход в ХПН [3]. При сохранении водовыделительной функции почек (так называемая неолигурическая ОПН) даже при высоких цифрах мочевины, прогноз, как правило, благоприятен. Для олигоанурической стадии ГУС не характерны отеки в связи с потерями жидкости со стулом и перспирацией. Протеинурия встречалась у 38% и микрогематурия — у 70% больных.
Варианты заместительной почечной терапии:
Плазмообмен — первый уровень терапии, он выполнялся всем 25 больным в объеме 1,5—2 объема циркулирующей плазмы. Это коррекция плазменных факторов, осуществлялась в остром периоде ежедневно, в дальнейшем по необходимости. Острый период ГУС у всех детей протекал по-разному — обычно в течение 2—5 дней наблюдались токсикоз, тромбоцитопенические сыпи, тромбозы катетеров. Если за это время не восстанавливался диурез, больному устанавливали перитонеальный катетер, и проводили перитонеальный диализ от 2 до 6 недель.
Перитонеальный диализ выполнялся 6 больным (4 в сочетании с гемодиализом и 2 — с гемодиафильтрацией). Есть больные без тяжелого токсикоза и выраженных электролитных нарушений, которым можно проводить только перитонеальный диализ, и они поправляются. Перитонеальный диализ — щадящая заместительная терапия, при которой медленно происходит обмен жидкости через брюшину, он может использоваться длительно, до восстановления функции почек.
С 1991 по 2003 г. плазмообмен в сочетании с гемодиализом был выполнен 14 (56%) больным. С 2008 г. для стабилизации гомеостаза в стационаре осуществляется гемодиафильтрация в сочетании с перитонеальным диализом (использовалась в лечении 3-м больным). Принцип гемодиафильтрации — замена интерстициаль-ной жидкости на специальные растворы, которые полностью, кроме белков, соответствуют составу плазмы. При гемодиафильтрации плазмообмен осуществляется аппаратным способом, это многочасовая процедура, иногда она длится сутки, при этом диализирующая жид-
кость вводится со скоростью 70 мл/мин. Этот метод терапии более эффективен при БН^Б-синдроме. Гемодиализ показан больным с нарушением азото- и водовы-делительных функций почек без симптомов воспаления, снижает уровень азотемии, нормализует гомеостаз за 3—4 часа, поток диализирующего раствора по фильтру составляет 500 мл/мин.
В нашем наблюдении олиго/анурия у 3 больных отсутствовала, а в остром периоде болезни доминировали симптомы гемолиза, у 3 пациентов олиго/анурия сохранялась до 3 суток, у 8 детей — до 8 суток, у 8 человек до 15 суток и у 3 — до 20 и более. Так, у пациента с длительностью олигурической стадии ОПН в 28 дней, которому проводилась почечная заместительная терапия, полностью восстановились функции почек. У другой больной, после 42-х дней заместительной почечной терапии, развилась ХПН.
Таким образом, при современном и адекватном лечении гемолитико-уремического синдрома у детей, который возник после перенесенной острой кишечной инфекции, исходом в 18 (72%) случаях стало выздоровление, в одном случае (4%) переход в ХПН, в 6 (24%) — смерть больных. К прогностически неблагоприятным признакам можно отнести:
■ длительную анурию,
■ нарушения со стороны ЦНС,
■ остро развивающийся массивный гемолиз эритроцитов,
■ гиперлейкоцитоз,
■гиперкалиемию,
■ гемоколит, неразрешающийся парез кишечника. Выводы
1. ГУС как осложнение ОКИ у детей является ургент-ным, но в большинстве случаев обратимым состоянием при своевременной ранней диагностике, адекватном дифференцированном лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии.
2. При возникновении олигоанурии прогноз будет благоприятным только при использовании методов заместительной почечной терапии.
Литература:
1. Байко С.В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 1)//Нефрология и диализ. — 2007.— Т. 9. — №4. — С.370—377.
2. Байко С.В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 2)//Нефрология и диализ. — 2007.— Т. 9. — №4. — С.377—386.
3. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome / G. Ariceta et al. // Pediatr. Nephrol. — 2009. — 24. — S. 687—696.
4. The contrasting characteristics of acute kidney injury in developed and developing countries / J. Ce^, A. Bagga, V. Kher, R.M. Chakra-varthi // Nature Clinical Practice Nephrology. — 2008. — V. 4. — S. 138—153.
5. Verotoxin biology: molecular events in vascular endothelial injury / T.N. Petruzziello, I.A. Mawji, M. Khan, Ph. Marsden //Kidney International. — 2009. — V. 75. — S. 17—19.
6. Tarr Ph. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: distinct mechanisms of pathogenesis//Kidney International.— 2009.— V. 75.— S. 29—32.
Проводится подписка на журнал «Детские инфекции» на 2011 г. ^ Внимание! Открыта подписка в странах СНГ и Балтии.
^ Подписку можно оформить в почтовых отделениях связи
^ Индексы полугодовой подписки в каталоге «Роспечать»: 5 82163 — для индивидуальных подписчиков и для организаций.
С Индекс годовой подписки в каталоге «Роспечать»: ^ 20002 — для индивидуальных подписчиков и для организаций.
© Телефон для справок:(499) 148-23-29 ^ (499) 144-56-05
On-line версия журнала
www.elibrary.ru,www.detinf.ru
