CC BY
179Лекции и обзоры
Гемохроматоз: современное состояние проблемы с позиций клинических рекомендаций, 2022 г.
И.Л. Кляритская, Т.А. Цапяк, И.А. Иськова, Е.О. Шелихова, В.В. Кривой, Е.В. Максимова
Hemochromatosis: the current state of the problem from the standpoint of clinical guidelines, 2022.
I.L. Kliaritskaia, T.A. Tsapyak, I.A. Iskova, E.O. Shelikhova, V.V. Kryvy, E.V. Maksimova
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь
Ключевые слова: гемохроматоз, гепсидин, сатурация трансферрина, кровопускание, хелатирующая терапия
Резюме
Гемохроматоз: современное состояние проблемы с позиций клинических рекомендаций, 2022 г.
И.Л. Кляритская, Т.А. Цапяк, И.А. Иськова, Е.О. Шелихова, В.В. Кривой, Е.В. Максимова
Гемохроматоз является аутосомно-рецессивным заболеванием, в редких случаях - вызывается рецессивным патогенным вариантом в генах, кодирующих гормон железа гепсидин (НАМР), рецептор трансферрина 2 гемоювелин (Н^), или усилением функции доминантных вариантов в гене, кодирующем ферропортин ^С40А1). Несмотря на значимость гепсидина в патогенезе гемохроматоза, его измерение не является необходимым для диагностики, так как постоянно повышенное насыщение трансферрина железом (сатурация трансферрина) является достаточно специфическим маркером дефицита гепсидина.
Гомозиготность по варианту p.Cys282Tyr (p.C282Y) в гене ОТЕ встречается при этом заболевании примерно у 80% лиц европейского происхождения. Несмотря на различия, идентификация специфического генетического варианта, вызывающего заболевание, у пациентов с дебютом гемохроматоза во взрослом возрасте не требуется и не является обязательной для диагностики гемохроматоза. У лиц, гомозиготных по варианту р.С282У в гене ОТЕ, риск развития гемохроматоза высок, но достоверность диагноза зависит от возраста и пола. Так, генотипическое исследование на наличие гомозиготного по р.С282У гена ОТЕ необходимо для верификации гемохроматоза у пациентов
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». khra3@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Цапяк Татьяна Анатольевна, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: tsapyak69@mail.ru
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». Irinasimf@ yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Шелихова Елена Олеговна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования (ДПО) ФГАОУ ВО «Крымскии федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ya.shelih@mail. ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Кривой Валерий Валентинович, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» Институт «Медицинская академия имени СИ. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: valeny-kryvy@mail.ru
Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымскийфедеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». HelenMaksimovatt@mail.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
с повышенной сатурацией трансферрина и высоким уровнем ферритина в сыворотке. Пациентам с повышенной сатурацией трансферрина, не гомозиготных для p.C282Y, рекомендуется проведение неинвазивной количественной оценки железа печени с помощью МРТ. Дифференциальная диагностика гемохроматоза включает довольно широкий круг заболеваний печени и внепеченочной патологии, прежде всего:
алкогольную болезнь печени, неалкогольную жировую болезнь печени, анемии (такие как бета-талассемия, дизэритропоэтическая анемия), порфирия, редкие нарушения накопления железа (такие как ацерулоплазминемия или атрансферринемия).
Тактика ведения больных гемохроматозом определяется степенью поражения органов и стадией заболевания печени. Лечение включает две фазы - индукционную и поддерживающую. Наиболее эффективным методом предотвращения прогрессирования фиброза печени, в том числе и его регресса даже на стадии «раннего» цирроза, является лечебное кровопускание с эритроцитоферезом до достижения целевых показателей ферритина: < 50 мкг/л в фазе индукции и < 100 мкг/л в фазе поддерживающей терапии.
Abstract
Hemochromatosis: the current state of the problem from the standpoint of clinical guidelines, 2022.
I.L. Kliaritskaia, T.A. Tsapyak, I.A. Iskova, E.O. Shelikhova, VV Kryvy, E.V. Maksimova
Hemochromatosis is an autosomal recessive disease, in rare cases - caused by a recessive pathogenic variant in the genes encoding the iron hormone hepcidin (HAMP), transferrin receptor 2 (TFR2), hemojuvelin (HJV) or an increase in the function of dominant variants in the gene encoding ferroportin (SLC40A1). Despite the importance of hepcidin in the pathogenesis of hemochromatosis, its measurement is not necessary for diagnosis, since persistently elevated transferrin iron saturation (transferrin saturation) is a fairly specific marker of hepcidin deficiency.
Homozygosity for the p.Cys282Tyr (p.C282Y) variant in the HFE gene occurs in approximately 80% of people of European descent in this disease. Despite differences, identification of the specific causative genetic variant in patients with onset hemochromatosis in adulthood is not required and is not essential for the diagnosis of hemochromatosis. In individuals homozygous for the p.C282Y variant in the HFE gene, the risk of developing hemochromatosis is high, but the reliability of the diagnosis depends on age and gender. Thus, a genotypic study for the presence of the HFE gene homozygous for p.C282Y is necessary to verify hemochromatosis in patients with increased transferrin saturation and high serum ferritin levels. In patients with elevated transferrin saturation who are not homozygous for p.C282Y, non-invasive hepatic iron quantification by MRI is recommended. Differential diagnosis of hemochromatosis includes a fairly wide range of liver diseases and extrahepatic pathology, primarily: alcoholic liver disease, non-alcoholic fatty liver disease, anemia (such as beta-thalassemia, dyserythropoietic anemia), porphyria, rare iron storage disorders (such as aceruloplasminemia or atransferrinemia).
The tactics of managing patients with hemochromatosis is determined by the degree of organ damage and the stage of liver disease. Treatment includes two phases - induction and maintenance. The most effective method to prevent the progression of liver fibrosis, including its regression even at the stage of "early" cirrhosis, is therapeutic bloodletting with erythrocytopheresis until the target ferritin levels are reached: < 50 ^g/l in the induction phase and <100 ^g/l in the maintenance phase therapy.
Гемохроматоз — это генетически обусловленное заболевание, характеризующееся повышенной сатурацией трансферрина и перегрузкой печени железом при отсутствии анемии и/или ретикулоцитоза [1].
Патогенез: гемохроматоз вызывается дефицитом, или нарушением синтеза, или функции гепси-дина, развивающихся вследствие формирования патогенных вариантов в генах, что, в свою очередь, приводит к увеличению абсорбции железа в кишечнике, высвобождению железа из макрофагов, увеличению циркулирующего пула железа, насыщения трансферрина и, как следствие, прогрессирующему накоплению железа, преимущественно в печени. Когда HFE был впервые идентифицирован как ген гемохроматоза, гомозиготность по p.C282Y
и p.H63D были идентифицированы как варианты, связанные с развитием этого заболевания. Общая распространенность компаундной гетерозиготно-сти по p.C282Y/p.H63D среди пациентов с клинически характеризующимся гемохроматозом составила 4,1% (114/2802), что на 1,6% (100/6243) выше, чем в контрольной популяции [2]. Однако, сложная гетерозиготность только по p.C282Y и p.H63D недостаточна для возникновения гемохроматоза, но когда этот генотип совпадает с дополнительными генетическими или экологическими факторами риска развития заболевания печени, развивается фе-нотипический гемохроматоз[3].
Гомозиготность по варианту p.C282Y в гене HFE встречается при этом заболевании примерно у 80% лиц европейского происхождения. Гомозиготность
по p.H63D среди пациентов с гомозиготным гемох-роматозом, отличным от p.C282Y, встречается не чаще, чем в общей популяции [2].
Общие симптомы гемохроматоза включают утомляемость и боль в суставах [4]. В запущенных случаях также присутствуют аритмия, импотенция и пигментация кожи [5]. Поскольку кардиомиопатия и гипогонадотропный гипогонадизм чаще встречаются при ювенильном гемохроматозе, пациенты с необъяснимой сердечной недостаточностью, аномалиями полового развития у мужчин или аменореей у женщин также должны быть обследованы на гемохроматоз [6], (рис.1).
Клинические проявления гемохроматоза зависят от стадии заболевания и определяются степенью перегрузки железом и тяжестью поражения органов. Скрининговые исследования показали, что на ранних стадиях заболевание обычно протекает бессимптомно. Однако, гемохроматоз характеризуется генетически детерминированным повышенным риском развития цирроза печени, злокачественных новообразований печени, остеопороза и заболеваний суставов.
Какие исследования следует провести при подозрении на гемохроматоз?
Первым этапом диагностики гемохроматоза является оценка параметров обмена железа, которая должна включать сатурацию трансферрина и фер-ритин сыворотки. Определение концентрации сывороточного железа, трансферрина и общая желе-зосвязывающая способность сыворотки являются дополнительными и необходимыми для дифференциальной диагностики. Хотя неадекватно низкий уровень гепсидина связан с патофизиологией перегрузки железом при гемохроматозе, определение его уровня имеет ограниченную диагностическую ценность, поскольку универсальные референсные диапазоны не установлены [7]. Первым и ранним биохимическим маркером снижения уровня циркулирующего гепсидина является повышение сатурации трансферрина более 50% у мужчин и 45% у женщин [8, 4].
Ферритин, в свою очередь, является не только показателем перегрузки железом, но и маркером острой фазы, онкопатологии, а также индикатором повышенного ангиогенеза. Следует учитывать, что концентрация ферритина в сыворотке часто повышена при ожирении, при таких заболеваниях печени, как алкогольная и неалкогольная жировая болезни печени [9]. Вместе с тем, наличие жировой дистрофии печени не исключает гемохроматоз.
Лицам, с биохимическими признаками перегрузки железом (сатурация трансферрина > 45% и ферритин сыворотки > 200 мкг/л у женщин; насыщение трансферрина > 50% и ферритин > 300 мкг/л у мужчин [8]), следует провести генотипирование (рис.2). Самостоятельного диагностического значе-
ния, в отсутствии биохимических признаков перегрузки железом, гомозиготность по p.C282Y гена HFE не имеет.
Генетическое тестирование (рис.3) на гемохроматоз необходимо провести лицам:
с клиническими и биохимическими признаками данного заболевания;
с повышенной сатурацией трансферрина сыворотки крови;
с высокой концентрацией ферритина в сыворотке крови;
с повышенным содержанием железа в печени, выявляемым при биопсии печени или МРТ в случае повышения уровня сывороточного ферритина и сатурации трансферрина;
с необъяснимой сердечной недостаточностью; с дисфункцией полового развития у мужчин или аменореей у женщин;
с отягощенным семейным анамнезом по гемохро-матозу;
родственникам первой линии больного гемохро-матозом.
Учитывая, что фенотипические проявления перегрузки железом не являются патогномоничны-ми для гемохроматоза, с целью количественного определения распределения железа в печени, селезенке, поджелудочной железе, сердце и головном мозге проводится МРТ. С развитием неинвазивных методов, биопсия печени выполняется редко и может быть выполнена исключительно для оценки фиброза печени, если ферритин сыворотки выше 1000 мкг/л или если повышены печеночные ферменты. Ферритин сыворотки < 1000 мкг/л (при отсутствии гепатомегалии, тромбоцитопении) и аномальные трансаминазы были связаны с отрицательной прогностической ценностью (94%) для выраженного фиброза печени [10, 11]. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы рекомендовать конкретное пороговое значение ферритина, при котором должна быть выполнена биопсия печени, однако, в случаях, когда стадия цирроза печени не может быть подтверждена или исключена другими методами, следует провести биопсию печени.
Перегрузка печени железом у пациентов с гемох-роматозом вызывает прогрессирование фиброза печени, ассоциированного с повышенным риском развития ГЦК [12]. Окончательные механизмы развития фиброза остаются неясными, но, вероятно, обусловлены с активацией звездчатых клеток печени, апоптозом гепатоцитов и повреждающим действием свободных радикалов кислорода, генерируемых избытком тканевого железа [13, 14].
Кому, когда и как следует оценивать стадию фиброза?
Перегрузка печени железом и связанное с ней повреждение гепатоцитов отражается степенью фиброза печени [15, 16]. Фиброз указывает на прогрессирующее течение заболевания печени [17], в связи
Рис. 1. Клинические проявления гемохроматоза [1].
• % насыщения трансферрина > 45% (Ж) >50% (М) • ферритин сыворотки > 200 мг/л (Ж) > 300 мг/л (М) • % насыщения трансферрина > 45% (Ж) • >50% (М) • ферритин сыворотки > 200 мг/л (Ж) > 300 мг/л (М)
* 4
HFE генотипирование Поиск причин гиперферритинемии:
• АБП,
• НАЖБП,
• метаболический синдром,
• вирусные гепатиты,
• острое поражение печени,
• воспаление,
• гематологические причины.
Рис.2 Алгоритм диагностики гемохроматоза, часть 1 [1].
с этим всем пациентам с гемохроматозом на этапе постановки диагноза следует определить стадию фиброза печени неинвазивным методом для назначения соответствующего лечения и последующего наблюдения.
Немногие исследования подтвердили информативность диагностических неинвазивных тестов определения стадии фиброза при гемохроматозе, но имеющиеся данные показывают, что пороговые значения выраженного фиброза при гемохроматозе могут быть ниже, чем при других хронических диффузных заболеваниях печени [18].
Небольшое одноцентровое исследование с использованием транзиентной эластографии при гемохроматозе показало высокую отрицательную прогностическую ценность для исключения прогрессирующего фиброза печени, но необходимы более масштабные исследования [15, 19]. Она может быть использована для исключения прогрессирующего фиброза у пациентов с гемохроматозом, если жесткость печени < 6,4 кПа (рис.4).
Оценка фиброза с помощью магнитно-резонансной эластографии сложна, поскольку перегрузка железом взаимодействует с магнитно-резонансным сигналом, что затрудняет оценку фиброза у пациентов с перегрузкой печени железом [20].
Неинвазивные шкалы, такие как АРШ (индекс отношения аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам) и Р1В-4 (возраст пациента, количество тромбоцитов, аспартатаминотрансфераза и аланинами-нотрансфераза), просты в использовании и были оценены для выявления выраженного фиброза при гемохроматозе, но зарегистрированные пороги были ниже, чем при других хронических заболеваниях печени [21]. Р1В-4 лучше всего подходит для оценки стадии фиброза у больных с хроническими заболеваниями печени, но имеющиеся доказательства ограничены для пациентов с гемохроматозом.
Акцент на внепеченочные проявления гемохроматоза
Имеющиеся на сегодняшний день, результаты клинических исследований указывают на высокую распространённость внепеченочных проявлений у пациентов с гемохроматозом. Так, исследование, опубликованное в 2018 г., показало, что 86,5% из 1689 респондентов имели проявления артрита (артралгии), 81,3% - усталость, 73,1% - психологические или когнитивные трудности (38% - депрессию), 70,4% - дерматологические проявления, 62,9% женщин - проблемы с менструальным циклом [22]. Среди пациентов с симптомами поражения опорно-двигательного аппарата, преобладало поражение голеностопных (69,3%), тазобедренных (56,8%) и лучезапястных (46,9%) суставов [23].
Заболевание суставов при гемохроматозе сходно с остеоартритом, но связано с более ранним дебютом заболевания, обычно поражает 2-й и 3-й пяст-но-фаланговые и голеностопные суставы, характеризуется развитием множественных остеофитов, быстрой деструкцией хряща [24]. Терапия носит симптоматический характер - ограничивается назначением анальгетиков, нестероидных противовоспалительных средств, физиотерапии и, в конечном счете, эндопротезированием сустава [26].
При тяжелом гемохроматозе (преимущественно при ювенильных формах) высока вероятность развития кардиомиопатии и эндокринной недостаточности (преимущественно гипофизарного гипогона-дизма).
Накопление железа в миокарде вызывает развитие рестриктивной кардиомиопатии с ранней диа-столической дисфункцией, может прогрессировать в сторону дилатационной кардиомиопатии с нарушением систолической функции [27]. Перегрузке миокарда железом часто предшествует сердечная недостаточность и диастолическая дисфункция желудочков [28]. Отложение железа также может затрагивать проводящую систему, особенно атриовен-трикулярный узел. Описаны различные нарушения проводимости, в т.ч. выраженная брадикардия, тахикардия, суправентрикулярная (преимущественно мерцательная аритмия) и желудочковые аритмии, любой степени атриовентрикулярная блокада и внезапная смерть [29,30-31]. Таким образом, клиническое обследование должно включать оценку признаков и симптомов сократительной дисфункции или нарушения проводимости - ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, трансторакальная эхокар-диография, МРТ для оценки степени перегрузки миокарда железом [32]. В отсутствие своевременно начатого лечения, у пациентов может развиться тяжелая сердечная недостаточность в возрасте до 30 лет, что может привести к смерти или необходимости пересадки сердца [33-35]. Гистологическое исследование эндомиокарда показало, что отложение железа является саркоплазматическим, а не интер-стициальным, что указывает на болезнь накопления, а не на инфильтративный процесс [36].
При наличии признаков возможного поражения сердца показана консультация кардиолога для назначения лечения в соответствии со стандартной кардиологической практикой.
При обследовании эндокринной системы также необходимо руководствоваться клиническими симптомами и включать оценку признаков диабета, измерение концентрации половых гормонов и, редко, статус щитовидной железы, надпочечников и пара-щитовидных желез.
Лечебная тактика при гемохроматозе
Основной целью терапии гемохроматоза является истощение запасов железа, стандартом лечения - флеботомия которая уменьшает накопление железа в организме за счет мобилизации железа для эритропоэза [37, 38]. Лечение включает две фазы: индукционную или начальную фазу для истощения запасов железа в организме и поддерживающую фазу для предотвращения повторного накопления железа [41, 42].
Флеботомия, как правило, безопасна, эффективна и хорошо переносится. Однако, учитывая ее ин-вазивный характер и зависимость от посещения медицинского учреждения, существуют опасения относительно его неудобства и потенциального неблагоприятного воздействия на качество жизни пациентов [39]. Эритроцитаферез - альтернатива терапевтическому кровопусканию, показал свою экономическую эффективность в индукционную фазу. Поскольку эритроцитаферез допускает меньше гемодинамических изменений по сравнению с флеботомией и возвращает ценные компоненты крови, в отдельных случаях он представляет собой более предпочтительный вариант лечения [40].
Эффективность лечения значительно улучшается, если индукционная фаза начинается до развития цирроза печени и/или диабета [43-45]. Тактика применения лечебного кровопускания в клинических и когортных исследованиях продемонстрировала увеличение продолжительности жизни и уменьшение клинических проявлений у больных гемохроматозом [46, 47].
Во время индукционной фазы кровопускание должно проводиться еженедельно (или раз в две недели) до тех пор, пока не будет достигнут целевой уровень сывороточного ферритина 50 мкг/л, но не ниже, чтобы избежать дефицита железа. В поддерживающей фазе сывороточный ферритин может поддерживаться с некоторой гибкостью в диапазоне 50-100 мкг/л. Объем и частота кровопусканий, необходимых для достижения этих целей обычно 400-500 мл в неделю или каждые 2 недели в течение фазы индукции, в зависимости от массы тела и переносимости пациентом, а также каждые 1-4 нед. в течение поддерживающей фазы, в зависимости от содержания железа у пациента [41, 42, 48].
Клинические рекомендации определяют еди-
Необъяснимая перегрузка железом
HFE - гемохроматоз
Консультации специалистов МРТ печени R2/T2 Биопсия печени
/
Необъяснимая перегрузка железом
I
ireHFE - гемохроматоз
Рис.3 Алгоритм диагностики гемохроматоза, часть 2 [1].
\
Диагноз гемохроматоза
Нет клинических признаков цирроза печени
Транзиентная эластометрия/графия
> 12-15 кРа t
Продвинутый фиброз (> F3)
\
Промежуточный результат
I
Биопсия печени
Продвинутый фиброз (> F3)
< 6,4 кРа
I
Отсутствие продвинутого фиброза(> F3)
i
Скрининг ГЦК не нужен
Ведение осложнений цирроза печени и скрининг ГЦК
Рис. 4. Алгоритм определения стадии фиброза методом транзиентной эластометрии/графии [1].
ный целевой уровень ферритина в сыворотке для пациентов с гемохроматозом в диапазоне 50100 мкг/л [49, 50].
Если кровопускание невозможно (рис.5), может применяться терапия второй линии - железохела-тирующая, которую следует начинать после тщательного рассмотрения соотношения риск-польза. Хелатирование можно рассматривать у пациентов с гемохроматозом, которые имеют недоступные вены, фобию инъекций, сопутствующую анемию, опасную для жизни перегрузку сердца железом, обычно возникающую при ювенильном гемохро-матозе, или состояния, при которых кровопускание может нанести вред. Для проведения терапии вто-
рой линии пациенты должны направляться в специализированные центры.
В качестве возможного препарата второй линии наиболее изучен деферазирокс (ДФЗ): 49 пациентов с нормальной функцией почек получали ДФЗ перо-рально (в диспергируемых таблетках) в фазе 1/11 исследования с повышением дозы без переливания крови [51]. Переносимость и эффективность ДФЗ в дозе 10-15 мг/кг в диспергируемых таблетках также была подтверждена в отдельном исследовании II фазы у 10 пациентов с гемохроматозом [52].
Скорость накопления железа при гемохромато-зе после истощения его запасов широко варьирует. В среднем сывороточный ферритин повышается
Рис. 5. Терапия гемохроматоза [1].
примерно на 100 мкг/л в течение года без лечения [53]. Гемоглобин сыворотки следует контролировать во время обеих фаз терапии и во время каждого сеанса кровопускания. Если концентрация гемоглобина < 12 г/дл, следует уменьшить частоту кровопусканий и в определенных случаях следует рассмотреть возможность уменьшения объема кровопускания. При уровне гемоглобина <11 г/дл кровопускание следует прекратить. Также следует регулярно контролировать уровень ферритина в сыворотке, чтобы убедиться, что целевое значение достигается и поддерживается, и чтобы избежать чрезмерных кровопусканий (возможно, приводящих к дефициту железа). Во время индукционной фазы сывороточный ферритин следует измерять каждый месяц (или после каждого 4-го кровопускания]. Когда уровни падают ниже 200 мкг/л, ферри-тин следует определять каждые 1-2 сеанса до целевого уровня. В поддерживающей фазе ферритин сыворотки следует контролировать каждые 6 месяцев, чтобы адаптировать график лечения и убедиться, что ферритин остается в пределах целевого диапазона.
Открытым остается вопрос мониторинга сатурации трансферрина, поскольку отсутствуют научно обоснованные целевые уровни. Более того, сатурация трансферрина может оставаться повышенной даже при достижении и поддержании целевого уровня ферритина.
Целесообразно периодически проверять уровень фолиевой кислоты в плазме и витамина В12, особенно у пациентов, нуждающихся в многочисленных венесекциях.
Диетические рекомендации при гемохроматозе
Тактика уменьшения потребления продуктов, содержащих железо, не должна заменять терапию, направленную на истощение запасов железа в организме. В целом, пациенты должны соблюдать здоровую диету, как и люди без гемохроматоза, однако, избегать употребления препаратов железа и витаминов. Целесообразно ограничить потребление
красного мяса.
Систематическое злоупотребление алкоголем влияет на показатели сывороточного железа и содержание железа в печени и может ускорить фиброз и увеличить риск цирроза печени, ГЦК и смертности [54-57]. Оба заболевания печени, связанные с алкоголем и перегрузкой железом, индивидуально связаны со значительным окислительным стрессом, перекисным окислением липидов, фиброген-ными процессами, и канцерогенезом. Более того, алкоголь является признанным канцерогеном [54], что обосновывается отказ от его употребления.
Заключение
Первым шагом в тестировании на гемохроматоз должна быть оценка параметров железа, которые включают сатурацию трансферрина и сывороточный ферритин.
Генотипирование p.C282Y ОТЕ следует проводить у лиц европейского происхождения с биохимическими признаками перегрузки железом, с клиническими признаками или симптомами, указывающими на гемохроматоз, или без них.
При постановке диагноза гемохроматоза следует неинвазивно оценить стадию фиброза печени.
Для оценки фиброза печени может быть выполнена биопсия печени, если уровень ферритина в сыворотке выше 1000 мкг/л или если повышены печеночные ферменты.
Пациенты с гемохроматозом должны быть обследованы на наличие внепеченочных проявлений.
Терапия первой линии - флеботомия.
Флеботомия включает индукционную и поддерживающую фазы, ее следует проводить до достижения целевого уровня ферритина в сыворотке 50 мкг/л, в поддерживающую - в диапазоне 50100 мкг/л.
Если флеботомия невозможна, после тщательного анализа соотношения риска и пользы, можно начать терапию второй линии - хелатами железа.
Диетические модификации не должны заменять терапию по удалению железа.
Литература
1. EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis. Journal of Hepatology 2022 vol. 77 j 479-502.
2. Sandhu K, Flintoff K, Chatfield MD, Dixon JL, Ramm LE, Ramm GA, et al. Phenotypic analysis of hemochromatosis subtypes reveals variations in severity of iron overload and clinical disease. Blood 2018;132:101-110.
3. Kemppinen L, Mattila M, Ekholm E, Pallasmaa N, Torma A, Varakas L, et al. Gestational iron deficiency anemia is associated with preterm birth, fetal growth restriction, and postpartum infections. J Perinat Med 2021;49:431-438
4. Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, Osborne NJ, Delatycki MB, Nicoll AJ, et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med 2008;358:221-230.
5. Viveiros A, Finkenstedt A, Schaefer B, Mandorfer M, Scheiner B, Lehner K et al. Transferrin as a predictor of survival in cirrhosis. Liver Transpl 2018;24:343-351.
6. Kelly AL, Rhodes DA, Roland JM, Schofield P, Cox TM. Hereditary juvenile haemochromatosis: a genetically heterogeneous life-threatening ironstor-age disease. QJM 1998;91:607-618.
7. Kroot JJ, van Herwaarden AE, Tjalsma H, Jansen RT, Hendriks JC, Swinkels DW. Second round robin for plasma hepcidin methods: first steps toward harmonization. Am J Hematol 2012;87:977-983.
8. Ryan E, Ryan JD, Russell J, Coughlan B, Tjalsma H, Swinkels DW, et al. Correlates of hepcidin and NTBI according to HFE status in patients referred to a liver centre. ActaHaematol 2015;133:155-161.
9. Whitfield JB, Zhu G, Heath AC, Powell LW, Martin NG. Effects of alcohol consumption on indices of iron stores and of iron stores on alcohol intake markers. Alcohol ClinExp Res 2001;25:1037-1045.
10. Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R, Turlin B, Mendler MH, Chaperon J, et al. Noninvasive prediction of fibrosis in C282Y homozygous hemochromatosis. Gastroenterology 1998;115:929-936.
11. Beaton M, Guyader D, Deugnier Y, Moirand R, Chakrabarti S, Adams P. Noninvasive prediction of cirrhosis in C282Y-linked hemochromatosis. Hepatology 2002;36:673-678.
12. Bardou-Jacquet E, Morcet J, Manet G, Laine F, Perrin M, Jouanolle AM, et al. Decreased cardiovascular and extrahepatic cancer-related mortality in treated patients with mild HFE hemochromatosis. J Hepatol 2015;62:682-689.
13. Ramm GA, Crawford DH, Powell LW, Walker NI, Fletcher LM, Hal-liday JW. Hepatic stellate cell activation in genetic haemochromatosis. Lobular distribution, effect of increasing hepatic iron and response to phlebotomy. J Hepatol 1997;26:584-592.
14. WoodMJ, Gadd VL, Powell LW, Ramm GA, Clouston AD. Ductular reaction in hereditary hemochromatosis: the link between hepatocyte senescence and fibrosis progression. Hepatology 2014;59: 848-857.
15. Thomaides-Brears HB, Lepe R, Banerjee R, Duncker C. Multiparamet-ric MR mapping in clinical decision-making for diffuse liver disease. Abdom Radiol (Ny) 2020;45:3507-3522.
16. Hubscher SG. Iron overload, inflammation and fibrosis in genetic haemochromatosis. J Hepatol 2003;38:521-525
17. European Association for Study of L. Asociacion Latinoamericana para el Estudio del H. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015;63:23
18. Chin J, Powell LW, Ramm LE, Hartel GF, Olynyk JK, Ramm GA. Utility of serum biomarker indices for staging of hepatic fibrosis before and after venesection in patients with hemochromatosis caused by variants in HFE. Clin Gastroenterol Hepatol 2020.
19. Bugianesi E. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: disease mongering or call to action? Diabetologia 2016;59:1145-1147.
20. Ghoz HM, Kroner PT, Stancampiano FF, Bowman AW, Vishnu P, Heckman MG, et al. Hepatic iron overload identified by magnetic resonance imaging-based T2* is a predictor of non-diagnostic elastography. Quant Imaging Med Surg 2019;9:921-927.
21. Chin J, Powell LW, Ramm LE, Hartel GF, Olynyk JK, Ramm GA. Utility of serum biomarker indices for staging of hepatic fibrosis before and after venesection in patients with hemochromatosis caused by variants in HFE. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:1459-1468 e1455.
22. Smith K, Fife-Schaw C, Dibb B, Griffiths W. Living with the impact of iron overload: report from a large survey of people with haemochromatosis. Haemocromatosis UK 2018. haemochromatosis.org.uk
23. Elmberg M, Hultcrantz R, Simard JF, Carlsson A, Askling J. Increased
risk of arthropathies andjoint replacement surgery in patients with genetic hemochromatosis: a study of 3,531 patients and their 11,794 first-degree relatives. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:678-685.
24. Kiely PD. Haemochromatosis arthropathy — a conundrum of the Celtic urrse. J R Coll Physicians Edinb 2018;48:233-238
25. Dallos T, Sahinbegovic E, Aigner E, Axmann R, Schoniger-Hekele M, Karonitsch T, et al. Validation of a radiographic scoring system for haemochromatosis arthropathy. Ann Rheum Dis 2010;69:2145-2151.
26. Sahinbegovic E, Dallos T, Aigner E, Axmann R, Engelbrecht M, Scho-nigerHekele M, et al. Hereditary hemochromatosis as a risk factorforjoint replacement surgery. Am J Med 2010;123:659-662.
27. Murphy CJ, Oudit GY. Iron-overload cardiomyopathy: pathophysiology, diagnosis, and treatment. J Card Fail 2010;16:888-900
28. De Gobbi M, Roetto A, Piperno A, Mariani R, Alberti F, Papaniko-laou G, et al. Natural history of juvenile haemochromatosis. Br J Haematol 2002;117:973-979.
29. Piperno A, Bertola F, Bentivegna A. Juvenile hemochromatosis. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Mirzpa G, et al, editors. Seattle (WA): GeneReviews((R)); 1993.
30. Gulati V, Harikrishnan P, Palaniswamy C, Aronow WS, Jain D, Frishman WH. Cardiac involvement in hemochromatosis. Cardiol Rev 2014;22:56-68.
31. Aronow WS. Management of cardiac hemochromatosis. Arch Med Sci 201814:560-568
32. Anderson LJ, Holden S, Davis B, Prescott E, Charrier CC, Bunce NH, et al. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur Heart J 2001;22:2171-2179
33. De Gobbi M, Roetto A, Piperno A, Mariani R, Alberti F, Papaniko-laou G, et al. Natural history of juvenile haemochromatosis. Br J Haematol 2002117:973-979.
34. Piperno A, Bertola F, Bentivegna A. Juvenile hemochromatosis. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Mirzaa G, et al, editors. Seattle (WA): GeneReviews(ß)); 1993.
35. Kong X, Xie L, Zhu H, Song L, Xing X, Yang W, et al. Genotypic and phenotypic spectra of hemojuvelin mutations in primary hemochromatosis patients: a systematic review. Orphanet J Rare Dis 2019;14:171
36. Olson LJ, Edwards WD, Holmes Jr DR, Miller Jr FA, Nordstrom LA, Baldus WP. Endomyocardial biopsy in hemochromatosis: clinicopathologic correlates in six cases. J Am Coll Cardiol 1989;13:116-120.
37. Adams PC, Barton JC. How I treat hemochromatosis. Blood 2010;116: 317-325
38. Brissot P, de Bels F. Current approaches to the management of hemochromatosis. Hematol Am Soc Hematol Educ Program 2006:36-41
39. Brissot P, Ball S, Rofail D, Cannon H, Jin VW. Hereditary hemochromatosis: patient experiences of the disease and phlebotomy treatment. Transfusion 2011;51:1331-1338.
40. Rombout-Sestrienkova E, van Kraaij MG, Koek GH. How we manage patients with hereditary haemochromatosis. Br J Haematol 2016;175: 759770
41. European Association For The Study Of The L. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol 2010;53:3-22.
42. Brissot P. Optimizing the diagnosis and the treatment of iron overload diseases. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2016;10:359-370.
43. Niederau C, Fischer R, Purschel A, Stremmel W, Haussinger D, Strohmeyer G. Long-term survival in patients with hereditary hemochromato-sis. Gastroenterology 1996;110:1107-1119
44. Adams PC, Speechley M, Kertesz AE. Long-term survival analysis in hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1991;101:368-372.
45. Prabhu A, Cargill T, Roberts N, Ryan JD. Systematic review of the clinical outcomes of iron reduction in hereditary hemochromatosis. Hepatology 2020;72:1469-1482
46. Milman N, Pedersen P, a Steig T, Byg KE, Graudal N, Fenger K. Clinically overt hereditary hemochromatosis in Denmark 1948-1985: epidemiology, factors of significance for long-term survival, and causes of death in 179 patients. Ann Hematol2001;80:737-744.
47. BomfordA, Williams R. Long term results of venesection therapy in idiopathic haemochromatosis. Q J Med 1976;45:611-623.
48. Phatak PD, Barton JC. Phlebotomy-mobilized iron as a surrogate for liver iron content in hemochromatosis patients. Hematology 2003;8:429-432.
49. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V. Correction: ACG clinical guideline: hereditary hemochromatosis. Am J Gastroenterol 2019;114:
50. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V. ACG clinical guideline: hereditary hemochromatosis. Am J Gastroenterol 2019;114:1202-1218.
51. Phatak P, Brissot P, Wurster M, Adams PC, Bonkovsky HL, Gross J, et al. A phase 1/2, dose-escalation trial of deferasirox for the treatment of iron overload in HFE-related hereditary hemochromatosis. Hepatology 2010;52:1671-1779.
52. Cancado R, Melo MR, de Moraes Bastos R, Santos PC, GuerraShi-nohara EM, Chiattone C, et al. Deferasirox in patients with iron overload secondary to hereditary hemochromatosis: results of a 1-yr Phase 2 study. Eur J Haematol 2015;95:545-550.
53. Adams PC, Kertesz AE, Valberg LS. Rate of iron reaccumulation following iron depletion in hereditary hemochromatosis. Implications for venesection therapy. J ClinGastroenterol 1993;16:207-210.
54. Harrison-Findik DD. Role of alcohol in the regulation of iron metabolism. World J Gastroenterol 2007;13:4925-4930.
55. Hsu CC, Kowdley KV. The effects of alcohol on other chronic liver diseases. Clin Liver Dis 2016;20:581-594.
56. Hagstrom H. Alcohol consumption in concomitant liver disease: how much is too much ? CurrHepatol Rep 2017;16:152-157.
57. European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European association for the study of the L. EASL clinical practice guidelines: management of alcohol-related liver disease. J Hepatol 2018;69:154-
