CC BY
37
В ПОМОШЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
Гемофильная инфекция типа в и перспективы борьбы в России
В. К. Таточенко, Л. К. Катосова, А. М. Федоров
НиЗД РАМН, МОСКВА
Инфекция, вызванная Haemophilus influenzae типа b (Хи6-инфекция) обуславливает тяжелые инва-зивные заболевания. Haemophilzus influenzae — грам-отрицательные плеоморфные коккобациллы, чрезвычайно требовательные к условиям культивирования (растут на «шоколадном» агаре с обязательным содержанием двух основных факторов роста — гемина и ни-котинамид-динуклеотида — в строго определенных пропорциях). Некапсульная форма Haemophilus influenzae населяет дыхательные пути детей и взрослых, вызывая воспалительный процесс при попадании в обычно стерильные полости (отит, синусит) или в функционально неполноценные бронхи (хроническая пневмония, хронический бронхит взрослых). В отличие от нее капсуль-ная (типируемая) форма Haemophilus influenzae имеет полисахаридную капсулу, что позволяет типировать микроорганизм с помощью серологических реакций. Из 6 серотипов: (а—f) наибольшее клиническое значение имеет серотип b.
Хиб-инфекция широко распространена в мире, наиболее часто она обуславливает менингит, сепсис, эпиглоттит и пневмонию. Реже встречаются целлюлит, фасциит, эндокардит и септический артрит. Так, до введения вакцинации против Хиб-инфекции частота заболеваний (на 100 ООО детей) этой этиологии у детей до 5 лет достигала в США 60—130 [1], в Австралии — 53 [3], в Шотландии — 25,5 [4]. Хиб в спектре возбудителей острого гнойного менингита составляла, по различным оценкам, от 15,4 [5] до 64% [6] в зависимости от возраста, географического ареала, где проводились исследования и активности менингококков. Заболеваемость эпиглоттитом составляла от 5 до 11 на 100 000 детей [6]. Особенно высока была Хиб-заболеваемость некоторых групп населения, достигая 460 среди аборигенов Австралии [3] и 2960 у детей 1-го года жизни коренных жителей Аляски [2].
По данным ВОЗ, в Центральной и Южной Америке, Западной Европе, Средиземноморском регионе, на Ближнем Востоке и Индостанском полуострове заболеваемость менингитом этой этиологии лежит в пределах 15—29 на 100 000 детей. На каждый случай Хиб-менингита приходится 3—5 случаев пневмонии этой этиологии, так что общий груз Хиб-инфекции для стран, еще не приступивших к массовой вакцинации, оценивается в 100—200 на 100 000 [7]. В Восточной Европе проведены лишь единичные исследования, давшие низкие цифры, и это в ряде стран объясняет благодушие по отношению к этой инфекции.
Хиб-инфекция редко диагностируется в России, и этому есть несколько возможных объяснений. Эта инфекция не фигурирует в списке регистрируемых инфекций, а ее индикацией занимаются всего несколько
микробиологических лабораторий — в основном, в научных целях. Другая причина — указанные выше особые требования к микробиологическим методам ее диагностики. Но свою роль сыграла и относительная редкость Хиб-инфекции в 80-х годах, по крайней мере, в крупных городах умеренной зоны СССР. Так, по данным А. А. Деминой с соавт., в 1980-х годах среди детей с менингитом Хиб-инфекция занимала относительно небольшую долю, не превышая 5—10% [8].
Эти данные подтвердили и наши исследования этиологии осложненных плевритом пневмоний у детей раннего возраста [9]. Используя микробиологические и серологические методики, мы определили, что в Москве доля Хиб-пневмоний не поднималась выше 10% (при подавляющем преобладании пневмококка). Эпиглоттит, который чаще всего обусловлен Хиб-ин-фекцией, в нашей стране вообще был редкостью; мы обнаружили в отечественной литературе всего три описания клинических случаев этого заболевания. В Московской городской детской клинической больнице № 1 (Морозовской), куда госпитализируется значительное число случаев стеноза верхних дыхательных путей, эпиглоттиты за много лет вплоть до 1997 г. не диагностировались [10].
Эти данные показывают, что редкость Хиб-инфек-ции объяснялась не только диагностическими ошибками или сложностями в микробиологической идентификации возбудителя. Более того, такое положение существовало не везде. Исследование плеврального экссудата 103 больных пневмонией детей из Ташкента выявило исключительно высокую частоту Хиб-этиоло-гии осложненных пневмоний — 21% [11]. Поскольку микробиологические анализы во всех исследованиях проводились в одной и той же лаборатории, мы были вправе утверждать, что распространенность этой инфекции в Москве была существенно ниже, чем в Узбекистане. Такие различия в частоте Хиб-инфекции мы были склонны объяснить лишь меньшей восприимчивостью к ней детей московской популяции в эти годы, предположительно, в результате особенностей циркуляции возбудителя в условиях более тесного контакта масс детей в яслях и детских садах в городах России, что могло способствовать их естественной иммунизации.
Для подтверждения этого предположения мы проводили в период 1982—1997 гг. изучение частоты но-сительства Хиб у детей. Всего было исследовано более 700 здоровых детей 0—5 лет, в т. ч. в детских учреждениях, при этом носительство Хиб было выявлено у детей до 3 лет всего в 4%; такой же процент был выявлен у детей, не посещающих детские учреждения.
Äetckhe инфекции 4 • 2003
51
■ в. к. таточенко и ар. гемофильная инфекиия типа в и перспективы борьбы в россии
Сходные данные получены при исследовании более 5000 детей с ОРЗ. Это соответствует данным других стран, где носительство Хиб обычно не превышает 5— 7% [12—14]. При этом, вопреки данным о значительном (вплоть до 600-кратного) увеличении риска заболеваемости в детских коллективах при контакте с носителем Хиб [6], мы на протяжении 15 лет не наблюдали ни одного случая инвазивного заболевания, что говорило о низком уровне восприимчивости маленьких детей к этой инфекции.
Для проверки этой гипотезы мы сопоставили уровни антител к Хиб у лиц разных возрастов в Москве и г. Карши (Узбекистан). Для серологического исследования было взято более 400 проб крови у здоровых детей различного возраста и взрослых в Москве и в г. Карши. Уровни антител к капсульному полисахариду Хиб определяли в твердофазном варианте иммуно-ферментного анализа (результат выражали в единицах оптической плотности (ОП)) [15].
Процент детей 1 года жизни с низкими уровнями антител в Карши был существенно выше, чем в Москве (ниже 0,2 ед. ОП соответственно 0 и 39%); только у 12% детей в Карши уровень антител превышал 0,3 ед. ОП, в то время как у московских детей значение 0,31 ед. ОП было средним для всех детей этой возрастной группы. В Карши нижний уровень антител сохраняется у существенного числа детей и возрасте 1—6 лет, и лишь после 7 лет он приближается к показателям московских детей. Наличие у ряда детей Карши сывороток с титрами антител выше 1,0 ед. ОП свидетельствует о частоте Хиб-инфекции в этой популяции, чего мы не видели у детей Москвы.
В возрасте 1—3 лет, когда уже исчезли материнские антитела, лишь единичные дети в Москве имели очень низкие титры (меньше 0,15 ед. ОП), что указывает на активно идущий процесс естественной иммунизации в этом возрасте. В возрасте 4—6 лет такие низкие титры были выявлены у 16% детей, но при этом отмечено увеличение числа детей с высокими титрами (более 0,45 ед. ОП) по сравнению с детьми 1—3 лет. В старшем возрасте и у взрослых низких титров антител фактически не выявлялось.
Эти исследования, по нашему мнению, подтверждают предположения о более низкой восприимчивости к Хиб у детей России в 80—90-е годы по сравнению с детьми Узбекистана, что, возможно, объясняет различия в частоте выявления Хнб-инфекции среди больных пневмонией.
И в наше время выявляются высокие уровни антител к Хиб у организованных детей. Горбунов С. Г. с соавт. обнаружили в доме ребенка в 2002 г. низкие титры к Хиб лишь у 15,4% детей 1—4 лет, причем, несмотря на наличие носителей Хиб в коллективе, Хиб-инфек-ции отмечены не были [16].
За последние десять лет количество детей в яслях и детских садах России уменьшилось во много раз, что позволяло прогнозировать изменения в эпидемиологии Хиб-инфекции, в частности, возрастание восприимчивости детей к ней и рост заболеваемости.
Действительно, положение с начала 90-х годов начало меняться, стали регистрироваться эпиглоттиты Хи6-этиологии [10]. Но наиболее тревожно увеличение доли менингитов Хиб-этиологии, о чем свидетельствуют исследования. А. А. Деминой с соавт. Проведено кооперативное исследование на 4 территориях России (Москва, Санкт-Петербург, Архангельск, Екатеринбург) в течение 12 месяцев 1996—1997 гг. с использованием посевов спинномозговой жидкости на двухфазную среду и шоколадный агар, обогащенный Poly Vitex, а также поисков антигена с помощью диагнос-тикумов Kit-5 [17]. Из 183 больных гнойным менингитом в возрасте до 5 лет этиология была расшифрована у 140 (77%), Н. influenzae типа b была выделена у 54 больных, что составляет 39% (другие возбудители — менингококк — в 54%, пневмококк — в 6%). В Санкт-Петербурге Н. influenzae типа b была выявлена в 52% (менингококк — в 41%), в Москве в 31%, в Архангельске в 30%, в Екатеринбурге — в 36%. Среди больных Хиб-менингитом преобладали дети до 5 лет (89%), из них 2/3 — в возрасте до 2 лет. Менингит этой этиологии давал большое число остаточных изменений, что подчеркивает серьезность данной инфекции. Специалисты из Санкт-Петербурга отметили не только 3-кратное увеличение числа заболевших Хиб-менинги-том, но и увеличение доли детей 3—4 лет среда них, а также большое число заболеваний с острым и острейшим началом, высокую частоту резистентноста возбудителя ко многим антибиотикам.
Еще более высокие цифры были получены в 2000— 2002 гг. в Дагестане, где Хиб-менингиты занимают первое место по частоте у детей 0—2 лет [18]. Из 125 детей с менингитом с помощью набора для атекс-агглютинации Slidex Meningite Kit 5 Bio Merieux была расшифрована этиология заболевания у 70 детей (56%). Хиб-этиология эпидемических форм менингита была выявлена у 29% детей 0—14 лет; в возрасте до 3 лет этот показатель составил 47%, а у детей 0— 1 года — 58%. И в этом исследовании показана большая тяжесть Хиб-менингита и значительный процент остаточных явлений со стороны ЦНС.
В Новокузнецке в течение ряда лет Хиб-этиология подтверждается у 1/5 всех больных менингитом детей.
Очевидно, что расширение возможностей диагностики Хиб-инфекции, по крайней мере, в стационарах, госпитализирующих больных менингитом, крайне необходимо, поскольку эти больные требуют особого набора антибиотиков. При этом можно будет более точно оценить значение данной инфекции, однако и уже имеющихся данных достаточно, чтобы оценить важность массовой вакцинации детского населения.
Создание вакцины из капсульного полисахарида гемофильной палочки не решило проблемы защиты детей от Хиб-инфекции, поскольку полисахаридные вакцины недостаточно иммуногенны у детей первых 2 лет жизни. Задача была решена путем конъюгации полисахарида гемофильной палочки с белком-носителем, что делает ее иммуногенной с первых месяцев жизни. Эффективность Хиб-вакцины оказалась столь высокой, что вопрос об ее использовании для массовой вакци-
52
Äetckhe инфекции 4 • 2003
■ в. к. Таточенко и ар. Гемофильная инфекция типа в и перспективы борьбы в России
нации против этой инфекции не вызывал ни у кого возражений, а указанные выше цифры заболеваемости рассматривались во всех индустриально развитых странах как вполне оправдывающие ее введение, несмотря на относительно высокую стоимость вакцины.
В странах Европы груз Хиб-заболеваемости в 200—400 случаев в год считается достаточным для массовой профилактики, которая позволила практически ликвидировать менингиты, вызванные Хиб. В США с 1989 по 1997 гг. частота Хиб-менингитов у детей моложе 3 лет снизилась на 99% — с 36 до 0,4 на 100 000 [19]. Вакцинация привела и к почти полному исчезновению эпиглоттитов: в Финляндии заболеваемость ими снизилась с 7,6 до 0,0 на 100 тысяч детей до 4-х лет, а в США (штат Пенсильвания) с 10,9 до 1,8 на 10 000 госпитализированных детей [6]. Аналогичные данные имеются и по другом странам.
Рекомендация о введший Хиб-вакцинации в календарь прививок всех стран Ю. Америки основывалась на оценочной цифре заболеваемости порядка 60 на 100 000 детей 0—4 лет, из которых половина падает на менингит (всего около 20 000 в год) [20]. Уругвай ввел эту прививку в календарь при заболеваемости Хиб-менингитом в 1992—94 гг. 17,0 на 100 000 детей 0—4 лет, снизив ее до 1,0 в 1995—96 гг.; при этом эффективность прививок в отношении пневмонии с плевритом снизилась на 80%. В Чили среди детей 4 месяцев — 2 лет, получивших 2 и более дозы Хиб-вакцины, по сравнению с невакцинированными, заболеваемость тяжелой пневмонией снизилась на 22—26% (в зависимости от диагностических критериев пневмонии на 1000 детей с 5,0 до 3,9 или с 9,7 до 7,2) [21].
С учетом результатов вакцинации в разных странах ВОЗ рекомендует ввиду продемонстрированной безопасности и эффективности гемофилюсных конъюгиро-ванных (Хиб) вакцин включение их в календарь прививок грудных детей в соответствии с национальными возможностями и приоритетами. В тех регионах, где эпидемиология инфекции еще не изучена, следует приложить усилия для оценки важности данной проблемы [22]. Последняя рекомендация, в частности, адресована странам Восточной Европы. Европейский Региональный Комитет ВОЗ в 1998 г. поставил в качестве одной из целей на 21 век снижение к 2010 г. или ранее заболеваемости Хиб-инфекцией во всех странах региона до 1 на 100 000 населения [23].
Думается, что российское здравоохранение должно уделить этой проблеме самое пристальное внимание, чтобы решить задачу, поставленную ВОЗ.
Основным препятствием к более широкому внедрению Хиб-вакцины является ее относительно высокая стоимость, составлявшая еще недавно около 25 долларов США для первичной серии из 3 доз. Известно, однако, что для массовых кампаний фирмы-производители цены снижают (для госсектора США вакцина обходится 4—5 долларов за дозу) [24]. Повышение спроса на вакцину в мире (в перспективе — 400— 500 млн доз в год) сопровождается снижением ее цены до 2—3 долларов за дозу, особенно при наличии
конкуренции, как это имело место в Латинской Америке. В России стоимость единственной лицензированной вакцины Акт-Хиб позволяет использовать ее лишь на коммерческой основе, однако проводимое лицензирование еще одной вакцины и создание отечественного препарата позволит существенно снизить цену. Но и при высокой стоимости вакцины, ее экономическая эффективность оценивается очень высоко — 50 долларов США за 1 спасенный год здоровой жизни (DALY).
На этом фоне ничего, кроме удивления, не могут вызвать предложения о предотвращения Хиб-инфекции с помощью оральных бактериальных вакцин (Рибому-нила) [16]. Приводимые данные ни по числу наблюдений (всего 30), ни по характеру патологии (ни одного достоверного случая Хиб-инфекции ни до, ни после введения Рибомунила), ни по серологическим данным (наличие антител до и снижение их титра после введения Рибомунила) никак не обосновывают это положение. Да и стоимость курса бактериальной вакцины, имеющей, кстати, свои достаточно четкие показания, вполне сопоставима со стоимостью Хиб-вакцины, так что это предложение и с экономической точки зрения не имеет смысла.
Есть еще один путь удешевления Хиб-вакцины — в литературе появилось 2 сообщения о возможности использования для иммунизации пониженных ее доз. В исследовании в Чили было показано, что трехкратное введение 1/3 обычной дозы дает хороший антительный ответ и адекватную анамнестическую реакцию при последующем контакте с антигеном [25]. Дальнейшее снижение разовой дозы вакцины исследовано в Ю. Африке, где использовалась всего 1/10 часть обычно применяемой дозы, вводимой в возрасте 6, 10 и 14 недель [26]. У детей, получивших 1/10 дозы, не только столь же часто возникали защитные титры антител (IgG > 1 мкг/мл), как и у привитых полной дозой, но и наблюдался более выраженный ответ на повторное введение вакцины в возрасте 1 года.
Литература:
1. Clements D. A. Immunization for the prevention of Haemophilus influenzae type b infection: a review // D. A. Clements, G. L. Gilbert // Aust. NZ. J. Med. — 1990. — 20. P. 828— 834.
2. Bulkow R. L. Decline of Haemophilus influenzae type b disease in a region of high risk: impact of passive and active immunization / R. L. Bulkow, C. M. Lilly, G. R. Siber // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1994. — Vol. 13, № 5. — P. 362—367.
3. The burden of Haemophilus influenzae type b disease in Australia and economic appraisal of the vaccine PRPOMP / A. Harris et al // Med. J. Austr. — 1994. — Vol. 160, № 8. — P. 483—488.
4. Brewster D. The epidemiology of Haemophilus influenzae type b invasive disease in Scotland prior to immunisation // Health Bull. — 1993. — Vol. 51, № 6. — P. 385—393.
5. Childhood bacterial meningite beyond the neonatal period in southern Nigeria: changes in organism/antibiotic susceptibility / O. Akpede et al // East. African. Med. J. — 199. — Vol. 71, № 1. — P. 14—20.
6. Textbook of pediatric infections diseases // Ed. Feigin R. D., Cheny J. D., 4th ed. NY: W. B. Saunders Compacy, 1998, — P. 218—227, 400—429.
Детские инфекции 4 • 2003
53
■ в. к. таточенко и ар. гемофильная инфекция типа в и перспективы борьбы в россии
7. Wenger J. Н. influenzae b (HIB) assessment of the disease burden — studies in progress / WHO/EURO document CMDS 01.01.02/9. — 28 October, 1998.
8. Этиология гнойных бактериальных менингитов / А. А. Демина и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1984. — № 12. — С. 32—36.
9. Таточенко В. К. (ред): Острые пневмонии у детей. — Чебоксары, 1994. — 323 с.
10. К вопросу о частоте инфекции, вызванной Haemophilus in-fluenzae типа b / В. К. Татотченко и др. // В кн.: Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и профилактики инфекции, вызываемой Н. Influenzae типа b. Сб. трудов научно-практической конференции. Пастер Мерье Коннот. — M., 1998. — С. 64—70.
11. Кузнецова Т. А. Оптимизащя диагностической и терапевтической тактики при острой пневмонии у детей раннего возраста: Автореф. дисс. ... д. м. н. — Москва, 1992. — 14 с.
12. Klein J. O. Role of nontypcable Haemophilus influenzae in pediatric respiratory tract infections // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1997. — 16. — P. 5—8.
13. Carriage of Haemophilus influenzae in Cape Town in children, South African / G. D. Hussey et al // Med. J. — 1994. — Vol. 84. — № 3. — P. 135—137.
14. The impact of conjugate vaccine on carriage of Haemophilus influenzae type b / M. L. Barbour et al // J. Infect. Dis. — 1995. — Vol. 171. — № 1. — P. 93—98.
15. Саркисова Ж. Ю. Восприимчивость детей к инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b: Автореф. дисс. ... к. м. н. — Москва, 1997. — 16 с.
16. Влияние Рибомунила на носительство Haemophilus influenzae, содержание специфических антител и заболеваемость у детей раннего возраста в закрытом коллективе / С. Г. Горбунов и др. // Вопр. современной педиатрии. — 2003. — Т. 2. — № 1. — С. 35—38.
17. Демина А. А. Эпидемиология инвазивных форм заболеваний, обусловленных H. influenzae типа b / В кн.: Актуальные вопросы эпидемиологии, диагностики и профилактики инфекции, вызываемой H. influenzae типа b. Сб. трудов научно-практической конференции. Пастер Мерье Коннот. — М., 1998. — С. 5—12.
18. Улуханова Л. У. Диагностические критерии ранних проявлений и последствия гнойных менингитов у детей в условиях комплексного лечения: Автореф. дисс. ... к.м.н. — М., 2002.
19. Haemophflus influenzae type b meningitis in the United States — MMWR, 1998. — 47 : 933.
20. Haemophilus influenzae type b disease and vaccination in Latin America and the Ciribbean // Pediatr. Infect. Dis. J. —
1997. — 16 (8) : 780—787.
21. Defining the burden of pneumonia in children preventable by vaccination against Haеmophilus influenzae type b // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1999. — 18 (12) : 1060—1064.
22. Global Programme for Vaccines and Immunization. The WHO Position Paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines // WeeklyEpid. Rec. 6 March 1998, — 73. — P. 64.
23. Extract of Regional Committee document of Health21. / EUR/ RC48/10 (extract) 5, November, 1998.
24. CVI Forum. — December 1998. — 13. — P. 3.
25. Economization of vaccination against Haemophilus influenzae type b: a randomized trial of immunogenicity of fractional-dose and two-dose regimens / R. Lagos et al // Lancet. —
1998. — 351. — P. 1472—1476.
26. Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine diluted tenfold in di phtberia-tetanus-whole cell pertussis vaccine: a randomized trial / M. Nicol et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2002. — 21 (2) : 138—141.
Сепсис, вызванный Haemophilus influenzae типа в
Э. А. Кашуба, О. А. Рычкова, Т. Г. Дроздова, Т. И. Булаева, В. Г. Петров, А. А. Кухтерин, О. В. Пряхина
Тюменская медицинская академия, Городская инфекционная больница, Тюмень.
Носителями гемофильной палочки (H. influenzae) являются 90—95% населения, у 5% из них, выделяется вирулентный штамм типа Ь, который часто и преимущественно у детей до 4-х лет вызывает манифестацию гемофильной инфекции (ХИБ-инфекции) в виде локализованных форм (острое респираторное заболевание, отит, остеомиелит, артрит, целлюлит), генерализованных (септицемия, менингит, пневмония, эпиглотит) и редких форм (перитонит, гепатит, уретрит). К группе риска относятся недоношенные дети, лица с признаками первичного или вторичного иммунодефицита, онкогематологические больные, ВИЧ-инфицированные пациенты [1, 2]. Тем не менее, реально регистрируется данная инфекция крайне редко, официальные статистические данные об инфекционной заболеваемости в Российской федерации не содержат сведений о ХИБ-инфекции, даже в ряде учебников и руководств по инфекционным заболеваниям как у детей, так и у взрослых отсутствуют разделы, посвященные этому заболеванию. Причинами данной ситуации могут быть трудности лабораторной диагностики, недостаточные знания клиники и настороженности у врачей.
В связи с этим, цель настоящей работы — информировать практических врачей о ХИБ-инфекции, вариантах ее течения и привести собственное наблюдение случая с наиболее тяжелой формой болезни.
ХИБ-менингит, вне зависимости от начального периода, характеризуется поздним появлением менинге-ального синдрома, уже в стадии разгара, на фоне интоксикации, нарушенного сознания. Менингеальный симптомокомплекс неполный, редко встречаются все менингеальные знаки, чаще ригидность, положительный симптом Лессажа.
Характерно вялое, волнообразное течение, положительная динамика медленная, даже на фоне чувствительных антибиотиков. Приблизительно в 55% случаев имеет место рецидивирующее течение: вновь повышается температура (через 3—4 дня относительного улучшения). В периферической крови — лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, реже лейкопения, что является признаком угнетения иммунитета, крайне неблагоприятным прогностическим явлением. Спинно-мозговая жидкость — мутная с зеленоватым оттенком, несмотря на гнойный характер ликвора — количество лейкоцитов относительно невелико, белок — 0,7—2,0 г/л
54
Детские инфекции 4 • 2003
