CC BY
24
1(16) 2005
ВЗЗШИШ ВэшОШ 'J
УДК 616.329/.33
ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭРОЗИВНОЙ И НЕЭРОЗИВНОЙ ФОРМ
М.А. Осадчук, Т.Е. Липатова
Самарский военно-медицинский институт
GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE: CLINICAL AND MORPHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF EROSIVE AND NON-EROSIVE FORMS
M.A. Osadchouk, Т.Е. Lipatova
Abstract.The paper presents data on pathogenesis, diagnostics and clinical features of erosive and non-erosive forms of gastroesophageal reflux disease.
Key words: gastroesophageal reflux.
По распространенности среди лиц наиболее трудоспособного возраста и наличию осложнений гастроэзофагеальную рефлексную болезнь (ГЭРБ) с полным правом можно отнести к заболеваниям XXI века [2, 5]. Общепризнано, что пусковым механизмом ГЭРБ является слабость нижнего пищеводного сфинктера, вызванная многими внеорганными, органными и местными факторами [2, 6]. Вместе с тем остаются диску-табельными вопросы течения заболевания и его прогноза. Ряд исследователей предлагает рассматривать неэрозивную и эрозивную формы га-строэзофагеальной рефлюксной болезни как принципиально различные формы заболевания и по механизмам развития, и по характеру течения [10]. Другие полагают, что неэрозивная и эрозивная формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни представляют собой последовательные этапы в развитии заболевания [8]. Очевидно, на характер течения ГЭРБ оказывает влияние множество экзогенных и эндогенных факторов, значение которых в формировании эрозивной формы заболевания требует дальнейшего изучения.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Разработать новые диагностические критерии клинико-эндоскопических вариантов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на основе анализа клинических, функциональных и морфологических данных.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе использованы материалы, полученные при обследовании 150 больных эндоскопически позитивной формой ГЭРБ, из них: 80 пациентов с неэрозивной формой и 70 - с эрозивной формой заболевания. Группу сравнения составили 30 больных хроническим диффузным гастритом, в контрольную группу вошли 25 прак-
тически здоровых лиц. Средний возраст обследованных пациентов составил 36,87±0,60 лет, здоровых лиц контрольной группы - 33,92±1,90 года. Длительность заболевания у большинства обследованных пациентов с ГЭРБ не превышала 5 лет (82,5 и 87,1 % соответственно у больных неэрозивной и эрозивной формами ГЭРБ).
Обследование проводили в соответствии с рекомендациями по обследованию и лечению больных ГЭРБ, утвержденными на заседании № 9 секции терапии, гастроэнтерологии и гепатологии Ученого Совета Минздрава России (протокол № 36 от 5 марта 2001 года). Больные с эндоскопически позитивным вариантом течения ГЭРБ были разделены на группы согласно классификации, принятой на IX Европейской гастроэнтерологической неделе (Амстердам, 2001) [4]. При детализации эрозивных изменений пищевода использовали Лос-Анджелесскую классификацию (1994).
Был применен комплекс методов исследования, включающий эзофагогастродуоденоско-пию с прицельной биопсией слизистой оболочки пищевода и антрального отдела желудка, рентгеноскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта, индикаторную хромо-гастроскопию с 0,3 % водным раствором конго-рот. Для рН-метрии использовали автономный индикатор кислотности желудка АГМ-01 ("Исток-Система", г. Фрязино).
Материал для гистологического исследования забирали прицельно при эзофагогастродуо-деноскопии из слизистой оболочки дистального отдела пищевода на 1-1,5 см выше условной циркулярной линии, соединяющей проксимальные концы складок желудка, и из антрального отдела желудка на расстоянии 1-2 см от пилори-ческого канала передней или задней стенки нижней трети тела желудка. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-
аЗШЯСШ ВошОШ?
'il
эозином. Для определения Helicobacter pylori (далее H.pylori) в слизистой оболочке антрально-го отдела желудка и пищевода исследовали мазки-отпечатки с поверхности биоптатов, окрашенные по Романовскому-Гимзе. Определение Н.pylori в биоптатах дополняли уреазным тестом.
Для верификации эпителиоцитов пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину, в качестве первичных антител применяли моно-клональные антитела к нейротензину (Sigma, St. Louis, USA, титр 1:200). Эпителиоциты пищевода и желудка, иммунопозитивные к NO-синтазе, изучали иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных мышиных антител против NO-синтазы (Novocastra, титр 1:1000). Подсчитывали общее количество изучаемых клеток в 5 полях зрения при увеличении х 320 и цифровые данные пересчитывали на 1 мм2 слизистой оболочки пищевода или 0,1 мм2 слизистой оболочки желудка с помощью пакета прикладных морфометрических программ Videotest.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ клинической картины ГЭРБ свидетельствует, что основной жалобой, заставляющей обратиться больного к врачу, является изжога, интенсивность которой коррелирует с тяжестью изменений в пищеводе. Предпринятая нами попытка выделить патогномоничные симптомы или значимые диагностические критерии, позволяющие убедительно дифференцировать клинико-эндоскопические варианты течения ГЭРБ, не увенчалась успехом. Дифференциация достигается только при использовании эндоскопических и морфологических методов исследования.
Эндоскопическая картина в пищеводе у обследованных больных варьировала от участка эритемы слизистой оболочки пищевода с четкой демаркационной линией, ограничивающей его от окружающих тканей, при неэрозивной форме заболевания до эрозивного эзофагита преимущественно "А-В" степени (88,6 % случаев) по Лос-Анджелесской классификации. У 11,4% пациентов была верифицирована степень "С" эрозивного рефлюкс-эзофагита. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы обнаружена у 6 (7,5 %) пациентов с неэрозивной и у 13 (18,6%) - с эрозивной формами ГЭРБ.
У пациентов с ГЭРБ выявлено достоверное снижение среднего значения внутрипищеводного pH (5,08±0,09 - при неэрозивной форме ГЭРБ; 4,82±0,07 - при эрозивной форме ГЭРБ) по сравнению с показателем у практически здоровых лиц (5,84±0,08, р < 0,05). Вместе с тем, у большинства больных ГЭРБ значения внутрипищеводного pH не были ниже 4,0. Известно, что в генезе ГЭРБ имеет значение не только уровень кислотности в нижней части пищевода, но и длительность закисления слизистой оболочки пищевода -частота рефлюксов в течение суток [7]. Нами за-
(16) 2006
регистрировано, что с нарастанием тяжести ГЭРБ увеличивается время с pH в дистальном отделе пищевода ниже 4. Так, если в группе практически здоровых лиц время с pH ниже 4,0 в вертикальном положении составляло 1,8% от общего времени мониторирования, то при неэрозивной форме ГЭРБ этот показатель увеличивался до 8,6 %, а при эрозивной форме - до 11,3 %.
У больных эрозивной формой ГЭРБ по данным хромогастросокпии преобладала гиперхлор-гидрия желудка (61,4 %), тогда как среди пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ гиперхлоргид-рия выявлена у 40 % больных. Можно предположить, что у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ высокая базальная секреция соляной кислоты служит патологической основой закисления нижней части пищевода, являясь ведущим патогенным фактором.
Результаты гистологического исследования биоптатов дистального отдела пищевода свидетельствуют о том, что неэрозивная форма ГЭРБ характеризуется отеком базального слоя, расширением венул, удлинением сосочков эпителия, выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. Особенность неэрозивной формы ГЭРБ -дистрофические явления поверхностных слоев эпителия нижней трети пищевода.
Морфологическим отличием эрозивной формы ГЭРБ служили повреждение глубоких слоев эпителия с вовлечением базальных отделов и под-слизистого слоя, отеком и кровоизлияниями, очаги метаплазии цилиндрического эпителия карди-ального типа у 45,7 % больных. Часто наблюдали пролиферацию клеток базального слоя, занимающего 15-20% эпителиального пласта, гид-ропическую дистрофию преимущественно среднего и базального слоев эпителия с появлением баллонных клеток, типичных для эзофагита. У большинства пациентов отмечены акантоз и элонгация сосочков, достигающие 50-75 % длины эпителия. Нарушение слоистости эпителиального пласта, выраженная десквамация поверхностных слоев эпителия приводили к его истончению с развитием эрозий.
Результаты эндоскопического и морфологического исследований свидетельствуют о наличии хронического гастрита у подавляющего большинства обследованных больных. Неэрозивная форма ГЭРБ в 67,5 %, а эрозивная форма -в 64,3 % случаев сочетаются с хроническим Н. pylori-ассоциированным гастритом. Н. pylori в дистальном отделе пищевода обнаружен у 20 % пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ и у 24,3 % больных с эрозивным эзофагитом. Н. pylori в пищеводе локализовался, как правило, в участках желудочной метаплазии и был выявлен только у больных с Н.pylori -ассоциированным гастритом. Статистически значимых корреляций между степенью обсемененности Н.pylori и выраженностью рефлюкс-эзофагита не обнаружено. На этом основании можно высказать мнение, что инфекция
^16)|||||||||||||||||||||||||||||||||||||1!!111111111111111Ш11|[ЗЭ(ЗШК
Н.pylori служит фоновым фактором формирования ГЭРБ, инициируя развитие хронического гастрита, патогенетически связанного с ГЭРБ.
Неэрозивная форма ГЭРБ ассоциирована с повышением количественной плотности клеток пищевода и антрального отдела желудка, имму-нопозитивных к NO-синтазе, тогда как число ней-ротензин-иммунопозитивных клеток пищевода и желудка не отличается от контрольных значений у больных хроническим гастритом.
Эрозивная форма ГЭРБ характеризуется гипоплазией клеток пищевода и желудка, иммуно-позитивных к нейротензину, и увеличением числа клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к NO-синтазе, по сравнению со значениями у больных неэрозивной формой ГЭРБ (см. табл.).
При проведении статистического анализа установлено, что имеется обратная зависимость между значениями внутрипищеводного pH и количеством клеток пищевода, продуцирующих NO-синтазу (г=-0,58 и -0,70 соответственно в группах неэрозивной и эрозивной формах ГЭРБ, р < 0,05). Выраженность дистрофических изменений эпителия пищевода при эрозивной форме ГЭРБ коррелировала с числом клеток пищевода, иммунопозитивных к NO-синтазе (г= 0,67, р < 0,05).
Таблица
Количественная плотность эпителиоцитов пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину и NO-синтазе, у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
11111111111111111111111!11!1111111111111!1!1111111!1111!1!111111Н1111
Избыток NO-cинтaзы клеток пищевода и желудка и, соответственно, гиперпродукция оксида азота способствуют закислению в дистальном отделе пищевода и дистрофическим изменениям его эпителия.
В экспериментальных работах показано, что нейротензин способен ингибировать секрецию соляной кислоты желудком и повышать давление нижнего пищеводного сфинктера [3, 9]. На нашем материале обнаружена обратная корреляция между числом нейротензин-иммунопозитивных клеток пищевода и тяжестью рефлюкс-эзофагита (г = —0,69, р < 0,01). При эрозивной форме ГЭРБ число нейротензин-иммунопозитивных клеток желудка коррелировало с обнаружением гиперхлор-гидрии при хромогастроскопии (г= -0,72, р < 0,05).
С помощью регрессионного анализа дана оценка значения изученных показателей в возникновении клинико-эндоскопических форм ГЭРБ. Установлено, что наиболее значимыми факторами развития неэрозивной формы ГЭРБ являются: повышение количественной плотности клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к NO-cинтaзe, и, очевидно, связанное с этим снижение внутрипищеводного рН. Наиболее значимыми факторами в формировании эрозивной формы ГЭРБ служат: гипоплазия клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к нейротензину, повышение количественной плотности клеток пищевода и желудка, иммунопозитивных к N0-синтазе, гиперхлоргидрия, снижение внутрипищеводного рН.
Группа больных
Больные Больные не- Больные
Показатель хрониче- эрозивной эрозивной
ским гастри- формой формой
том, ГЭРБ, ГЭРБ,
л = 30 л = 80 л = 70
Антральный отдел желудка
(на 0,1 мм' слизистой оболочки)
Нейротензин-
иммунопозитив-
ные клетки 13,4+1,1 12,2±0,9 5,4±0,4**
NO-синтаза-
иммунопозитив-
ные клетки 14,8+1,0 23,7+1,3* 32,4+1,3**
Дистальный отдел пищевода
(на 1 мм2 слизистой оболочки)
Нейротензин-
иммунопозитив-
ные клетки 87,5±4,8 79,3±5,5 55,2+1,5**
NO-синтаза-
иммунопозитив-
ные клетки 44,2+3,7 58,6+5,6* 86,2+1,5"*
Примечание. *- показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных хроническим гастритом (р < 0,05); ** - показатели имеют достоверные различия со значениями у больных хроническим гастритом и пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ (р < 0,05).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, ГЭРБ формируется на фоне значительных структурных нарушений в желудке, при условии воспалительных и (или) атрофиче-ских изменений со стороны его слизистой оболочки. Изменения антрального отдела инициируют и поддерживают десинхронизацию в работе нижнего пищеводного сфинктера - ведущую причину ГЭРБ.
Развитие неэрозивной формы ГЭРБ сопровождается повышением количественной плотности клеток пищевода и антрального отдела желудка, продуцирующих NO-cинтaзy, что приводит к нарушению моторной деятельности желудочно-кишечного тракта и снижению внутрипищеводного рН. Вместе с тем неэрозивная форма ГЭРБ имеет самоограничивающийся характер, и указанные изменения компенсированы барьерной функцией слизистой оболочки пищевода.
Формирование эрозивного рефлюкс-эзофагита происходит на фоне уменьшения числа клеток пищевода и желудка, продуцирующих нейротензин, и гиперплазии клеток пищевода и желудка, продуцирующих NO-cинтaзy, что, вероятно, генетически детерминировано. В результате дисбаланса компонентов диффузной эндокрин-
1111111111111111111111!1!11111111111111!!111!1111111!111111Ш^ ЗЭЗШЮЦ]
ной системы (нейротензина, оксида азота - возможно, и других) усиливается продукция соляной кислоты, нарушается моторика верхних отделов желудочно-кишечного тракта и, в конечном итоге, повышается кислотно-пептическая агрессия в пищеводе. На фоне извращенной общей и местной гормональной регуляции снижается резистентность слизистой оболочки пищевода с формированием метапластических и дистрофических изменений эпителия. В конечном итоге формируется хронический рецидивирующий воспалительно-дистрофический процесс в слизистой оболочке пищевода.
Следовательно, развитие неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ имеет как общие патогенетические механизмы, так и ряд особенностей, во многом определяющих характер течения заболевания. Ведущим фактором в формировании эрозивной формы ГЭРБ становится нарушение нейрогуморальной регуляции, определяющее значительную активность факторов агрессии и истощающее компенсаторные возможности организма.
¡111111111111111111111111111111111111111111111111111111111/Я<16)
2005
ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. // Рос. журн. гаст-роэнтерол., гепатол., колопроктологии. - 2000. - № 4 -С. 16-19.
2. Ивашкин В.Т., Трухманов АС. // Рос. журн. гаст-роэнтерол., гепатол., колопроктологии. - 2002. - № 6. -С. 18-26.
3. Dekel R., Carraway R.E., Green С., et al. // Dig. Dis. Sci. - 2004. - Vol. 49, № 1. - P. 42-47.
4. Fass R., Fenerty В., Vacil N. II Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96, № 2. - P. 303-314.
5. Fass R. II Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98, №3Suppl.-P. 2-7.
6. Kahrilas P.J. II Am. J.Gastroenterol. - 2003. -Vol. 98, № 3. - P. S15-23.
7. Lundell L, Dent J., Bennett J. et al. // Gut. - 1999. -Vol. 45. - P. 182-180.
8. McDougall N.I., Johnston B.T., Collins J.S., et al. // Eur J. Gastroenterol Hepatol. - 1997. - № 9. - P. 1161-1167.
9. Pedersen J.H. II Dan. Med. Bull. - 1995. - Vol. 42, №2.-P. 147-154.
10. Quigley E.M., DiBaise J.K. II Dig Liver Dis. -2001. - Vol. 33, № 7. - P. 523-527.
11. Tomita R., Tanjoh K., FuJisaki S. et al. // Hepato-gastroenterology. - 2003. - Vol. 50, № 49. - P. 1104.
vox AUDITA LATET, L1TTERA SCR ИТ A ИЗДАТЕЛЬСТВО ВОЛГМУ2005 ИЗДАТЕЛЬСТВО Волгоградского государственного медицинского университета осуществляет выпуск: журналов, газет, монографий, учебных пособий, авторефератов, бланочной продукции. Распространение идет по 50 регионам России.
Ориентировочная стоимость публикации рекламных материалов в изданиях ВолГМУ
Характер Однократно Дубль Год Др. скидки
Журнал: 4-я стр. цветной обл. Журнал: 3-я стр. цветной обл. Журнал: 1-я стр. цветной вкл. Журнал: 1 стр. ч/б Журнал: 1/2 срт. ч/б. Журнал: 1/3 стр. ч/б. 10000 6000 4000 3000 1600 1000 18000 10800 7200 5400 2900 1800 32000 19200 12800 9600 5100 3200 св. 50000 -дополнительно 5 %
Руководства, монографии, уч. пособия для студентов и врачей: ч/б стр. и цветн. обл. По договоренности в зависимости от тиража и вида издания
