CC BY
10© Коллектив авторов, 2022 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-05
ГАЛЕКТИН-3, ГАПТОГЛОБИН И ПРОАНГИОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА
О.В. Ковалева1, Н.Н. Зыбина2, А.Н. Грачев1, В.Л. Чанг3, Н.А. Огнерубов3, И.С. Стилиди1, Н.Е. Кушлинский1
1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Российская Федерация, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23, Россия; 2ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Российская Федерация, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2; 3ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, Российская Федерация, 392036, Центральный федеральный округ, Тамбовская область, г. Тамбов, ул. Интернациональная, 33
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ковалева Ольга Владимировна — старший научный сотрудник лаборатории регуляции клеточных и вирусных онкогенов, ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Кандидат биологических наук, Тел.: +7(903) 764-42-18. E-mail: ovkovaleva@gmail.com, ORCID: 0000-0001-6132-9924
Зыбина Наталья Николаевна — заведующая отделом лабораторной диагностики, ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России. Доктор биологических наук, профессор. Тел.: +7(812) 339-39-39. E-mail: zybinan@inbox.ru, ORCID: 0000-0002-5422-2878
Грачев Алексей Николаевич — заведующий лабораторией биологии стромальных клеток опухолей, ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Доктор биологических наук, профессор РАН. Тел.: +7(906) 736-18-69E-mail: alexei.gratchev@gmail.com, ORCID: 0000-0003-2137-1866
Чанг Виктор Луисович — старший преподаватель кафедры анатомии и оперативной хирургии, Медицинский институт Тамбовского Государственного Университета им. Г.Р. Державина. Тел.: +7(4752) 72-34-34. E-mail: ken_baxter@mail.ru, ORCID 0000-0003-4799-2687
Огнерубов Николай Алексеевич — заведующий кафедрой онкологии, Медицинский институт Тамбовского Государственного Университета им. Г.Р. Державина. Доктор медицинских наук, профессор. Тел.: +7(4752) 72-34-34. E-mail: ognerubov_n.a@mail. ru, ORCID 0000-0003-4045-1247
Стилиди Иван Сократович — директор ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор. Тел.: +7 (499) 324-24-24. E-mail: ronc@list. ru, ORCID 0000-0002-0493-1166
Кушлинский Николай Евгеньевич — зав. лабораторией клинической биохимии, ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор. Тел.: +7(499) 324-24-24. E-mail: biochimia@yandex.ru, ORCID 0000-0002-3898-4127
Введение. Рак желудка в России занимает 4-е место среди злокачественных новообразований, уступая только опухолям легкого, молочной железы и толстой кишки. Поиск новых диагностических и прогностических маркеров данной патологии является актуальной задачей современной молекулярной онкологии.
Цель исследования: комплексный анализ содержания растворимых форм галектина-3, гаптоглобина, а также проангиоген-ных молекул VEGF, sVEGFR1 и sVEGFR2 у больных раком желудка.
Материал и методы. В исследование включены образцы плазмы и сыворотки крови от 60 больных раком желудка и от 32 здоровых доноров. Концентрацию галектина-3, гаптоглобина, а также VEGF, sVEGFR1 и sVEGFR2 определяли с помощью иммуноферментного анализа. Для определения статистически значимых различий в независимых группах использовали критерий Манна—Уитни. Корреляционный анализ проводили с помощью определения коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Анализ общей выживаемости выполняли путем построения кривых дожития по методу Каплана—Майера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты. Представлены данные комплексного иммуноферментного сравнительного исследования содержания растворимых форм галектина-3, гаптоглобина, а также VEGF, sVEGFR1 и sVEGFR2. Определена диагностическая значимость галек-тина-3 и гаптоглобина. Исследование показало, что содержание галектина-3 и гаптоглобина статистически значимо ниже
в группе здоровых доноров, по сравнению с больными раком желудка. При этом содержание галектина-3 и гаптоглобина ассоциировано с локализацией опухоли в желудке. Выявлены статистически значимые корреляции между растворимыми формами некоторых исследованных маркеров, указывающие на наличие независимых механизмов их регуляции при раке желудка, что может объяснять неоднозначную клиническую значимость для данного типа опухолей.
Заключение. Полученные результаты, несомненно, помогут лучше понять биологию развития рака желудка и повысить эффективность его диагностики и терапии.
Ключевые слова:рак желудка, галектин-3, гаптоглобин, VEGF, sVEGFRl, sVEGFR2
GALECTIN-3, HAPTOGLOBIN AND PROANGIOGENIC FACTORS IN GASTRIC CANCER O.V. Kovaleva1, N.N. Zybina2, A.N. Gratchev1, V.L. Chang3, N.A. Ognerubov3, I.S. Stilidi1, N.E. Kushlinskii1
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia, Kashirskoye shosse 23, Moscow, 115520, Russion Federation;
2A.M. Nikiforov All-Russian Center for Emergency and Radiation Medicine of the Ministry of Emergency Situations of Russia, st. Academician Lebedeva, 4/2, St. Petersburg, 194044, Russian Federation; 3Medical Institute of Derzhavin Tambov State University, Russian Federation, 392036, Central Federal District, Tambov Region, Tambov, st. Internatsional'naya, 33
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Kovaleva Olga Vladimirovna —Senior Researcher, Laboratory of regulation of cellular and viral oncogenes, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia (Moscow). Ph.D. Tel.: +7 (903) 764-42-18. E-mail: ovkovaleva@ gmail.com, ORCID: 0000-0001-6132-9924
Zybina Natalya Nikolaevna —Head of the Department of Laboratory Diagnostics, Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Ministry of the Russian Federation for Civil Defence, Emergencies and Elimination of Consequences of Natural Disasters (St.-Petersburg). Dr. Biol. Sci., Prof. Tel.: +7(812) 339-39-39. E-mail: zybinan@inbox.ru ORCID: 0000-0002-5422-2878
Gratchev Alexey Nikolaevich — Head of the Laboratory for tumor stromal cells biology, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia (Moscow). Dr. Sc., Professor RAS. Tel.: +7 (906) 736-18-69. E-mail: alexei. gratchev@gmail.com, ORCID: 0000-0003-2137-1866
Chang Victor Luisovich — Senior Lecturer, Department of Anatomy and Operative Surgery, Medical Institute G.P. Derzhavin Tambov State University, Tambov (Tambov). Tel.: +7(4752) 72-34-34. E-mail: ken_baxter@mail.ru ORCID 0000-0003-4799-2687
Ognerubov Nikolay Alexeevich — Head of the Department of Oncology Medical Institute Derzhavin Tambov State University, Tambov (Tambov). Dr. Sc. (Med.), Professor Tel.: +7(4752) 72-34-34. E-mail: ognerubov_n.a@mail.ru, ORCID: 0000-0003-4045-1247
Stilidi Ivan Sokratovich — Head of the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia (Moscow). Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician RAS. Tel.: +7(499) 324-24-24. E-mail: ronc@list.ru, ORCID 0000-0002-0493-1166 Kushlinskii Nikolay Evgenievich — Head of the Laboratory of Clinical Biochemistry, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia (Moscow). Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician RAS. Tel.: +7 (499) 324-24-24. E-mail: biochimia@yandex.ru, ORCID 0000-0002-3898-4127
Introduction. Stomach cancer in Russia occupies the 4th place among most frequent malignant neoplasms, after tumors of the lung, breast and colon. The search for new diagnostic and prognostic markers of this pathology is an urgent task of modern molecular oncology.
The purpose of the study is a comprehensive analysis of the content of soluble forms of galectin-3, haptoglobin, as well as pro-angiogenic molecules VEGF, sVEGFR1 and sVEGFR2 in patients with gastric cancer.
Material and methods. The study included plasma and serum samples from 60 patients with gastric cancer and from 32 healthy donors. The concentrations of galectin-3, haptoglobin, as well as VEGF, sVEGFR1 and sVEGFR2 were determined using ELISA. The MannWhitney test was used to analyze the statistically significant differences in independent groups. Correlation analysis was performed using the Spearman rank correlation coefficient. Overall survival was analyzed by constructing survival curves using the Kaplan—Meier method. Differences were considered statistically significant atp<0.05.
Results. The data of a complex comparative study of the content of soluble forms of galectin-3, haptoglobin, as well as VEGF, sVEGFR1 and sVEGFR2 are presented. The diagnostic significance of galectin-3 and haptoglobin was determined. The study showed that the content of galectin-3 and haptoglobin was statistically significantly lower in the group of healthy donors compared to patients with gastric cancer. Further we showed that the content of galectin-3 and haptoglobin is associated with the localization of the tumor in the stomach. Statistically significant correlations were found between the soluble forms of some of the studied markers, indicating the presence of independent mechanisms of their regulation in gastric cancer, which may explain the ambiguous clinical significance for this type of tumor.
Conclusion. The results will help to better understand the biology of gastric cancer and improve the efficiency of its diagnostics and therapy.
Key words: gastric cancer, galectin-3, haptoglobin, VEGF, sVEGFR1, sVEGFR2
ВВЕДЕНИЕ
Галектин-3 относится к семейству р-галактозид-связывающих белков, которые экспрессированы во многих клетках и тканях организма, включая все типы иммунных (макрофаги, эозинофилы, тучные
клетки, NK-клетки, Т- и В-клетки), эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также сенсорных нейронах [1, 2]. Следует отметить, что мыши с нокаутом по галектину-3 жизнеспособны без явных аномалий, за исключением преждевременного старения [3]. Галек-
тин-3 локализуется как в цитоплазме и ядре клеток, так и на клеточной поверхности. Также данный белок активно циркулирует в различных биологических жидкостях. В зависимости от своей локализации га-лектин-3 выполняет различные функции. Так, в ядре клеток он отвечает за пре-мРНК сплайсинг и регуляцию транскрипции. В цитоплазме он регулирует выживание клеток посредством влияния на пролиферацию и апоптоз, а в случае присутствия на клеточной поверхности или в растворимой форме — обеспечивает межклеточное взаимодействие, или связь с внеклеточным матриксом.
Одной из важных функцией галектина-3 является регуляция иммунных реакций, в частности воспалительного ответа [4]. В острой фазе воспалительной реакции принимает участие поверхностный или внеклеточный галектин-3, способный воздействовать на иммунные клетки. Он способен привлекать моноциты и макрофаги к месту повреждения, усиливать адгезию нейтрофилов к ламинину и эндотелиальным клеткам и участвовать непосредственно в распознавании патогенов [5, 6]. В то время как внеклеточный галектин-3 важен для острой фазы воспаления, последующие этапы модулируются внутриклеточным галектином-3. A.C. MacKinnon и соавт. показали, что повышение экспрессии галектина-3 характерно для макрофагов 2 типа (М2) и его экспрессия помогает им поддерживать данный фенотип [7], что необходимо для нормального разрешения воспалительной реакции. В подтверждение этому A. Karlsson и соавт. показали, что галектин-3, функционируя как опсо-нин, способствует фагоцитозу макрофагами апопто-тических нейтрофилов, что также имеет решающее значение для прекращения острого воспаления [8]. Следует отметить, что при хроническом воспалении галектин-3, по-видимому, способствует разрешению процесса, ограничивая повреждение тканей или способствуя их восстановлению [9].
При различных системных заболеваниях, часто ассоциированных с воспалением, отмечено изменение содержания данного белка в циркуляции. Так, при сердечно-сосудистых заболеваниях наблюдается повышение уровня галектина-3 в крови, и данное повышение прямо коррелирует с прогнозом заболевания. В случае онкологических заболеваний га-лектин-3 часто ассоциирован с их прогрессией [10]. Показано, что галектин-3 может являться неблагоприятным прогностическим фактором колоректаль-ного рака [11]. Также на примере опухолей данного типа показано, что в плазме крови одним из лиган-дов растворимой формы галектина-3 является белок острой фазы воспаления гаптоглобин [12]. Основной функцией гаптоглобина является связывание свободного гемоглобина в плазме крови и регуляция протекания воспалительных реакций. Помимо регуляции процессов пролиферации и клеточной гибели, галектин-3 принимает непосредственное участие в процессе ангиогенеза, что особенно актуально при онкологических заболеваниях. Так, га-
лектин-3 является важной сигнальной молекулой, опосредующей проведение проангиогенных стимулов от VEGF и bFGF.
Цель данной работы — комплексный анализ содержания растворимых форм галектина-3, гаптоглобина, а также проангиогенных молекул VEGF, sVEGFRl и sVEGFR2 у больных раком желудка.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование включены 60 больных аденокар-циномой желудка (средний возраст — 61,8 года) в различных стадиях опухолевого процесса и 32 здоровых донора (средний возраст — 50,6 года), проходивших обследование и лечение на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России, кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации. Все процедуры, выполненные в исследовании с участием больных и здоровых доноров, соответствуют этическим стандартам этического комитета организации и Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От каждого из включенных в исследование участника получено информированное добровольное согласие. Клинический диагноз у всех пациентов подтвержден данными морфологического исследования опухоли желудка согласно Международной гистологической классификации опухолей пищеварительной системы (ВОЗ, 2019).
Содержание гаптоглобина в плазме крови определяли на биохимическом анализаторе «UniCel DxC 600» наборами Audit Diagnostics, Ирландия; галекти-на-3 — с помощью наборов реактивов для прямого им-муноферментного анализа (Human Galectin-3, Bender Medsestem, Австрия), а VEGF, sVEGFRl, sVEGFR2 в сыворотке крови (Human VEGF Immunoassay, Human VEGFR1 Immunoassay, Human VEGFR2 Immunoassay (QuantikineO, R&D Systems, США), полученной по стандартной методике до начала специфического лечения, в соответствии с инструкциями производителя. Измерения проводили на автоматическом иммуноферментном анализаторе BEP 2000 Advance (Siemens Healthcare Diagnostics, Германия). Содержание маркеров VEGF, sVEGFR1 и sVEGFR2 выражали в пикограммах (пг); галектина-3 — в нанограммах (нг); гаптоглобина — в миллиграммах (мг) на 1 мл сыворотки крови.
Полученные данные обрабатывали с помощью программы GraphPad Prizm 9.0. При сравнении показателей и анализе их взаимосвязей использовали непараметрические критерии Манна—Уитни, Кра-скела—Уоллиса, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Анализ общей выживаемости выполняли по методу Каплана—Майера. Сравнение статистической значимости различий между показателями про-
водили при помощи логарифмического рангового критерия. Различия и корреляции считали статистически значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Проведен анализ концентраций растворимых форм галектина-3 и гаптоглобина в плазме крови 60 больных раком желудка и 32 здоровых доноров. Медиана содержания галектина-3 в плазме крови здоровых доноров составила 10,55 (7,38—12,35) нг/мл, а в группе больных раком желудка — 12,85 (9,13— 17,28) нг/мл (р=0,039). Медиана содержания гапто-глобина в плазме крови в группе контроля составила 0,9 (0,74—1,7) мг/мл, что статистически значимо ниже, чем у больных раком желудка 1,43 (1,1—1,85) мг/мл (р=0,009).
Провели анализ информативности диагностического метода с помощью оценки его чувствительности и специфичности путем построения ЯОС кривых и вычисления площади под ними (АиС). Результаты представлены на рис. 1.
Проведенный анализ показал, что содержание галектина-3 и гаптоглобина статистически значимо выше у больных раком желудка, чем у здоровых доноров, что согласуется с литературными данными [13], однако площадь под ЯОС-кривой равная 0,631 для галектина-3 и 0,697 для гаптоглобина свидетельствует о среднем качестве модели, что не позволяет использовать полученные данные в диагностических целях.
На следующем этапе исследования провели анализ содержания галектина-3 и гаптоглобина в образцах плазмы крови в зависимости от анатомической локализации опухоли в желудке. Результаты анализа представлены в табл. 1.
Проведенный анализ показал, что наибольшее содержание гаптоглобина в плазме крови пациентов отметили при локализации опухоли в теле желудка. Наибольшее содержание галектина-3 выявлено в
плазме крови пациентов при локализации опухоли в теле и дистальном отделе желудка.
Анализ уровней галектина-3 и гаптоглобина в плазме крови больных раком желудка провели с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания. Результаты представлены в табл. 2.
Не выявили ассоциации между содержанием белков галектина-3 и гаптоглобина в плазме крови больных раком желудка и основными клиническими и морфологическими характеристиками заболевания, за исключением пола пациентов, а именно более высокая концентрация гаптоглобина отмечена у мужчин.
Далее проведен анализ прогностической значимости галектина-3 и гаптоглобина при раке желудка с учетом уровней маркеров в плазме крови. Результаты представлены на рис. 2.
Нами показано отсутствие прогностической значимости гаптоглобина и галектина-3 у больных раком желудка. Однако медиана выживаемости пациентов с высоким содержанием галектина-3 (>12,85 нг/мл) составила 31 мес, в то время как для пациентов с низким содержанием данного белка (<12,85 нг/мл) медиана выживаемости не была достигнута за весь период наблюдения.
Недавние исследования показали, что галектин-3 является проангиогенным фактором и принимает участие в ангиогенезе [18], поэтому в настоящей работе дополнительно оценили содержание УЕОР и растворимых форм его рецепторов бУЕОРЯЛ и бУЕОРЮ в образцах сыворотки крови. Медиана содержания УЕОР составила 419,6 (294,8—674,7) пг/мл, бУЕОРЯЛ - 121,9 (95,1-383,5) пг/мл, а бУЕОРЮ -8,85 (7,65-10,0) пг/мл.
Корреляционный анализ уровней проангиоген-ных факторов сыворотки крови с клинико-морфоло-гическими характеристиками заболевания не обнаружил корреляционных связей между содержанием исследуемых белков УЕОР, бУЕОРЯ1, бУЕОРЯ2 и
Рис. 1. А — сравнительный анализ содержания галектина-3 и гаптоглобина в плазме крови больных раком желудка и здоровых доноров. В — ROC-анализ для галектина-3 и гаптоглобина у больных раком желудка: площадь под ROC-кривой составляет 0,631 (p=0,0396) для галектина-3 и 0,697(p=0,0099) для гаптоглобина Fig. 1. А. Comparative analysis of galectin-3 and haptoglobin levels in plasma of patients with gastric cancer and healthy donors. B. ROC analysis for galectin-3 and haptoglobin in patients with gastric cancer: the area under the ROC curve is 0.631 (p=0.0396) for galectin-3 and 0.697 (p=0.0099) for haptoglobin
Таблица 1
Медиана содержания исследуемых белков в плазме крови больных раком желудка в зависимости от локализации опухоли (медиана, 25—75%)
Table 1
Median concentration of the studied proteins in plasma of patients with gastric cancer, depending on the localization of the tumor (median, 25—75%)
Маркер Рак желудка Тест Краскела-Уоллиса, P value
дистальный отдел (1), n=11 проксимальный отдел (2), n=20 тело желудка (3), n=24 тотальное поражение (4), n=5
1 vs 2: 0,995 1 vs 3: >0,999 [m/M™"3 15,60 (7,55-17,4) 10,30 (7,63-14,43) 14,05 (11,6-17,7) 12,0 (9,6-14,3) 2 Vs 3 oO^ 2 vs 4: >0,999 3 vs 4: >0,999
Гаптоглобин (мг/мл) 1,29 (0,93-1,58) 1,2 (0,94-1,65) 1,64 (1,35-2,14) 1,06 (0,97-1,98) 1 vs 2: >0,999 1 vs 3: 0,1655 1 vs 4: >0,999 2 vs 3: 0,0436* 2 vs 4: >0,999 3 vs 4: >0,7085
Примечание. * — Статистически значимо. Note. * — Statistically significant.
клинико-морфологическими характеристиками за- Провели корреляционный анализ исследуемых
болевания. Также проведенный анализ не выявил белков (галектин-3, гаптоглобин, VEGF, sVEGFRl, прогностической значимости для данных белков. sVEGFR2) между собой с помощью определения
Таблица 2
Содержание галектина-3 и гаптоглобина в плазме крови больных раком желудка в зависимости от клинико-морфологических характеристик
Table 2
Association between galectin-3 and haptoglobin level in plasma of patients with gastric cancer and clinical and morphological characteristics
Характеристика Галектин-3, нг/мл Гаптоглобин, мг/мл
медиана 25-75% P медиана 25-75% P
Возраст, годы: <62 >62 13,6 11,1 10,7-17,05 8,5-17,4 0,447 1,39 1,48 1,01-1,9 1,06-1,85 0,962
Пол: мужской женский 12,85 13,05 9,01-16,75 9,07-18,8 0,515 1,58 1,12 1,25-1,97 0,87-1,54 0,007*
Стадия: III III-IV 12,2 13,8 7,94-18,08 9,43-16,75 0,925 1,27 1,56 0,96-1,69 1,09-1,95 0,152
Наличие регионарных метастазов (N): N0 N+ 12,3 14,0 9,15-17,7 8,98-17,2 0,944 1,26 1,56 1,02-1,83 1,16-1,85 0,341
Степень дифференцировки (G): G1-G2 G3 12.3 13.4 10,45-15,15 8,8-17,4 0,932 1,56 1,38 1,11-1,85 1,03-1,92 0,718
Наличие удаленных метастазов: M0 M1 12,3 14,0 9,1-17,2 9,0-17,5 0,739 1,42 1,56 1,06-1,85 0,99-2,26 0,762
Примечание. * - Статистически значимо. Note. * - Statistically significant.
Время (месяцы) Время (месяцы)
Рис. 2. Общая выживаемость больных раком желудка в зависимости от медианы содержания галектина-3 и гаптоглобина в плазме крови
Fig. 2. Analysis of overall survival depending on plasma galectin-3 and haptoglobin level of gastric cancer patients
коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Результаты представлены на рис. 3.
На основании полученных данных показано, что содержание галектина-3 прямо коррелирует с sVEGFRl (r=0,42; p=0,001) и обратно - с VEGF (r=-0,31; p=0,017).
Таким образом, данное исследование посвящено изучению содержание галектина-3, гаптоглобина, а также VEGF, sVEGFRl, sVEGFR2 у пациентов с аденокарциномой желудка и оценке диагностической и прогностической значимости данных белков. Проведенный анализ показал, что содержание галек-тина-3 и гаптоглобина статистически значимо выше у больных раком желудка по сравнению со здоровыми донорами, что согласуется с некоторыми литературными данными [13]. Однако следует отметить, что ряд опубликованных исследований показывает отсутствие диагностического потенциала галектина-3 при раке желудка [14].
Проведенный анализ выявил ассоциацию содержания гаптоглобина в плазме крови только с полом пациентов. Других закономерностей отмечено не было. Также для всех исследованных белков показано отсутствие их прогностической значимости при раке желудка. Следует отметить, что литературные данные относительно прогностической значимости галектина-3 при различных онкологических заболеваниях противоречивы. Для многих типов опухолей, включая рак желудка, галектин-3 чаще ассоциирован со снижением выживаемости пациентов. Также для рака желудка, показано, что галектин-3, функционирует как энхансер выживания клеток слизистой желудка, инфицированных H. pylori [15]. Некоторые исследования показывают, что неблагоприятным прогностическим фактором при раке желудка следует считать низкую экспрессию галектина-3 в опухоли, а не высокую [16]. Прогностическая значимость растворимой формы галектина-3 также противоречива: часть исследований выявили его неблагоприятную прогностиче-
скую значимость [13], в то время как другие работы показывают отсутствие влияния галектина-3 на прогноз при раке желудка [14].
Литературные данные свидетельствуют о том, что галектин-3 способен принимать участие в процессе неоангиогенеза. С одной стороны, он регулирует УЕОР/УЕОРЯ-сигнальный путь, способствуя миграции эндотелиальных клеток [17]. С другой стороны, описано, что галектин-3 способен самостоятельно связываться с рецептором УЕОРЯ2, тем самым препятствуя его интернализации и усилению ангиоген-ного ответа на УЕОР, что также приводит к активации пролиферации и миграции эндотелиальных клеток.
С £
с* С
С
Œ «
е
ч
ΠS VC
с
ч ^
с f-
с £
VEGF1 sVEGFR1 sVEGFR2 Галектин-3 Гаптоглобин
1 00 -0 23 -0.09 43.31 02S
-0-23 100 0.37 0.42 0.21
Л 09 0.37 1.0С 0 09 0.01
-0.3! 0.42 о.ш 1.00 0.16
028 0.21 001 016 1 00
1,0 0,5 0
-0,5 -1,0
Рис. 3. Корреляционный анализ между содержанием га-лектина-3, гаптоглобина, VEGF1, sVEGFRl и sVEGFR2 у больных раком желудка (коэффициент ранговой корреляции Спирмена)
Fig. 3. Correlation analysis of the level of galectin-3, haptoglobin, VEGF1, sVEGFRl, sVEGFR2 in gastric cancer patients (Spearman's rank correlation coefficient)
Кроме того, показано, что галектин-3 совместно с галектином-1 способны активировать УЕОРЯ1, что свидетельствует о комплексном влиянии белков данного типа на ангиогенез [18]. В проведенном нами исследовании выявлено, что содержание галекти-на-3 положительно коррелирует с уровнем бУЕОРЮ в плазме крови. Так как повышенное содержание галектина-3 препятствует эндоцитозу рецепторов УБОР, это может объяснять наблюдаемые нами закономерности, однако для их подтверждения необходимы дальнейшие исследования.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на накопленное достаточно большое количество данных относительно содержания галек-тинов в крови при различных типах опухолей, многие аспекты их участия в развитии и прогрессии заболевания еще до конца не изучены. Прогностическая и диагностическая значимость уровней данных белков
в плазме крови также на данном этапе исследований неоднозначна. Для использования анализа содержания исследованных нами маркеров в крови (галек -тина-3, гаптоглобина, VEGF, sVEGFRl, sVEGFR2) в клинической практике необходимо проведение дополнительного исследования на расширенной выборке. Также перспективным представляется использование для диагностики не только галектина-3 в монорежиме, а комбинации его с другими растворимыми факторами, одновременный анализ которых сможет значимо повысить диагностическую чувствительность и специфичность.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. De Oliveira F.L., Gatto M., Bassi N., Luisetto R., Ghirardello A., Punzi L. et al. Galec-tin-3 in autoimmunity and autoimmune diseases. Exp Biol Med (Maywood). 2015; 240 (8): 1019-28. https://doi. org/10.1177/1535370215593826
2. Newlaczyl A.U., Yu L.G. Galectin-3--a jack-of-all-trades in cancer. Cancer letters. 2011; 313 (2): 123-8. https://doi. org/10.1016/j.canlet.2011.09.003
3. Colnot C., Fowlis D., Ripoche M.A., Bouchaert I., Poirier F. Embryonic implantation in galectin 1/galectin 3 double mutant mice. Dev Dyn. 1998; 211 (4): 306-13. https://doi.org/10.1002/ (SICI)1097-0177(199804)211:4<306::AID-AJA2>3.0.C0;2-L
4. Dumic J., Dabelic S., Flogel M. Galectin-3: an open-ended story. Biochimica et bio-physica acta. 2006; 1760 (4): 616-35. htt-ps://doi.org/10.1016/j.bbagen.2005.12.020
5. Sano H., Hsu D.K., Yu L., Apgar J.R., Kuwabara I., Yamanaka T. et al. Human galectin-3 is a novel chemoattractant for monocytes and macrophages. Journal of immunology. 2000; 165 (4): 2156-64. https:// doi.org/10.4049/jimmunol.165.4.2156
6. John C.M., Jarvis G.A., Swanson K.V., Leffler H., Cooper M.D., Huflejt M.E. et al. Galec-tin-3 binds lactosaminylated lipooligosac-charides from Neisseria gonorrhoeae and is selectively expressed by mucosal epithelial cells that are infected. Cellular microbiology. 2002; 4 (10): 649-62. https:// doi.org/10.1046/j.1462-5822.2002.00219.x
7. MacKinnon A.C., Farnworth S.L., Hodkinson
P.S., Henderson N.C., Atkinson K.M., Leffler H. et al. Regulation of alternative macrophage activation by galectin-3. Journal of immunology. 2008; 180 (4): 2650-8. htt-ps://doi.org/10.4049/jimmunol.180.4.2650
8. Karlsson A., Christenson K., Matlak M., Bjorstad A., Brown K.L., Telemo E. et al. Galectin-3 functions as an opsonin and enhances the macrophage clearance of apoptotic neutrophils. Glycobiology. 2009; 19 (1): 16-20. https://doi.org/10.1093/gly-cob/cwn104
9. Pugliese G., Iacobini C., Pesce C.M., Menini S. Galectin-3: an emerging all-out player in metabolic disorders and their complications. Glycobiology. 2015; 25 (2): 136-50. https://doi.org/10.1093/glycob/ cwu111
10. Dong R., Zhang M., Hu Q., Zheng S., Soh A., Zheng Y. et al. Galectin-3 as a novel bio-marker for disease diagnosis and a target for therapy (Review). Int. J. Mol. Med. 2018; 41 (2): 599-614. https://doi.org/10.3892/ ijmm.2017.3311
11. Tao L., Jin L., Dechun L., Hongqiang Y., Changhua K., Guijun L. Galectin-3 Expression in Colorectal Cancer and its Correlation with Clinical Pathological Characteristics and Prognosis. Open Med (Wars). 2017; 12: 226-30. https://doi.org/10.1515/ med-2017-0032
12. Bresalier R.S., Byrd J.C., Tessler D., Lebel J., Koomen J., Hawke D. et al. A circulating ligand for galectin-3 is a haptoglobin-re-lated glycoprotein elevated in individuals with colon cancer. Gastroenterology. 2004;
127 (3): 741-8. https://doi.Org/10.1053/j. gastro.2004.06.016
13. Cheng D., Liang B., Li Y. Serum galectin-3 as a potential marker for gastric cancer. Med Sci Monit. 2015; 21: 755-60. https://doi. org/10.12659/MSM.892386
14. Tas F., Bilgin E., Tastekin D., Erturk K., Durany-ildiz D. Clinical Significance of Serum Ga-lectin-3 Levels in Gastric Cancer Patients. J. Gastrointest Cancer. 2016; 47 (2): 182-6. https://doi.org/10.1007/s12029-016-9817-5
15. Subhash V.V., Ho B. Galectin 3 acts as an enhancer of survival responses in H. pylori-infected gastric cancer cells. Cell Biol Toxicol. 2016; 32 (1): 23-35. https://doi. org/10.1007/s10565-016-9315-3
16. Sato S., Ohike N., Enosawa T., Sato M., Imataka H., Wada Y. et al. Clinicopatho-logic Significance of Galectin-3 Expression Patterns in Gastric Cancer Patients. The Showa University Journal of Medical Sciences. 2009; 21 (1): 45-53. https://doi. org/10.15369/sujms.21.45
17. Markowska A.I., Liu F.T., Panjwani N. Galec-tin-3 is an important mediator of VEGF- and bFGF-mediated angiogenic response. The Journal of experimental medicine. 2010; 207 (9): 1981-93. https://doi.org/10.1084/ jem.20090121
18. D'Haene N., Sauvage S., Maris C., Adanja I., Le Mercier M., Decaestecker C. et
al. VEGFR1 and VEGFR2 involvement in extracellular galectin-1- and galectin-3-induced angiogenesis. PloS one. 2013; 8 (6): e67029. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0067029
Для цитирования: Ковалева О.В., Зыбина Н.Н., Грачев А.Н., Чанг В.Л., Огнерубов Н.А., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е. Галектин-3, гаптоглобин и проангиогенные факторы при раке желудка. Молекулярная медицина. 2022; 20 (4): 28-34. https://doi. org/10.29296/24999490-2022-04-05
Поступила 15 мая 2022 г.
For citation: Kovaleva O.V., Zybina N.N., Gratchev A.N., Chang V.L., Ognerubov N.A., Stilidi I.S., Kushlinskii N.E. Galectin-3, haptoglobin and proangiogenic factors in gastric cancer. Molekulyarnaya meditsina. 2022; 20 (4): 28-34 (in Russian). https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-05
