CC BY
4JOURNAL OF CARDIORESPIRATORY RESEARCH
ЖУРНАЛ КАРДИОРЕСПИРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Машарипов Ш.М.
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр кардиологии Ташкент, Узбекистан Абдуллаева Г.Ж. Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр кардиологии Ташкент, Узбекистан Хамидуллаева Г.А Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр кардиологии Ташкент, Узбекистан Закирова Д.В. Центр передовых технологий Ташкент, Узбекистан Абдуллаев А.А. Центр передовых технологий Ташкент, Узбекистан
G894Т ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА NOSIII И РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ В УЗБЕКСКОЙ
ПОПУЛЯЦИИ
For citation: Masharipov Sh.M., Abdullayeva G.Zh., Khamidullayeva G.A., Zakirova D.V., Abdullaev A.A. G894T NOSIII GENE POLYMORPHISM AND RESISTANT HYPERTENSION IN THE UZBEK POPULATION. Journal of cardiorespiratory research. 2023, vol 4, issue 1, pp.54-59
d http: //dx. doi.org/10.5281/zenodo.7920007
АННОТАЦИЯ
Цель исследования: изучить взаимосвязь G894T полиморфизма гена NOS3 с риском развития резистентной артериальной гипертензии (АГ) в узбекской популяции.
Материалы и методы: В исследование было включено 176 больных с I—III степенью АГ, находящихся на амбулаторном лечении в Республиканском специализированном научно-практическом медицинском центре кардиологии. Выделение геномной ДНК проводили из цельной крови с помощью набора «DiatomTM DNA Prep 200» (ООО «Лаборатория ИзоГен», Россия) по стандартному протоколу фирмы производителя. Количество и качество выделенной ДНК оценивали с помощью гель-электрофореза и спектрофотометра NanoDrop (Thermo Scientific, США). Генетический полиморфизм NOS III G894T (rs1799983) был идентифицирован с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием аллель и ген-специфичных праймеров и зондов.
Заключение: Полученные результаты указывают на достоверно большее накопление GG-генотипа и G-аллеля G894T полиморфизма гена NOS3 среди контрольных лиц, то есть больных c нерезистентной АГ Носительство G аллеля и GG генотипа G894T полиморфизма гена NOS3 ассоциировано с низким риском развития резистентной АГ в узбекской популяции.
Masharipov Sh.M.
Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Cardiology Tashkent, Uzbekistan Abdullayeva G.Zh. Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Cardiology Tashkent, Uzbekistan Khamidullayeva G.A. Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Cardiology Tashkent, Uzbekistan Zakirova D.V.
Center of Advanced Technologies Tashkent, Uzbekistan Abdullaev A.A.
Center of Advanced Technologies Tashkent, Uzbekistan
G894T NOS III GENE POLYMORPHISM AND RESISTANT HYPERTENSION IN THE UZBEK POPULATION
ANNOTATSION
The aim: to study the G894T gene polymorphism of the NOS3 gene on the risk of developing resistant arterial hypertension (AH) in Uzbek population.
Materials and Methods: The study included 176 patients with I-III degree of AH, who are on outpatient treatment at the Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Cardiology. Genomic DNA was isolated from whole blood using the DiatomTM DNA Prep 200 kit (Laboratory IsoGen, Russia) according to the manufacturer's standard protocol. The quantity and quality of isolated DNA were assessed using gel electrophoresis and a NanoDrop spectrophotometer (Thermo Scientific, USA). Gene polymorphisms were identified by real-time polymerase chain reaction using allele and gene-specific primers and probes.
Results: An analysis using genetic models of inheritance revealed an association of the C allele T704C of the AGT gene polymorphism with resistant hypertension and a protective effect of the G allele G894T of the NOS3 gene polymorphism on the risk of developing resistant hypertension in the Uzbek population.
Conclusion: C allele and CC genotype T704C of the AGT gene polymorphism are associated with resistant hypertension. Carrying the G allele and GG genotype G894T of the NOS3 gene polymorphism is associated with a low risk of developing resistant hypertension in Uzbek population.
Masharipov Sh.M.
Respublika Ixtisoslashtirilgan Kardiologiya Ilmiy-Amaliy Tibbiyot Markazi, Toshkent, O'zbekiston Abdullaeva G.J.
Respublika Ixtisoslashtirilgan Kardiologiya Ilmiy-Amaliy Tibbiyot Markazi, Toshkent, O'zbekiston Xamidullaeva G.A
Respublika Ixtisoslashtirilgan Kardiologiya Ilmiy-Amaliy Tibbiyot Markazi, Toshkent, O'zbekiston Zakirova D.V.
Ilg'or Texnologiyalar Markazi, Toshkent, O'zbekiston Abdullaev A.A.
Ilg'or Texnologiyalar Markazi, Toshkent, O'zbekiston
OZBEK POPULYATSIYADA NOS III GENINING G894T POLIMORFIZMI VA REZISTENT ARTERIAL GIPERTENZIYA
ANNOTATSIYA
Tadqiqot maqsadi: AGT genining T704C polimorfizmi va NOS3 genining G894T polimorfizmining O'zbekiston aholisida rezistent arterial gipertenziya (RAG) rivojlanish xavfiga ta'sirini o'rganish.
Sel issledovaniya: izuchit vzaimosvyaz G894T polimorfizma gena NOS3 s riskom razvitiya rezistentnoy arterialnoy gipertenzii (AG) v uzbekskoy populyatsii.
Materiallar va usullar: tadqiqot respublika ixtisoslashtirilgan kardiologiya ilmiy-amaliy tibbiyot markazida ambulator davolanayotgan, gipertoniya kasalligi I-III darajaci bilan og'rigan 176 nafar bemorni qamrab oldi. DNKning qon tarkibidan «DiatomTM DNA Prep 200» («Laboratoriya IzoGen» MChJ, Rossiya) to'plami yordamida ajratilgan. Izolyatsiya qilingan DNKning miqdori va sifati gel elektroforezi va NanoDrop (Thermo Scientific, AQSh)) spektrofotometri yordamida baholandi. NOSIII gen G894T (rs1799983) polimorfizmi allel va genga xos praymerlar va zondlar yordamida real vaqt rejimida polimeraz zanjir reaksiyasi yordamida aniqlandi.
Natijalar: genetik irsiyat modellaridan foydalangan holda tahlil qilish natijasida AGT genining T704C polimorfizmi alleli bilan rezistent arterial gipertenziya bilan bog'liqligi va NOS3 genining G894T polimorfizmining polimorfizmining O'zbekiston aholisida rezistent gipertenziya rivojlanish xavfiga nisbatan himoya ta'siri aniqlandi.
Xulosa: AGT genining T704C polimorfizmining C alleli va CC genotipi rezistent arterial gipertenziya bilan bog'liq. NOS3 genining G894T polimorfizmining alleli G allelya i GG genotipini tashish O'zbekiston aholisida rezistent gipertenziya rivojlanish xavfining pastligi bilan bog'liq.
Накопленные на сегодня данные, показали, что распространенное АГ в развитых странах мира составляет 1,3 млрд человек и, по прогнозам, к 2030 году это количество увеличится до 1,56 млрд человек. При этом глобалные экономические затраты на диагностику и лечение болных АГ в США составили 274 млрд долларов США [1-4]
Несмотря на применение современной диагностики и лечения с исползованием комбинированной антигипертензивной терапии у некоторых болных артериалное давление не контролируется [5-7].
Это состояние неспособности контролироват АД ниже, чем 140/90 мм рт ст, даже на фоне соблюдения режима терапии с
исползованием адекватных доз трех или более антигипертензивных препаратов, с добавлением диуретика называется резистентной артериалной гипертензией (РАГ) [5-8].
Распространенное РАГ, отмеченная в некоторых исследованиях варирует в широких пределах: от 5% среди болных, наблюдающихся в условиях общей практики, до 50% и выше в нефрологических клиниках, в том числе у болных хронической болезню почек [9]. В исследовании NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) по изучению частоты РАГ, проведенном в 2003-2008 годах на репрезентативной выборке взрослого населения США распространенное РАГ среди болных
АГ составила 8,9-12,8% [10]. Высокая частота РАГ обнаружена у лиц с ожирением [11,12].
Среди причин развития РАГ рассматривается ряд факторов: повышенная артериалная жесткост, определяющая более значителное повышение САД и трудност его коррекции, синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС), задержка натрия в организме, повышенная концентрация алдостерона и активация симпатоадреналовой системы (САС) [13-15]. В патогенезе РАГ помимо активации САС и ренин-ангиотензин-алдостероновой системы (РААС), гипералдостеронизма и СОАС участвуют и другие почечные механизмы, среди которых недостаточност продукции оксида азота (NO), вызывающая дисфункцию эндотелия, оксидативный стресс, стеноз почечных артерий. Возможно одним из почечных механизмов развития РАГ является недостаточност системы NO, которая приводит к дисфункции эндотелия. Экспериментално доказано, что ингибиторы NO-синтазы вызывают системную и гломерулярную гипертензию, ишемию клубочков, гломерулосклероз, тубулоинтерстициалное повреждение и протеинурию [16]. В механизмах формирования РАГ могут участвоват и молекулярно-генетические особенности болных, в частности, полиморфизмы гена NOS3, от которых также может зависет активност NO-синтазы.
Изучение молекулярно-генетических основ развития РАГ позволит проводит фармакогенетический анализ ответа на терапию для каждого пациента индивидуално, что позволит подбират персонифицированные схемы антигипертензивной терапии, обеспечивая тем самым максимално эффективное и безопасное лечение. В связи с чем целю нашего исследования явилос изучение влияния G894T полиморфизма гена NOS3 на риск развития РАГ в узбекской популяции.
Материалы и методы
В данном исследовании участвовало 176 болных, с I—III степеню АГ по классификации (ESH/ESC, 2018), находящихся на амбулаторном лечении в Республиканском специализированном научно-практическом медицинском центре кардиологии (РСНПМЦК) при Министерстве здравоохранения Республики Узбекистан. Сбор материала (венозная кров) и клинические исследования болных и контролей проводилис в лаборатории артериалной гипертонии РСНПМЦК. Диагноз артериалная гипертензия верифицировался в соответствии с рекомендациями (ESH/ESC, 2018).
Выделение геномной ДНК проводили из целной крови с помощю набора «DiatomTM DNA Prep 200» (ООО «Лаборатория
Клиническая хар;
ИзоГен», Россия) по стандартному протоколу фирмы производителя. Количество и качество выделенной ДНК оценивали с помощю гел-электрофореза и спектрофотометра NanoDrop (Thermo Scientific, США). Генетический полиморфизм NOS III G894T (rs1799983) был идентифицирован с помощю полимеразной цепной реакции в реалном времени с исползованием аллел и ген-специфичных праймеров и зондов. Клинические показатели и данные генотипирования вводили для первичной обработки в Microsoft Excel-2019. Определяли выборочное среднее (M) и выборочное стандартное отклонение (SD). Сравнителный анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма генов проводили с исползованием метода %2. Для этого была исползована общая модел наследования (тест хи-квадрат, df = 2), мултипликативная модел (тест хи-квадрат, df = 1), аддитивная модел (тест Кохрана-Армитаджа для линейных трендов, xi = [0,1,2], df = 1), доминантная и рецессивная модел (тест хи-квадрат, df = 1) позволяющие выявит ассоциацию аллелей с заболеванием, как при выполнении условий равновесия Харди-Вайнберга, так и для выборок случаев и контролей. Статистическая значимост присваивалас при значении р<0,05.
Резултаты
С целю изучения распределения G894T полиморфизма гена NOS3 у болных РАГ прогенотипировано 61 болных РАГ и 115 болных нерезистентной АГ (контролных лиц) узбекской популяции. Клиническая характеристика болных АГ представлена в таблице 1. В целом по группе до начала терапии систолическое АД (САД) составило 164,98±22,94 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) - 98,89±12,17 мм рт.ст. Средний возраст болных составил 56,71±11,14 лет, средняя длителност АГ - 9,56±5,83 лет. У 93 (52,84%) пациентов выявлено ожирение I-III степени (индекс массы тела по формуле Кетле >30 кг/м2), у 56 (31,82%)) пациентов была избыточная масса тела. В целом по группе гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) по критериям ESC/ESH 2018 года выявлена у 88,07% болных. В 77,27% случаев выявлялас дислипидемия, в 75,0% случаев - утолщение КИМ. Таким образом, по стратификации риска болных АГ все болные имели высокий и очен высокий сердечно-сосудистый риск. Следует отметит, что возраст и длителност АГ были достоверно болше среди болных РАГ, чем в контролной группе. Также уровни САД и ДАД достоверно превышали у болных РАГ, чем у болных неРАГ. Важно заметит, что количество болных с ГЛЖ превышало в группе болных РАГ, чем в контролной группе.
Таблица 1
геристика болных АГ
Показатели Общая группа, n=176 I группа РАГ n=61 II группа неРАГ n=115 p
Ср. возраст (лет) 56,71±11,14 61,52±9,43 54,09±11,16 0,000
Длителност АГ (годы) 9,56±5,83 10,60±5,69 8,99±5,84 0,04
САД (мм рт. ст.) 166,55±17,79 172,42±20,62 162,91±16,17 0,000
ДАД (мм рт. ст.) 98,89±12,17 101,13±9,60 97,75±13,23 0,02
АД ср (мм рт. ст.) 121,67±13,85 124,89±12,35 119,46±12,70 0,001
ИМТ (кг/м2) 32,21±5,72 33,53±5,92 31,86±5,63 0,24
ИМТ >30 (кг/м2), % 93 (52,84%) 36 (59,02%) 57 (49,56%) 0,23
ИМТ>25<30 (кг/м2), % 56 (31,82%) 21 (34,43%) 35 (30,43%) 0,58
ГЛЖ, % 155(88,07%) 59 (96,72%) 96(83,48%) 0,01
КИМ >0,9 мм, % 132 (75,00%) 48 (78,69%) 84 (73,04%) 0,41
Дислипидемия, % 136(77,27%) 51(83,61%) 85(73,91%) 0,14
Среди болных РАГ выявлено следующее распределение генотипов G894Т полиморфизма гена NOS3: GG генотип -определен у 45,9% болных, GT генотип - у 44,3%, ТТ генотип -9,8%, х2=22,770, р=0,000 (табл.2). Аллелное распределение было следующим: G аллел - 68,0%, Т аллел - 32,0%, х2=30,311, р=0,000. Среди контролных лиц картина распределения генотипов и аллелей изучаемого полиморфизма была иной. В частности, распределение по генотипам показало достоверное преобладание
GG генотипа: GG генотип - определен у 67,8% болных, GT генотип - у 26,1%, ТТ генотип - у 6,1%, х2=102,704, р=0,000. При этом аллелное распределение было следующим: С аллел - 80,9%, Т аллел - 19,1%, х2=172,878, р=0,000.
Полученные резултаты указывают на достоверно болшее накопление GG-генотипа и G-аллеля G894Т полиморфизма гена NOS3 среди контролных лиц, то ест болных не резистентной АГ.
Таблица 2
Значения частот встречаемости генотипов и аллелей G894Т полиморфизма гена NOSШ у болных РАГ и контролей
Группы Генотипы X2 Р Аллели X2 Р
GG GT TT G Т
Болные РАГ (n=61) 0,459 0,443 0,0098 22.770 0,000 0,680 0,320 30.311 0,000
Контроли (n=115) 0,678 0,261 0,061 102.704 0,000 0,809 0,191 172.878 0,000
Вышеописанные данные у контролей и у болных РАГ соответствовали теоретическому расчету частот генотипов и аллелей по Харди-Вайнбергу (табл. 3 и 4).
Таблица 3
Тест Харди-Вайнберга для болных РАГ
Генотипы Контроли HWE X2 Р
n=115
Генотип GG 0.459 0.463 0.00 1
Генотип GT 0.443 0.435
Генотип ТТ 0.098 0.102
Таблица 4
Тест Харди-Вайнберга для контролей
Генотипы Случаи HWE X2 Р
n=61
Генотип GG 0.678 0.654 1.42 0.23
Генотип GT 0.261 0.309
Генотип ТТ 0.061 0.037
На основании генетических моделей наследования выявлено достоверное преобладание G аллеля и GG генотипа G894Т полиморфизма гена NOSШ у болных нерезистентной АГ, иначе
Резултаты статистического анализа генотипов и алле
говоря G аллел и GG генотип G894Т полиморфизма гена NOSШ являются протективными в отношении риска развития РАГ в узбекской популяции (табл. 5).
Таблица 5
I G894Т полиморфизма гена NOSШ на наследование РАГ
модел наследования Аллели, Генотипы Болные РАГ Контроли X2 Р OR
n=61 n=115 знач. 95%CI
Мултипликативная модел наследования (тест хи-квадрат, df=1) Аллел G 0.680 0.809 7.29 0.007 0.50 0.30-0.83
Аллел Т 0.320 0.191 1.99 1.20-3.28
Аддитивная модел наследования (тест Кохрана Армитаджа для линейных трендов, ш=[0,1,2], аг=1) Генотип GG 0.459 0.678 6.62 0.01 0.40 0.21-0.76
Генотип GT 0.443 0.261 2.25 1.17-4.33
Генотип ТТ 0.098 0.061 1.68 0.54-5.25
Общая модел наследования (тест хи-квадрат, df=2) Генотип GG 0,459 0.678 8.01 0.02 0.40 0,21-0.76
Генотип GT 0.443 0.261 2.25 1.17-4.33
Генотип ТТ 0.098 0.061 1.68 0.54-5.25
Доминантная модел наследования (тест хи-квадрат, df=1) Генотип GG 0.459 0.678 8.00 0.005 0.40 0,21-0.76
Генотип GT+Генотип TT 0.541 0.322 2.48 1.31-4.70
Рецессивная модел наследования (тест хи-квадрат, df=1) Генотип GG+Генотип GT 0.902 0.939 0.82 0.37 0.59 0,19-1.85
Генотип TT 0,098 0,061 1.68 0.54-5.25
Обсуждение
Анализ литературных данных по взаимосвязи генетических полиморфизмов с риском развития резистентной АГ показал их немногочисленность.
В резултате проведенного анализа 42 исследований была выявлена ассоциация резистентной АГ с rs1799983 полиморфизмом гена NOS3, rs699 полиморфизмом гена AGT, rs1799752 полиморфизмом гена ACE, rs74837985 полиморфизмом гена GNB3, rs1801133 полиморфизмом гена MTHFR в африканской популяции [17] В японской популяции провели полногеномное ассоциативное исследование с участием 2705 болных резистентной АГ и 21 296 болных с контролируемой АГ. Был идентифицирован новый локус ассоциированный с резистентной АГ - rs1442386 на хромосоме 18p 11.3 (DLGAP1) (Р=3.75 x 10-8; OR=0.85, 95% CI 0.81-0.90), а также 18 локусов, демонстрирующих предполагаемую ассоциацию, включая rs62525059 8q24.3 (CYP11B2) и rs3774427 3p21.1 (CACNA1D) [18] В другом исследовании носители аллеля 235T гена AGT M253T (rs699) имели значителный риск развития резистентной АГ [Freitas et al., 2007]. В исследование, проведенном в Бразилии, было включено 70 болных с резистентной АГ, 80 болных с контролируемой АГ и 70 контролных лиц с нормотензией. Все испытуемые были прогенотипированы на инсерционно-делеционный полиморфизм гена ACE (rs179952), M235T полиморфизм гена AGT (rs699) и Glu298Asp полиморфизм гена NOS3 (rs1799983). Резултаты полученные на основе классической логистической регрессии и анализа MDR подтвердили высокую связ 235Т аллеля гена AGT с высоким риском развития резистентной АГ, особенно у лиц старше 50 лет [19].
Также найдена связ полиморфизм агенов ADD1 и GNB3 c солчувствителной АГ и с ответом на прием тиазидовых диуретиков. В частности, Т аллел С825Т полиморфизма гена GNB3 связан с более низким уровнем ренина в плазме, с высоким уровнем алдостерона и высокими цифрами диастолического АД [20]
Немногочисленност исследований по изучению ассоциаций молекулярно-генетических маркеров с резистентной АГ, особенно в азиатской популяции, побудили нас к проведению настоящего исследования с целю раскрытия генетических механизмов развития резистентной АГ.
Список литературы / References / Iqriboslar
1.
2. 3.
4.
5.
6. 7.
В проведенном нами исследовании анализ с применением генетических
моделей наследования выявил протективный эффект G аллеля G894T полиморфизма гена NOS3 в отношении риска развития резистентной АГ в узбекской популяции. В частности, на основании мултипликативной модели наследования найден протективный эффект G аллеля в отношении риска развития резистентной АГ: среди 115 болных контролной группы G аллел встречался достоверно чаще, чем у болных РАГ (80,9%; %2=7.29 Р=0,007; ОR=0,50, 95% С1 0.30-0.83) и лиш у 19,1 % болных РАГ встречался Т аллел (%2=Р=0,007; ОR=1.99 95% С1 1.20-3.28). Общая модел наследования продемонстрировала значителное накопление GG генотипа среди болных контролной группы 67,8% (х2=8.01; Р=0,02; ОR=0.40, 95% С1 0.21-0.76), при этом GT генотип встречался реже в 26,1% случаях и ТТ генотип еще реже в - 6,1% случаях. Тогда как в группе болных РАГ GG и GT генотипы встречалис в одинаковом соотношении: 45,9 %: 44,3%, соответственно. Полученные резултаты указывают на достоверно болшее накопление G аллеля G894T полиморфизма гена NOS3 среди болных нерезистентной АГ. Таким образом, носителство G аллеля и GG генотипа G894T полиморфизма гена NOS3 ассоциировано с низким риском развития резистентной АГ в узбекской популяции.
К тому же установление генетических особенностей пациента позволяет врачу индивидуално подходит к выбору как самих лекарственных препаратов, так и их доз у конкретного пациента, обеспечивая тем самым максимално эффективное и безопасное лечение. Такой персонифицированный подход к лечению РАГ будет очен важным шагом, посколку это может улучшит реакцию не толко АД на прием антигипертензивных препаратов, но и улучшит исходы сердечно-сосудистых заболеваний.
Заключение
Полученные резултаты указывают на достоверно болшее накопление GG-генотипа и G-аллеля G894Т полиморфизма гена NOS3 среди контролных лиц, то ест болных с нерезистентной АГ Носителство G аллеля и GG генотипа G894T полиморфизма гена NOS3 ассоциировано с низким риском развития резистентной АГ в узбекской популяции.
Owiredu, W.K.B.A.; Appiah, M.; Obirikorang, C.; Adu, E.A.; Boima, V.; Amos-Abanyie, E.K.; Akyaw, P.A.; Owiredu, E.-W.; Acheampong, E. Association of MYH9-rs3752462 polymorphisms with chronic kidney disease among clinically diagnosed hypertensive patients: A case-control study in a Ghanaian population. Clin. Hypertens. 2020, 26, 1-9.
Bloch, M.J. Worldwide prevalence of hypertension exceeds 1.3 billion. J. Am. Soc. Hypertens. 2016, 10, 753-754. Sombie, H.K.; Kologo, J.K.; Tchelougou, D.; Ouedraogo, S.Y.; Ouattara, A.K.; Compaore, T.R.; Nagalo, B.M.; Sorgho, A.P.; Nagabila, I.; Soubeiga, S.T.; et al. Positive association between ATP2B1 rs17249754 and essential hypertension: A case-control study in Burkina Faso, West Africa. BMC Cardiovasc. Disord. 2019, 19, 155.
Zhou, B.; Bentham, J.; Di Cesare, M.; Bixby, H.; Danaei, G.; Cowan, M.J.; Paciorek, C.J.; Singh, G.; Hajifathalian, K.; Bennett, J.E.; et al. Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: A pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 191 million participants. Lancet 2017, 389, 37-55.
Cheong, A.T.; Sazlina, S.G.; Tong, S.F.; Azah, A.S.; Salmiah, S. Poor blood pressure control and its associated factors among older people with hypertension: A cross-sectional study in six public primary care clinics in Malaysia. Malays. Fam. Phys. 2015, 10, 19-25. Firmo, J.O.A.; Mambrini, J.V.d.M.; Peixoto, S.V.; Loyola Filho, A.I.d.; Souza Junior, P.R.B.d.; Andrade, F.B.d.; Lima-Costa, M.F. Adequate control of hypertension among older adults: ELSI-Brazil. Revista Saude Publica 2018, 52, 13s.
Pender, K.; Omole, O. Blood pressure control and burden of treatment in South African primary healthcare: A cross-sectional study. Afr. J. Prim. Health Care Fam. Med. 2019, 11, 7.
8. [Seedat, Y.; Rayner, B.; Veriava, Y. South African hypertension practice guideline 2014. Cardiovasc. J. Afr. 2014, 25, 288-294. [CrossRef] 9. Yaxley, J.P.; Thambar, S.V. Resistant hypertension: An approach to management in primary care. J. Fam. Med. Prim. Care 2015, 4, 193199].
9. Kaplan N.M. Resistant hypertension// J.Hypertens. 2005. V. 23.P. 1441-1444
10. Persell S.D. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003-2008 // Hypertension. 2011. V.57. P. 1076-1080
11. Holecki M.,Dulawa J., Chulek J. Resistant hypertension in visceral obesity// Eur. J. Intern. Med. 2012. V. 23. P. 643-648
12. Bramalage P., Pittrow D., Witchen H.U. et.al. Hypertension in overweight and obese primary care patients is highly prevalent and poorly controlled // Am. J. Hypertens. 2004. V. 17. P. 904-910.
13. Jordan J., Yumuk V., Schlaich M. et al. Joint statement of the European association for the study of obesity and the European society of hypertension: obesity and difficult to treat arterial hypertension// J.Hypertens. 2012. V. 30. P. 1047-1055.
14. Engbaek M., Hjerrild M., Hallas J., Jacobsen I.A. The effect of low-dose spironolactone on resistance hypertension // J. Am. Soc. Hypertens. 2010. V. 4. 290-294.
15. Tsioufis C., Kordalis A., Flessas D. et al. Pathophysiology of resistance hypertension: the role of sympathetic nervous system // Int. J. Hypertens. 2011. doi: 10.4061/2011/642416.
16. Zatz R., Baylis C. Chronic nitric oxide inhibition model six years on // Hypertension. 1998. V. 32. P. 958-964.
17. Mabhida SE, Mashatola L, Kaur M, Sharma JR, Apalata T, Muhamed B, Benjeddou M Hypertension in African Populations: Review and Computational Insights., Johnson R.Genes (Basel). 2021 Apr 6;12(4):532.
18. Yasuo Takahashi1 *, Keiko Yamazaki1,2, Yoichiro Kamatani3, Michiaki Kubo4,Koichi Matsuda5 & Satoshi Asai1,6.
19. Yugar-Toledo JC, Martin JF, Krieger JE, Pereira AC, Demacq C, Coelho OR, Pimenta E, Calhoun DA, Júnior HM. Gene variation in resistant hypertension: multilocus analysis of the angiotensin 1-converting enzyme, angiotensinogen, and endothelial nitric oxide synthase genes.DNA Cell Biol. 2011 Aug;30(8):555-64. doi: 10.1089/dna.2010.1156. Epub 2011 Mar 27.
20. Schunkert H, Hense HW, Döring A, Riegger GA, Siffert W. Association between a polymorphism in the G protein beta3 subunit gene and lower renin and elevated diastolic blood pressure levels. Hypertension. 1998;32(3):510-3.
