CC BY
93
© М. г. толпыгина, В. В. Потин, ФУНКЦИЯ ЯИЧНИКОВ у ЖЕНЩИН С САхАрНЬ1М М. А. Тарасова ДИАБЕТОМ 1 ТИПА
ФГБУ НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург
УДК: 618.11-06:616.379-008.64
■ С целью изучения гормональной и овуляторной функции яичников у женщин с СД 1 типа обследовано 180 больных СД 1 типа репродуктивного возраста. Базис-болюсную инсулинотерапию получали 146 больных (81,1 %), «помповую» инсулинотерапию получали 34 женщины (18,9 %). Обследование включало: определение уровня гликемии и гликированного гемоглобина, содержания уровня ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, общего и свободного тестостерона, прогестерона в периферической крови иммуноферментным методом, определение антител к ткани яичников методом непрямой иммунофлюоресценции, эхографию органов малого таза. Овариальная недостаточность имелась у 62,2 % обследованных женщин. Выявлена связь овариальной недостаточности с уровнем гликемии, гликированного гемоглобина, дозой вводимого инсулина. Отсутствовала связь недостаточности функции яичников с выраженностью микрососудистых диабетических осложнений и режимом инсулинотерапии. У больных СД 1 типа имелось увеличение обьема яичников, числа антральных фолликулов по сравнению с этими показателями у здоровых женщин. У этих больных наблюдалось повышение уровня ЛГ, эстрадиола и свободного тесторона в крови. Увеличение объема яичников коррелировало с наличием и выраженностью диабетических микрососудистых осложнений и дозой вводимого инсулина. Аутоиммунное поражение яичников у женщин с СД 1 типа выявлено лишь у 3,6 %.
■ Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа; функция яичников; режим инсулинотерапии; компенсация диабета; микрососудистые диабетические осложнения.
Введение
Негативное влияние сахарного диабета (СД) 1 типа на репродуктивную систему женщины общепризнано. Неудовлетворительная компенсация СД 1 типа с раннего детского возраста приводит к формированию синдрома Мориака, одним из проявлений которого является первичная аменорея. Нарушения менструального цикла у больных СД 1 типа, по данным разных авторов [2, 5, 6, 7, 8, 9, 10], встречаются от 32 % до 74,9 %. В исследовании Шалиной М. А. [5] нарушения менструального цикла выявлены у 42,7 % женщин с СД 1 типа. По данным Сибирской Е. В. [4], у женщин с СД 1 типа основными формами нарушения цикла являются олигоопсомено-рея (29,7 %) и гиперполименорея (26,1 %). По данным Начинкиной Ю. О. [2], недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) и ановуляция имеются у 74,9 % больных СД 1 типа, получающих «традиционную» инсулинотерапию (одно- или двухкратное введение инсулина различной продолжительности действия). Согласно исследованию А. Deltsidou [7], у женщин с СД 1 типа риск развития олигоменореи в 7,8 раз выше, чем у женщин без диабета. Считается, что нарушения менструального цикла чаще выявляются у больных с декомпенсированным сахарным диабетом [1, 2]. Имеются данные о роли центральных нарушений в регуляции функций яичников у женщин с СД 1 типа. Так, с помощью пробы с эстрадиолом выявлено нарушение механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом, следствием чего является ановуляция и амено-
рея [2]. С другой стороны, в крови части больных определяется повышенное содержание антиова-риальных аутоантител, что позволяет связать ова-риальную недостаточность у этих женщин с аутоиммунным поражением яичников [1, 4, 5].
Некоторыми авторами [4] не установлена связь между овариальной недостаточностью и компенсацией сахарного диабета. Авторы связывают нарушения менструального цикла у больных СД 1 типа с введением относительно высоких доз инсулина. Согласно результатам исследования, женщины с СД 1 типа, применявшие инсулин в дозах, превышающих 50 ед. в сутки, имели выраженные нарушения менструального цикла. Авторы предполагают, что высокие дозы экзогенного инсулина приводят к увеличению продукции андрогенов в тека-клетках и строме яичников и развитию овариальной гиперандрогенемии [3]. М. А. Шалиной [5] выявлено закономерное увеличение объема яичников у женщин с СД 1 типа, получающих базис-болюсную инсулинотерапию. Это явление не получило на сегодняшний день удовлетворительного объяснения. Таким образом, функция яичников у женщин с СД 1 типа при использовании современных методов инсулиноте-рапии (базис-болюсная инсулинотерапия, «помповая» инсулинотерапия) изучена недостаточно.
Цель работы состояла в изучении гормональной и овуляторной функции яичников у женщин с СД 1 типа в зависимости от режима инсулино-терапии, компенсации углеводного обмена, наличия и выраженности микрососудистых диабетических осложнений.
Материалы и методы исследования
Обследовано 180 женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа. Базис-болюсную инсули-нотерапию получали 146 женщин, постоянную подкожную инфузию инсулина («помповую» инсулинотерапию) в течение трех и более месяцев — 34 женщины. Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом, уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) определяли в цельной капиллярной крови методом катионообменной хроматографии. Содержание в сыворотке крови ФСГ, ЛГ, пролак-тина, общего тестостерона определяли на 3-5-й день менструального цикла иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов «Алкор-Био» (Россия). Эстрадиол, свободный тестостерон определяли в крови с помощью стандартных наборов «Adaltis» (Италия). Прогестерон определяли на 19-21-й день менструального цикла иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов «Алкор-Био» (Россия). Антитела к антигенам яичников в крови определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью тест-систем «Euroimmun» (Германия). Эхографию органов малого таза проводили на аппарате «SonoAce» Х4 (Корея) с использованием трансвагинального датчика с частотой 4-9 МГц.
Контрольную группу составили 10 здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным овуляторным циклом, не имевших гинекологических заболеваний в анамнезе.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ статистического анализа (Statistica for Windows v.7.0, Microsoft Excel 2007).
результаты и их обсуждение
У 100 больных (55,6 %) был сохранен регулярный менструальный цикл, у 80 больных (44,4 %) наблюдалась олигоопсоменорея. Полноценный овуляторный цикл имелся у 37,8 % женщин, у 35 % больных была ановуляция, у 27,2 % — НЛФ. У 11,1 % женщин наблюдались эпизоды аменореи в анамнезе.
«Помповую» инсулинотерапию на протяжении 3 месяцев и более получали 34 женщины из 180 (18,9 %), базис-болюсную инсулинотерапию — 146 больных (81,1 %). Уровень HbA1 с при первичном обращении больных на «помповой» и базис-болюсной инсулинотера-пии не различался и был равен в среднем 7,8 %. В ходе проводимого обследования и компенсации СД уровень HbA1 с через 2-6 месяцев снижался до 6,8 % на «помповой» инсулинотерапии и до 7,0 % на базис-болюсной инсулинотерапии.
Частота ановуляции существенно не зависела от вида инсулинотерапии. У больных на фоне базис-болюсной терапии ановуляция имелась у 34,2 % больных, при использовании «помповой» исулинотерапии — у 38,2 %. До введения в клиническую практику современных методов инсули-нотерапии, частота овариальной недостаточности у женщин с СД 1 типа была существенно выше (74,9 %), причем у 6 % больных наблюдалась первичная, и у 24 % — вторичная аменорея [2].
У обследованных нами больных функция яичников была связана с состоянием углеводного обмена. Так, среднесуточная гликемия у больных с ановуляторным циклом (8,4 ± 0,2 ммоль/л) была достоверно (р < 0,05) выше, чем у женщин с полноценным овуляторным циклом (7,7 ± 0,2 ммоль/л). Уровень НЬА1с у больных с ановуляцией (8,3 ± 0,2 %) был достоверно (р < 0,05) выше этого показателя у больных с полноценным овуляторным циклом (7,5 ± 0,1 %). СД 1 типа был компенсированным у 44 (24,4 %) женщин (уровень НЬА1с был в пределах от 4,5 % до 6,5 %). Средний уровень прогестерона в крови во вторую фазу цикла у этих больных составил 46,6 ± 7,1 ммоль/л. У 136 женщин (75,6 %) значение НЬА1с варьировало от 6,6 % до 14,5 % (в среднем 8,4 ± 0,1 %), при этом средний уровень прогестерона у них был 25,1 ± 2,1 ммоль/л и достоверно (р < 0,001) отличался от уровня прогестерона при компенсированном диабете. Овуляторный цикл при компенсированном диабете имелся у 47,7 % женщин, и средний уровень прогестерона в крови составил 69,2 ± 7,5 ммоль/л. При декомпенсированном диабете овуляторный цикл имелся у 34,6 % больных, и средний уровень прогестерона в крови был достоверно (р < 0,05) ниже (49 ± 2,5 ммоль/л). Полученные результаты указывают на прямую связь овуляторной функции яичников с компенсацией диабета.
Существенных отличий в частоте овариаль-ной недостаточности в зависимости от степени выраженности микрососудистых диабетических осложнений получено не было (табл. 1).
Среднесуточная доза вводимого инсулина при ановуляции (42,9 ± 2,0 ед) была достоверно (р<0,05) выше, чем при овуляторном цикле (37,4 ± 1,4 ед.). Доза инсулина из расчета на кг массы тела при овариальной недостаточности составила 0,68 ± 0,20 ед., что было достоверно (р<0,05) выше, чем при овуляторном цикле (0,61 ± 0,17 ед.). Результаты указывают на связь овариальной недостаточности с дозой вводимого инсулина.
Антитела к антигенам яичников были положительными в титре 1:100 только у 3 из 84 женщин (3,6 %). В более ранних исследованиях [4, 5] ча-
Таблица 1
Частота овариальной недостаточности в зависимости от наличия и выраженности диабетических микрососудистых осложнений
Ановуляция НЛФ Полноценный овуляторный цикл
Непролиферативная ретинопатия 36,7 % 25,3 % 38,0 %
Пролиферативная ретинопатия 42,1 % 31,6 % 26,3 %
Нефропатия в стадии микроальбуминурии 37,9 % 20,7 % 41,4 %
Нефропатия в стадии протеинурии 31,8 % 18,2 % 50,0 %
Нейропатия 40,0 % 28,6 % 31,4 %
Отсутствие осложнений 31,8 % 28,8 % 39,4 %
Таблица 2
Содержание гонадотропинов, пролактина и половых стероидных гормонов в крови больных СД 1 типа и здоровых женщин в I фазу меструального цикла
ФСГ (МЕ/л) ЛГ (МЕ/л) Пролактин (мМе/л) Эстрадиол (пмоль/л) Общий тестостерон (нмоль/л) Свободный тестостерон (пмоль/л)
СД 1 типа 6,2 ± 0,2 4,7 ± 0,2 338,2 ± 18,6 194,2 ± 11,7 1,9 ± 0,1* 7,7 ± 0,8*
Здоровые женщины 6,5±0,5 4,0 ± 0,5 310,2 ± 69 151,6 ± 9,4 1,1 ± 0,1 4,9 ± 0,7
* — отличия от показателей в контрольной группе при p < 0,05
стота выявления антиовариальных аутоантител при СД 1 типа была значительно выше (24,5 % и 50 %). Расхождения в частоте выявления анти-овариальных аутоантител при СД 1 типа, вероятно, связаны с различиями в чувствительности и специфичности методов их определения.
Результаты гормонального обследования больных диабетом и здоровых женщин представлены в таблице 2. Содержание гонадотропинов, про-лактина и эстрадиола в крови больных диабетом и здоровых женщин заметно не отличалось. Вместе с тем содержание как общего, так и свободного тестостерона было достоверно (р < 0,05) выше этих показателей в крови здоровых женщин. Гиперандрогенемию при СД 1 типа можно связать с повышенной чувствительностью яичников к ЛГ под влиянием экзогенного инсулина [3].
Средний объем яичников у больных диабетом (правый — 7,4 ± 0,3 см3, левый — 6,9 ± 0,3 см3) был достоверно (р < 0,05) больше объема яичников у здоровых женщин (правый 5,6 ± 0,2 см3, левый 5,1 ± 0,2 см3). При этом у больных диабетом при полноценном овуляторном менструальном цикле средний объем яичников (6,0 ± 0,2 см3) был достоверно (р < 0,05) меньше, чем при НЛФ (7,2 ± 0,5 см3) и ановуляции (8,3 ± 0,4 см3).
Увеличение объема яичников чаще наблюдалось у больных с наличием хронических диабетических осложнений (табл. 3).
Объем яичников при диабете был связан с дозой вводимого инсулина. При среднем размере яичников до 5,8 см3 доза вводимого инсулина — 37,4 ± 1,4 ед. и была достоверно (р < 0,05) ниже, чем у больных с большими размерами яичников (43,1 ± 1,4 ед.).
Таблица 3
Частота встречаемости диабетических микрососудистых осложнений в зависимости от объема яичников
Осложнение СД 1 типа Объем яичников < 5,8 см3 Объем яичников > 5,8 см3 Р
Отсутствие осложнений 47,1 % 28,0 % p < 0,05
Непролиферативная ретинопатия 22,4 % 51,4 % p < 0,001
Пролиферативная ретинопатия 7,5 % 10,3 % p > 0,05
Нефропатия в стадии микроальбуминурии 4,6 % 22,4 % p < 0,001
Нефропатия в стадии протеинурии 10,3 % 10,3 % p > 0,05
Нейропатия 22,4 % 43,0 % p < 0,05
Таблица 4
Содержание гонадотропинов, пролактина и половых стероидных гормонов в крови больных СД 1 типа в I фазу менструального цикла в зависимости от объема яичников
Содержание гонадотропинов, пролактина, эстрадиола и андрогенов в зависимости от объема яичников представлено в таблице 4. У больных диабетом с объемом яичников 5,8 см3 и менее уровень ЛГ в крови (4,0 ± 0,3 МЕ/л) не отличался от показателей у здоровых женщин (4,0 ± 0,5 МЕ/л). При больших размерах яичников уровень ЛГ в крови (5,2 ± 0,3 МЕ/л) был достоверно (р < 0,05) выше. У больных с большими размерами яичников наблюдалось также повышение свободного тестостерона и эстрадиола в крови.
Количество антральных фолликулов в яичниках у больных диабетом (8,2 ± 0,2) и у здоровых женщин (8,5 ± 0,5) не отличалось. Однако при гормональной недостаточности яичников у больных диабетом число антральных фолликулов (10,0 ± 0,5) было достоверно (р < 0,05) больше, чем при полноценном ову-ляторном менструальном цикле (6,7 ± 0,2). Между числом антральных фолликулов и дозой вводимого инсулина имелась прямая зависимость: при количестве антральных фолликулов до 9 средняя доза инсулина составила 39,2 ± 1,2 ед, при большем количестве фолликулов доза инсулина была достоверно (р < 0,05) выше и составила 43,7 ± 1,3 ед.
Таким образом, частота овариальной недостаточности у женщин с СД 1 типа при использовании современных методов инсулинотерапии составляет 62,2 %. Недостаточность функции яичников при диабете зависит от компенсации свойственных диабету метаболических нарушений и дозы вводимого инсулина. При овариаль-ной недостаточности у больных СД 1 типа наблюдается увеличение объема яичников и числа в них антральных фолликулов. Эти изменения коррелируют с наличием микрососудистых диабетических осложнений и дозой вводимого инсулина.
Выявленная гиперандрогенемия при СД 1 типа коррелирует с объемом яичников и не сопровождается снижением уровня эстрадиола в крови, что указывает на отсутствие подавления активности овариальной ароматазы.
Выводы
1. Овариальная недостаточность выявляется у 62,2 % женщин с сахарным диабетом 1 типа (у 35,0 % — ановуляция, у 27,2 % — НЛФ). Частота встречаемости овариальной недостаточности коррелирует с компенсацией свойственных диабету метаболических нарушений и не зависит от режима инсулинотерапии.
2. Овариальная недостаточность при диабете
I типа сопровождается увеличением объема яичников, числа в них антральных фолликулов и гиперандрогенемией. Эти изменения находятся в прямой зависимости от наличия микрососудистых диабетических осложнений и дозой вводимого инсулина.
литература
1. Мешкова И. П., Григорян О. Р., Дедов И. И. Особенности периода полового созревания и овариально-менструальная функция у девушек, больных сахарным диабетом 1 типа. Проблемы репродукции. 1999; 6: 30-36.
2. НачинкинаЮ. О. Влияние интенсивной инсулинотерапии на гормональную функцию яичников у женщин с сахарным диабетом 1 типа. Актуальн. вопр.физиол.и патол. репрод.функции женщины: мат. XXIII науч.сессии НИИ-АГ. СПб.;1994:140-2.
3. Овсянникова Т. В., Демидова И. Ю., Глазкова О. И. Гонадо-тропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперин-сулинемия. Проблемы репродукции. 1998; 6: 5-8.
4. СибирскаяЕ.В. Механизмы нарушений менструального цикла у больных сахарным диабетом 1 типа. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2007.
5. ШалинаМ.А. Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом 1 типа. Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб; 2007.
6. Adcock C.J., Perry L.A., Lindsell D.R, Taylor A.M., Holly J.M., Jones J., Dunger D. B. Menstrual irregularities are more common in adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycaemic control and weight gain. Diabet Med. 1994;
II (5): 465-70.
7. Deltsidou A., Lemonidou C., Zarikas V., Matziou V., Bartsocas C. S. Oligomenorrhoea in adolescents with type 1 diabetes melli-tus: relationship to glycaemic control. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 153 (1): 62-6.
8. Schroeder B., Hertweck S.P., Sanfilippo J.S., Foster M.B. Correlation between glycemic control and menstruation in diabetic adolescents. J Reprod Med. 2000; 45 (1): 1-5.
9. SchweigerB. M., Snell-Bergeon J. K., RomanR., McFannK., Klingensmith G.J. Menarche delay and menstrual irregularities persist in adolescents with type 1 diabetes. Reprod Biol En-docrinol. 2011; 6;9:61.
Объем яичников менее 5,8 см3 Объем яичников более 5,8 см3
ФСГ (МЕ/л) 6,5 ± 0,3 6,0 ± 0,2
ЛГ (МЕ/л) 4,0 ± 0,3 5,2 ± 0,3*
Пролактин (мМе/л) 306,1 ± 30,1 360,7 ± 23,2
Эстрадиол (пмоль/л) 171,2 ± 10,5 213,5 ± 12,7*
Общий тестостерон (нмоль/л) 1,7 ± 0,1 2,1 ± 0,2
Свободный тестостерон (пмоль/л) 6,7 ± 0,7 8,5 ± 0,6*
* — достоверные отличия при p < 0,05
10. Yeshaya A., Orvieto R, Dicker D., KarpM., Ben-Rafael Z. Menstrual characteristics of women suffering from insulin-dependent diabetes mellitus. Int. J. Fertil Menopausal Stud. 1995; 40 (5): 269-73.
Статья представлена Э. К. Айламазяном, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
OVARIAN FUNCTION IN WOMEN WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS
Tolpygina M. G., Potin V. V., Tarasova M. A.
■ Summary: To study the hormonal and ovulatory ovarian function in women with type 1 diabetes mellitus 180 patients of reproductive age with type 1 diabetes were examined. Basal-bolus insulin therapy received 146 patients (81.1 %), insulin pomp therapy received 34 women (18.9 %). Examination included: determination of blood glucose level and glycated hemoglobin, content of FSH, LH, prolactin, estradiol, total and free testosterone, and progesterone in peripheral blood by enzyme-linked immunosorbent assay, determination of autoantibodies against ovarian tissue by indirect immunofluorescence, pelvic ultrasonography. Ovarian insufficiency was present in 62.2 % of women surveyed. An association of ovarian insufficiency with the glycemia level, glycosylated hemoglobin and the dose of insulin was found. There was no dependence of ovarian function and insulin regimens or the severity of microvascular complications of diabetes. Patients with type 1 diabetes had an increase of ovarian volume and the number of antral follicles compared with those in healthy women. These patients exhibit elevated levels of LH, estradiol and free testosterone in peripheral blood. Ovarian volume increased correlated with the presence and severity microvascular complications of diabetes and the dose of insulin. Autoantibodies against ovarian tissue were found only in 3.6 % women of type 1 diabetes mellitus.
■ Key words: type 1 diabetes mellitus; ovarian function; insulin regimens; compensation of diabetes; microvascular complications of diabetes.
Referenses
1. Meshkova I. P., Grigorjan O. R., Dedov I. I. Osobennosti peri-oda polovogo sozrevanija i ovarial'no-menstrual'naja funkcija
u devushek, bol'nyh saharnym diabetom 1 tipa. [Puberty features and ovarian-menstrual function in girls with type 1 diabetes mellitus] Problemy reprodukcii. 1999; № 6: 30-36. (in Russian).
2. Nachinkina Ju. O. Vlijanie intensivnoj insulinoterapii na gormonal'nuju funkciju jaichnikov u zhenshhin s saharnym diabetom 1 tipa. [Effect of intensive insulin therapy to the hormonal function of the ovaries in women with type 1 diabetes mellitus] Aktual'n. vopr.fiziol.i patol.reprod.funkcii zhen-shhiny: mat. XXIII nauch.sessii NIIAG. SPb.;1994:140-2. (in Russian).
3. Ovsjannikova T. V., Demidova I.Ju., Glazkova O. I. Gonado-tropnaja funkcija insulina. Giperandrogenija i giperinsuline-mija. [Gonadotropic function of insulin. Hyperandrogenia and hyperinsulinemia] Problemy reprodukcii. 1998; № 6: 5-8. (in Russian).
4. Sibirskaja E. V. Mehanizmy narushenij menstrual'nogo cikla u bol'nyh saharnym diabetom 1 tipa. [Mechanisms of menstrual disorders in patients with type 1 diabetes mellitus] Avtoref. dis. kand. med. nauk. M., 2007. (in Russian).
5. Shalina M. A. Sostojanie kostnoj tkani u zhenshhin s saharnym diabetom 1 tipa. [Bone health in women with type 1 diabetes mellitus] Avtoref. dis. kand. med. nauk. SPb; 2007. (in Russian).
6. Adcock C. J., Perry L. A., Lindsell D.R,Taylor A. M., Holly J. M., Jones J., Dunger D. B. Menstrual irregularities are more common in adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycaemic control and weight gain. Diabet Med. 1994; 11 (5): 465-70.
7. Deltsidou A., Lemonidou C., Zarikas V., Matziou V., Bartso-cas C. S. Oligomenorrhoea in adolescents with type 1 diabetes mellitus: relationship to glycaemic control. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 153 (1): 62-6.
8. Schroeder B., Hertweck S. P., Sanfilippo J. S., Foster M. B. Correlation between glycemic control and menstruation in diabetic adolescents. J Reprod Med. 2000; 45 (1): 1-5.
9. Schweiger B. M., Snell-Bergeon J. K., Roman R., McFann K., Klingensmith G. J. Menarche delay and menstrual irregularities persist in adolescents with type 1 diabetes. Reprod Biol Endocrinol. 2011; 6;9:61.
10. Yeshaya A., Orvieto R., Dicker D., Karp M., Ben-Rafael Z. Menstrual characteristics of women suffering from insulin-dependent diabetes mellitus. Int. J. Fertil Menopausal Stud. 1995; 40 (5): 269-73.
■ Адреса авторов для переписки-
Толпыгина Маргарита Геннадьевна — аспирант. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].
Потин Владимир Всеволодович — з. д. н. РФ, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].
Tolpygina Margarita Gennadyevna — PhD student. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: [email protected].
Potin Vladimir Vsevolodovich — PhD, Honoured figure, professor, Head of Gynecological Endocrinology Department. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: [email protected].
Тарасова Марина Анатольевна — д. м. н., профессор. ФГБУ «НИИАГ Tarasova Marina Anatolyevna — MD, PhD, specialist, professor. D. O. Ott им. Д. О. Отта» СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, St. Pe-
Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected]. tersburg, Mendeleyevskaya Line, 3, Russia. E-mail: [email protected].
