CC BY
34
w ' Л
дитини
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 616.34-071-08-031.71-053.7/.8 DOI: 10.22141/2224-0551.15.5.2020.211449
Дорофеев А.Э.1, Чернышева О.Е.2, Жигаль Ю.В.2
'Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев, Украина Донецкий национальный медицинский университет, г. Лиман, Украина
Функциональные поражения кишечника у подростков и молодых взрослых: особенности патогенеза, диагностика, оптимизация лечения (обзор литературы)
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(5):382-388. doi: 10.22141/2224-0551.15.5.2020.211449
Резюме. Функциональные заболевания кишечника (ФЗК) у детей и молодых взрослых являются одной из распространенных патологий пищеварительного тракта. У 36 % детей старше 4 лет диагностируются признаки синдрома раздраженного кишечника, у 19 % — абдоминальной мигрени, у 17 % — функционального запора, у 8 % — синдрома циклической рвоты, у 7 % — синдрома функциональной абдоминальной боли (орга-нонеспецифической), у 7 % — аэрофагии и у 7 % — функциональной диспепсии. Патогенез ФЗК многогранен в различном возрасте. В данном обзоре литературы представлены современные взгляды на проблему ФЗК у подростков и молодых взрослых (18—25 лет). Данные возрастные группы рассматриваются в связи с тем, что манифестация ФЗК происходит преимущественно в подростковом возрасте и клиническая картина наблюдается в возрасте 18—25 лет. В настоящее время ФЗК определяются как микровоспаление в слизистой оболочке кишечника, особенно при постинфекционном варианте развития функциональной патологии. В развитии данной патологии принимает участие измененная микробиота, которая оказывает воздействие на Toll-рецепторы (TLR) кишечного эпителия. Полиморфизм генов, кодирующих TLR, влияет на развитие клинической симптоматики у больных. Высокая распространенность функциональной патологии кишечника среди населения, у подростков и молодых взрослых, вызывает необходимость в более детальном изучении механизмов развития ФЗК с целью оптимизации лечения, что приведет к улучшению качества жизни пациентов с данной патологией.
Ключевые слова: функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта; дети; молодые взрослые; обзор
Введение
При всем разнообразии болезней желудочно-кишечного тракта в детской популяции большая их часть носит функциональный характер. Так, по данным A.S. Rouster и соавт. (2016), более чем у половины гастроэнтерологических больных в США обнаруживаются критерии функциональной патологии. У 36 % детей старше 4 лет диагностируются признаки синдрома раздраженного кишечника (СРК), у 19 % — абдоминальной мигрени, у 17 % — функционального запора,
у 8 % — синдрома циклической рвоты, у 7 % — синдрома функциональной абдоминальной боли (органо-неспецифической) (ФАБ-ОНС), у 7 % — аэрофагии и у 7 % — функциональной диспепсии [1]. При использовании диагностических критериев Rome IV у 25 % детей старше 4 лет отмечаются признаки функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ). Причем у 14 % пациентов этой группы определяются симптомы функциональных запоров [2]. Несмотря на функциональный характер, функциональ-
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для корреспонденции: Жигаль Юлия Владимировна, асоистент кафедры педиатрии, неонатологии и детских инфекций, Донецкий национальный медицинский университет, ул. Привокзальная, 27, г. Лиман, Донецкая обл., 84404, Украина; e-mail: [email protected], тел.: +38(095)3939284
For correspondence: Yulia Zhyhal, Assistant of the Department of Pediatrics, Neonatology and Children's Infections, Donetsk National Medical University, Privokzalna st., 27, Lyman, Donetsk region, 84404, Ukraine; e-mail: [email protected], phone: +38(095)3939284 Full list of author information is available at the end of the article.
ные заболевания кишечника (ФЗК) являются одной из актуальных проблем для системы здравоохранения разных стран. Как показало мультицентровое исследование в Нидерландах, ежегодные расходы на пациента с функциональной патологией ЖКТ составили около 2500 €, продуктивность деятельности родителей таких детей снижалась на 22 % [3]. У младенцев и детей младшего возраста диагностика функциональных заболеваний достаточно субъективна и в большей степени основывается на интерпретации поведения ребенка родителями. Дефекация у детей данной возрастной группы зависит от успешности формирования этого навыка [4]. У детей младшего возраста и особенно младенцев требуется исключение врожденных аномалий, сопровождающихся симптоматикой функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта [5]. У подростков имеющаяся симптоматика более полно отражает особенности проявлений функциональной патологии и позволяет с достаточно высокой точностью диагностировать данные заболевания. Последние три десятилетия характеризовались углубленным изучением патофизиологических механизмов развития ФЗК. Представление об отсутствии морфологических изменений при данной патологии сменилось концепцией микровоспаления в слизистой оболочке кишечника, особенно при постинфекционных вариантах развития патологии. Определенное значение придается роли стрессов, генетической предрасположенности, психологических факторов и изменения содержания нейротрансмиттеров [6]. За последнее десятилетие отмечается увеличение количества исследований, посвященных роли микробиоты в патогенезе ФЗК. Описаны как общие, так и специфические механизмы развития различных вариантов ФЗК, особенно сопровождающихся болью или характеризующихся безболевым течением [7]. У детей с СРК боли характеризуются большей устойчивостью к терапии по сравнению с функциональной абдоминальной болью и сохраняются более 2 лет [6]. При этом важно учитывать тот факт, что при уже имеющихся функциональных расстройствах всегда повышается риск органических изменений различных органов пищеварительной системы [8].
Основные теории патогенеза ФЗК
К факторам, влияющим на возникновение болевого синдрома при ФЗК, относятся женский пол, хотя в период полового созревания гендерное различие стирается; стрессовые факторы (расставание с близкими, грубое обращение, академическая неуспеваемость, госпитализация по поводу других заболеваний); эпизоды насилия (психического, физического, сексуального); патология раннего возраста (детская колика); диабет и гипертензия у матери во время беременности; генетическая предрасположенность; аллергия к коровьему молоку; бактериальные кишечные инфекции; пурпура Шенлейна — Геноха [9]. Показаны современные представления о значении грудного молока в процессе первичного бактериального заселения пищеварительного тракта у детей. Отражены особенности девиации становления микробиоты кишечника у детей, которые на-
ходятся на вскармливании искусственными смесями, и риск возникновения ассоциированных с микробио-той нарушений состояния здоровья у детей [10].
Для СРК предложены две патогенетические модели: bottom-up и top-bottom [11]. В первой модели пусковым механизмом являются изменения непосредственно в кишечнике, связанные с изменением состава микробиоты, повышенной кишечной проницаемостью, микровоспалением, нарушением метаболизма солей желчных кислот и серотонина, приводящие впоследствии к нарушениям функции головного мозга [11]. Во второй модели первичные изменения происходят со стороны ЦНС и сопровождаются воздействием нарушения регуляторной функции мозга на моторику, секрецию, иммунный ответ, что вторично приводит к нарушению кишечной проницаемости, состава микробиоты и появлению симптоматики СРК. Для детской популяции характерно сочетание сразу нескольких патогенетических факторов [12]. Боли при ФЗ ЖКТ носят, как правило, висцеральный характер [13]. Учитывая, что в слизистой оболочке кишечника отсутствуют болевые рецепторы, ощущение боли при этой патологии связано со стимуляцией механо- и хе-морецепторов. Раздражение механорецепторов обусловлено изменением тонуса гладкой мускулатуры стенки кишки при ее растяжении или спазме. Хемо-рецепторы стимулируются определенными ионами, биогенными аминами, простагландинами и лейко-триенами, выделяющимися либо в просвете кишки, либо непосредственно в кишечной стенке [13]. У детей с ФЗ ЖКТ возможен вегетативный дисбаланс, проявляющийся изменением симпатической либо парасимпатической импульсации в ответ на прием пищи или другие раздражители, что сопровождается нарушением моторики и появлением симптоматики функциональных заболеваний [12]. Характерным звеном в патогенезе любой хронической боли, в том числе и при ФЗ ЖКТ, является висцеральная гиперчувствительность [13, 15]. При этом любые физиологические стимулы, воздействующие на рецепторы кишки, воспринимаются как боль и дискомфорт. Достаточно подробно изучена роль такой гиперчувствительности у пациентов с СРК, в том числе и у детей. К триггерным механизмам висцеральной гиперчувствительности относят вольтажзависимые и АТФ-зависимые ионные каналы, рецепторы, активируемые протеазами, ванилоидный рецептор, серотонинергические рецепторы, каннаби-оидные рецепторы и холецистокининовые рецепторы [13, 15]. Отмечается, что данные механизмы актуальны и при других функциональных заболеваниях (помимо СРК) [12].
Наряду с периферической гиперчувствительностью у пациентов с хронической абдоминальной болью отмечается и центральная гиперчувствительность, которая проявляется снижением порога центрального восприятия и провоцируется стрессами, различными психотравмирующими ситуациями, отмечается у лиц с депрессией и тревогой [16]. В настоящее время среди возможных патогенетических причин изменений моторики и чувствительности значимое внимание уделя-
ется микробиоте [17]. Одним из ведущих механизмов влияния адекватного питания на здоровье ребенка является формирование физиологических микробиоценозов основных биотопов (кожа, ротоглотка, кишечник и др.). В настоящее время наука имеет многочисленные доказательства уникальных свойств, присущих инди-генным бактериям, в первую очередь бифидофлоре и лактобациллам, заселяющим кишечник здорового человека любого возраста [17]. Традиционно считалось, что кишечник у здорового ребенка начинает заселяться микрофлорой с момента рождения. Однако в последние годы получены данные о формировании микробиома ребенка внутриутробно [18]. Стабильный характер микробиом ребенка приобретает после 3 лет и включает Bacteroides, Parabacteroides, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii. Показано, что у здорового человека в кишечнике находится до 1014 микроорганизмов, что сопоставимо с количеством его соматических клеток [19].
У больных с патологией ЖКТ, в том числе и при функциональной патологии, наблюдается количественное и качественное изменение состава кишечной микробиоты. Установлено, что при СРК чаще, чем у здоровых людей, встречается синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Устранение этого синдрома сопровождается значимым клиническим улучшением [20]. Выявлено, что в толстокишечном содержимом у больных молодого возраста (18—25 лет) с СРК снижено количество Bifidobacteria, Collinsella aerofaciens, Coprococcus eutactus, Clostridium cocleatum и повышено содержание Veillonella, Enterobacteriaceae [21]. Были найдены количественные различия в содержании Lactobacillus, Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii, особенно выраженные при СРК с диареей (СРК-Д) [22]. Такие изменения состава микрофлоры приводят к нарушениям кишечной моторики, секреции, чувствительности, проницаемости, накоплению газа в просвете кишечника. Вследствие нарушения микробиома у большинства детей наблюдается развитие микровоспаления в кишечной стенке с усугублением симптоматики СРК [11, 23]. При морфологическом исследовании кишечника в детской популяции с ФЗК также обнаруживаются признаки микровоспаления [12]. У детей, больных СРК, обнаружено увеличение количества микроорганизмов рода Haemophilus, Ruminococcus и снижение Eubacterium и Anaerovorax [24]. У пациентов с более выраженной абдоминальной болью выявлено увеличение количества микроорганизмов рода Alistipes, Akkermansia и Parabacteroides, а также семейства Ruminococcaceae [24]. При этом у пациентов с незначительной интенсивностью абдоминальной боли преобладают микроорганизмы Bacteroides, Faecalibacterium, Haemophilus и Roseburia. Различия в составе кишечной микрофлоры у детей с СРК-Д, СРК с запором (СРК-З) и СРК смешанным (СРК-С) не определяются [24]. У детей с СРК-Д было обнаружено увеличение содержания Veillonella, Prevotella, Lactobacillus и Parasporobacterium при одновременном снижении Bifidobacterium и Verrucomicrobium [25]. По данным N.M. Devanarayana и S. Rajindrajith, у детей с
СРК обнаружено уменьшение разнообразия кишечной микробиоты, что проявляется как увеличением содержания Enterobacteriaceae, Veillonella, Dorea и Haemophilus parainfluenzae, так и уменьшением Bifidobacterium, Collinsella, Clostridiales. Большинство данных о роли микрофлоры в патогенезе СРК описаны у взрослых и требуют изучения в детской популяции [14]. У взрослых молодых пациентов (18—25 лет) с функциональным запором показано увеличение количества представителей типа Bacteroidetes, среди которых наибольшее значение имели Flavobacterium и Faecalibacterium [26]. В случае с нормальной или увеличенной скоростью кишечного транзита определяли увеличение количества представителей типа Actinobacteria — Lactococcus и Roseburia [26]. Лактококки обладают способностью синтезировать серотонин, ускоряющий кишечную перистальтику. При замедленном кишечном транзите наблюдается увеличение количества Butyricimonas и уменьшение Lactococcus [26].
Несмотря на активное изучение микробиоты в последнее время, имеется недостаточно знаний о ее возможном изменении у детей с функциональными запорами. В случае сочетания функционального запора и ожирения наблюдается снижение количества представителей Prevotella и увеличение Firmicutes [27]. У детей с функциональным запором и нормальной массой тела по сравнению со здоровыми отмечается увеличение содержания Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bifidobacterium longum и бактерий рода Parabacteroides и уменьшение количества Alistipesfinegoldii [28]. Изменения в составе кишечного микробиома при различной патологии диагностируются при определении летучих продуктов их метаболизма, выделяющихся с фекалиями. Показано, что у детей с СРК и ФАБ-ОНС профиль летучих метаболитов кишечной микрофлоры идентичен, а у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) — значительно отличается [29].
С учетом установленной роли изменений кишечной микробиоты в развитии ФЗ ЖКТ у детей изучены данные об эффективности лечения подобных заболеваний путем коррекции кишечной микрофлоры [18, 19, 30]. Результаты рандомизированных исследований терапии рецидивирующей абдоминальной боли у детей показывают, что пробиотики, когнитивно-поведенческая психотерапия и гипнотерапия позволяют достоверно уменьшить интенсивность болей [18, 19, 30]. Однако в настоящее время недостаточно обоснований для выбора пробиотических штаммов в лечении абдоминальной боли [30]. Определено, что Lactobacillus rhamnosus GG эффективно уменьшает выраженность болевого синдрома у детей с СРК. При этом меньший эффект отмечается при использовании таких штаммов пробиотических микроорганизмов, как L.reuteri DSM 17938, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis и VSL#3 [31]. В детской популяции получены доказательства умеренной эффективности таких пробиоти-ков, как Lactobacillus reuteri (DSM 17938) и Lactobacillus rhamnosus GG, а также ограниченной эффективности VSL#3 и сочетания бифидобактерий (B.infantis, B.breve
и B.longum) в лечении абдоминальных болей, особенно связанных с СРК [32]. Некоторыми исследователями не установлено позитивного влияния пробиотических штаммов в лечении функциональных запоров [33]. У взрослых пациентов с СРК-З и функциональными запорами применение пробиотика на основе Streptococcus thermophilus MG510 и Lactobacillusplantarum LRCC5193 через 4 и 8 недель приводило к достоверному облегчению запоров и позитивной динамике характера стула по Бристольской шкале [34]. При использовании пробиотика на основе Bifidobacterium lactis отмечалось учащение дефекации, сокращение времени кишечного транзита и улучшение консистенции кала, а пробио-тический штамм Lactobacillus casei Shirata не оказывал такого влияния [35].
Для лечения ФЗК, и в первую очередь функционального запора, используются пребиотики. В настоящее время показано, что такие пребиотики, как инулин, фруктоолигосахариды и галактоолигосахари-ды, уже в раннем возрасте способствуют увеличению количества Lactobacillus и Bifidobacterium [36]. Добавление подобных пребиотиков к питательным смесям способно приблизить спектр кишечных микроорганизмов к спектру микробиома детей, находящихся на грудном вскармливании, и в дальнейшем снизить частоту инфекционных и неинфекционных заболеваний [36].
У детей с СРК и функциональной абдоминальной болью была изучена роль увеличения растительных волокон в питании. Показано уменьшение выраженности болей в животе, хотя исследование характеризовалось низким доказательным уровнем [36]. Соблюдение диеты FODMAP (Fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols), в которой ограничиваются олиго-, ди-, моносахара и полиолы, по своей структуре чаще всего являющиеся пребио-тиками, сопровождается уменьшением выраженности такой симптоматики СРК, как абдоминальные боли и вздутие живота [37]. Таким образом, показаны неоднозначные механизмы воздействия пребиотиков на патогенез абдоминальной боли при СРК. Исследования роли растительных волокон в питании у детей с хроническим функциональным запором были достаточно гетерогенны, а полученные результаты — неоднозначны [11, 37]. Волокна способствовали некоторому облегчению запора, однако при этом могли повышаться вздутие и боль. Изменения кишечной микробиоты в исследованиях не изучались. Применение пребиотиков, несмотря на значительную гетерогенность исследуемых пациентов, характеризуется смягчением стула и увеличением частоты дефекаций в группе детей, получающих пробиотики, по сравнению с плацебо. Возможно, необходимо исследовать динамику кишечной микробиоты на фоне применения пребиотиков [37]. Таким образом, несмотря на активное изучение в последние годы патогенеза ФЗ ЖКТ, полученное разнообразие механизмов развития данной патологии у взрослых, отмечаются недостаточные знания о патогенезе функциональной патологии кишечника в детской популяции [11].
Роль TLR в патогенезе ФЗ ЖКТ
Основными рецепторами, отвечающими за распознавание микроорганизмов, выступают Toll-подобные рецепторы (TLR) разных типов. Всего известно 13 типов TLR, у человека изучены 10 (TLR1 — TLR10), которые обнаружены в кишечнике, причем различные типы рецепторов могут активироваться разными веществами. Возможными стимуляторами выступают липопо-лисахариды, флагеллины, РНК, ДНК, зимозан. Таким образом, TLR способны активироваться бактериями, вирусами, грибками, простейшими, клетками самого макроорганизма, а также некоторыми лекарственными препаратами. Установлено, что грампозитивные микроорганизмы воздействуют на TLR2, а грамнегативные — на TLR4 [38, 39]. Функцией TLR является не только борьба с патогенами в кишечнике, но и обеспечение иммунной толерантности к сапрофитным микроорганизмам — постоянным его обитателям [25]. Механизмом, объясняющим влияние активации TLR на выраженность воспалительного ответа, является способность увеличивать кишечную проницаемость при стимуляции TLR4 и уменьшать ее при стимуляции TLR2 [40]. При ВЗК повышена экспрессия TLR2, TLR4 и понижена TLR5. Первые два типа рецепторов потенцируют воспалительный ответ в кишечнике, а TLR5 — ингибирует. В настоящее время проводятся исследования терапии ВЗК препаратами, воздействующими на TLR [40].
Кроме того, в экспериментальных работах показано значение TLR в изменении кишечной моторики при возникновении кишечного дисбиоза [41—43]. Так, значительное снижение количества кишечной микро-биоты на фоне применения антибиотиков приводило к увеличению экспрессии TLR3, TLR4, TLR6, TLR7 и TLR8, а также к снижению TLR2 и TLR9 в слизистой оболочке толстой кишки, что сопровождалось микровоспалением, увеличением времени кишечного транзита и снижением пропульсивной активности [42]. Одним из механизмов такого воздействия является уменьшение экспрессии серотониновых рецепторов в слизистой оболочке толстой кишки при повышении экспрессии TLR2 и TLR4 [41]. Показано, что развитие запоров у животных, находящихся на западном (обогащенном жирами) типе диеты, обусловлено стимуляцией бактериальными липополисахаридами TLR4 в слизистой оболочке кишечника, что приводит к потере нитрергических нейронов ауэрбахова сплетения и замедлению пропульсивной активности [43].
Установлено, что у больных с СРК-Д повышен титр антител к бактериальным липополисахаридам и фла-геллинам [17]. У больных с СРК-С отмечается увеличение экспрессии TLR2 и TLR4 в эпителии слизистой оболочки кишечника. При этом в слизистой оболочке кишечника нарастает содержание таких провоспали-тельных интерлейкинов, как IL-8 и IL-ф. Достоверного изменения уровней обоих типов TLR у пациентов с другими вариантами СРК обнаружено не было [44]. Кроме того, получены данные об увеличении количества TLR2 и TLR4 у пациентов с СРК. При анализе вариантов СРК было установлено, что при СРК-Д значительно повышен уровень экспрессии обоих рецеп-
торов, при СРК-З отмечается столь же значительное нарастание TLR4, как и при СРК-Д, а TLR2 — менее выраженное. Также в этой группе отмечалось достоверное повышение содержания в слизистой оболочке кишечника оксида азота [45]. У больных с СРК-Д выявлено, что при снижении в содержимом кишечника количества Bacteroidetes и Clostridium в слизистой оболочке кишечника отмечалось увеличение экспрессии TLR2 и TLR4 [44]. Экспрессия TLR2, TLR4, TLR5 и TLR9 в слизистой оболочке толстой кишки у больных с СРК достоверно не отличалась от таковой у здоровых, в слизистой оболочке тонкой кишки достоверно повышена экспрессия TLR4, TLR5 и TLR9, а экспрессия TLR2 не отличалась от контрольной группы [17]. Таким образом, полученные данные ограничиваются изучением СРК, при этом роль TLR в развитии клинической картины других функциональных заболеваний кишечника изучена недостаточно.
Роль полиморфизма генов, кодирующих TLR, у больных с ФЗК
Немаловажной особенностью развития клинической картины ФЗК является генетическая особенность, в частности, распространенность различных вариантов однонуклеотидного полиморфизма генов, кодирующих TLR. Так, у больных с ВЗК показано, что однонуклеотидный полиморфизм генов TLR1, TLR2, TLR4 и TLR5 сопровождается более тяжелым течением и/или повышает риск развития этих заболеваний [47]. В то же время у детей, больных ВЗК, полиморфизм гена TLR2 оказывает протективное действие [48]. Имеются единичные работы, посвященные изучению роли однонуклеотидного полиморфизма генов, кодирующих TLR, у больных СРК. У детей однонуклеотидный полиморфизм генов TLR изучался преимущественно при инфекционных, энтеровирусных и аллергических (бронхиальная астма) заболеваниях [49, 50]. Полиморфизм генов, кодирующих TLR в разных популяциях, может как способствовать развитию некоторых инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний, так и предупреждать его [51].
Выводы
ФЗК в различном возрасте являются одними из часто встречающихся гастроэнтерологических заболеваний. Патогенез ФЗК многогранен и в различном возрасте характеризуется разными механизмами. Кишечная микробиота у взрослых и детей играет важную роль в патогенезе ФЗК. При этой патологии наблюдаются различные изменения состава микробиоты, что затрудняет ее коррекцию. Регулирование состава микробиоты, возможно, позволит воздействовать на экспрессию TLR с последующим влиянием на воспалительный ответ, протекающий в слизистой оболочке кишечника, при разных функциональных заболеваниях кишечника.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
References
1. Rouster AS, Karpinski AC, Silver D, Monagas J, Hyman PE. Functional Gastrointestinal Disorders Dominate Pediatric Gastroenterology Outpatient Practice. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62(6):847-851. doi:10.1097/MPG.0000000000001023.
2. Robin SG, Keller C, Zwiener R, et al. Prevalence of Pediatric Functional Gastrointestinal Disorders Utilizing the Rome IV Criteria. J Pediatr. 2018;195:134-139. doi:10.1016/j.jpeds.2017.12.012.
3. Hoekman DR, Rutten JM, Vlieger AM, Benninga MA, Dijkgraaf MG. Annual Costs of Care for Pediatric Irritable Bowel Syndrome, Functional Abdominal Pain, and Functional Abdominal Pain Syndrome. J Pediatr. 2015;167(5):1103-8.e2. doi:10.1016/j.jpeds.2015.07.058.
4. Koppen IJ, Nurko S, Saps M, Di Lorenzo C, Benninga MA. The pediatric Rome IV criteria: what's new?. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;11(3):193-201. doi:10.1080/17474124.2017.1282820.
5. Benninga MA, Faure C, Hyman PE, St James Roberts I, Schech-ter NL, Nurko S. Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate/Toddler. Gastroenterology. 2016;S0016-5085(16)00182-7. doi:10.1053/j.gastro.2016.02.016.
6. Czyzewski DI, Self MM, Williams AE, Weidler EM, Blatz AM, Shulman RJ. Maintenance of Pain in Children With Functional Abdominal Pain. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62(3):393-398. doi:10.1097/MPG.0000000000000947.
7. Vijay K. Toll-like receptors in immunity and inflammatory diseases: Past, present, and future. Int Immunopharmacol. 2018;59:391-412. doi:10.1016/j.intimp.2018.03.002.
8. Shutova OV, Belousova OYu, Pavlenko NV, Savitskaya KV. Functional abdominal pain in children. Zdorov'e rebenka. 2019;14:10-15. doi:10.22141/2224-0551.14.0.2019.165513. (in Russian).
9. Rajindrajith S, Devanarayana NM. Subtypes and Symptomatology of Irritable Bowel Syndrome in Children and Adolescents: A School-based Survey Using Rome III Criteria. J Neurogastroenterol Motil. 2012;18(3):298-304. doi:10.5056/jnm.2012.18.3.298.
10. Abaturov AE. The role of probiotics in the formation of microflora in children fed with artificial formula. Sovremennaia pediatriia. 2017;7:71-78.
11. Holtmann G, Shah A, Morrison M. Pathophysiology of Functional Gastrointestinal Disorders: A Holistic Overview. Dig Dis. 2017;35 Suppl 1:5-13. doi:10.1159/000485409.
12. Rajindrajith S, Zeevenhooven J, Devanarayana NM, Perera BJC, Benninga MA. Functional abdominal pain disorders in children. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(4):369-390. doi:10.1080/1 7474124.2018.1438188.
13.Dorofeev AE, Rudenko NN, Tomash OV, Izha AN. Pain with bowel disease. In: Gubergrits NB, Dorofeev AE, Golubova OA, edithors. Chronic abdominal pain in clinical practice. Donetsk: Lebed; 2013. 325-365 pp.
14. Devanarayana NM, Rajindrajith S. Irritable bowel syndrome in children: Current knowledge, challenges and opportunities. World J Gastroenterol. 2018;24(21):2211-2235. doi:10.3748/wjg.v24.i21.2211.
15. Farzaei MH, Bahramsoltani R, Abdollahi M, Rahimi R. The Role of Visceral Hypersensitivity in Irritable Bowel Syndrome: Pharmacological Targets and Novel Treatments. J Neurogastroenterol Motil. 2016;22(4):558-574. doi:10.5056/jnm16001.
16. Adams LM, Turk DC. Psychosocial factors and central sensitivity syndromes. Curr Rheumatol Rev. 2015;11(2):96-108. doi:10.2174/1 573397111666150619095330.
17.Dlugosz A, NowakP, D'AmatoM, et al. Increased serum levels of lipopolysaccharide and antiflagellin antibodies in patients with diar-
rhea-predominant irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2015;27(12):1747-1754. doi:10.1111/nmo.12670.
18. Perez-Munoz ME, Arrieta MC, Ramer-Tait AE, Walter J. A critical assessment of the "sterile womb" and "in utero colonization" hypotheses: implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome. 2017;5(1):48. doi:10.1186/s40168-017-0268-4.
19. Takeuchi O, Hoshino K, Kawai T, et al. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and gram-positive bacterial cell wall components. Immunity. 1999; 11 (4):443-451. doi:10.1016/s1074-7613(00)80119-3.
20. Ghoshal UC, Shukla R, Ghoshal U. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome: A Bridge between Functional Organic Dichotomy. Gut Liver. 2017; 11(2): 196-208. doi:10.5009/gnl16126.
21. Putignani L, Del Chierico F, Vernocchi P, et al. Gut Microbiota Dysbiosis as Risk and Premorbid Factors of IBD and IBS Along the Childhood-Adulthood Transition. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(2):487-504. doi:10.1097/MIB.0000000000000602.
22. Liu HN, Wu H, Chen YZ, Chen YJ, Shen XZ, Liu TT. Altered molecular signature of intestinal microbiota in irritable bowel syndrome patients compared with healthy controls: A systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2017;49(4):331-337. doi:10.1016/j. dld.2017.01.142.
23. Sender R, Fuchs S, Milo R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell. 2016;164(3):337-340. doi:10.1016/j.cell.2016.01.013.
24. Schmulson M, Bielsa MV, Carmona-Sânchez R, et al. Microbiota, gastrointestinal infections, low-grade inflammation, and antibiotic therapy in irritable bowel syndrome: an evidence-based review. Rev Gastroenterol Mex. 2014;79(2):96-134. doi: 10.1016/j. rgmx.2014.01.004.
25. Rigsbee L, Agans R, Shankar V, et al. Quantitative profiling of gut microbiota of children with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2012;107(11):1740-1751. doi:10.1038/ ajg.2012.287.
26. Parthasarathy G, Chen J, Chen X, et al. Relationship Between Microbiota of the Colonic Mucosa vs Feces and Symptoms, Colonic Transit, and Methane Production in Female Patients With Chronic Constipation. Gastroenterology. 2016;150(2):367-79.e1. doi:10.1053/j. gastro.2015.10.005.
27. Zhu L, Liu W, Alkhouri R, et al. Structural changes in the gut microbiome of constipated patients. Physiol Genomics. 2014;46(18):679-686. doi:10.1152/physiolgenomics.00082.2014.
28. de Meij TG, de Groot EF, Eck A, et al. Characterization of Microbiota in Children with Chronic Functional Constipation. PLoS One. 2016;11(10):e0164731. doi:10.1371/journal.pone.0164731.
29. Bosch S, van Gaal N, Zuurbier RP, et al. Differentiation Between Pediatric Irritable Bowel Syndrome and Inflammatory Bowel Disease Based on Fecal Scent: Proof ofPrinciple Study. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(11):2468-2475. doi:10.1093/ibd/izy151.
30. Abbott RA, Martin AE, Newlove-Delgado TV, et al. Recurrent Abdominal Pain in Children: Summary Evidence From 3 Systematic Reviews of Treatment Effectiveness. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;67(1):23-33. doi:10.1097/MPG.0000000000001922.
31. Wegh CAM, Schoterman MHC, Vaughan EE, Belzer C, Ben-ninga MA. The effect of fiber and prebiotics on children's gastrointestinal disorders and microbiome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;11(11):1031-1045. doi:10.1080/17474124.2017.1359539.
32. Saulnier DM, Riehle K, Mistretta TA, et al. Gastrointestinal microbiome signatures of pediatric patients with irritable bowel syn-
drome. Gastroenterology. 2011; 141(5): 1782-1791. doi: 10.1053/j.gas-tro.2011.06.072.
33. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 2012;486(7402):222-227. doi:10.1038/nature11053.
34. Yoon JY, Cha JM, Oh JK, et al. Probiotics Ameliorate Stool Consistency in Patients with Chronic Constipation: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Dig Dis Sci. 2018;63(10):2754-2764. doi:10.1007/s10620-018-5139-8.
35. Dimidi E, Christodoulides S, Fragkos KC, Scott SM, Whelan K. The effect of probiotics on functional constipation in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2014;100(4):1075-1084. doi:10.3945/ajcn.114.089151.
36. Wojtyniak K, Szajewska H. Systematic review: probiotics for functional constipation in children. Eur J Pediatr. 2017;176(9):1155-1162. doi:10.1007/s00431-017-2972-2.
37. Chumpitazi BP, Cope JL, Hollister EB, et al. Randomised clinical trial: gut microbiome biomarkers are associated with clinical response to a low FODMAP diet in children with the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(4):418-427. doi:10.1111/ apt.13286.
38. Tormanen S, Korppi M, Lauhkonen E, et al. Toll-like receptor 1 and 10 gene polymorphisms are linked to postbronchiolitis asthma in adolescence. Acta Paediatr. 2018; 107(1): 134-139. doi:10.1111/ apa.13984.
39. Hug H, Mohajeri MH, La Fata G. Toll-Like Receptors: Regulators of the Immune Response in the Human Gut. Nutrients. 2018;10(2):203. doi:10.3390/nu10020203.
40. Lu Y Li X, Liu S, Zhang Y, Zhang D. Toll-like Receptors and Inflammatory Bowel Disease. Front Immunol. 2018;9:72. doi:10.3389/ fimmu.2018.00072.
41. Forcen R, Latorre E, Pardo J, Alcalde AI, Murillo MD, Grasa L. Toll-like receptors 2 and 4 exert opposite effects on the contractile response induced by serotonin in mouse colon: role of serotonin receptors. Exp Physiol. 2016;101(8):1064-1074. doi:10.1113/EP085668.
42. Grasa L, Abecia L, Forcen R, et al. Antibiotic-Induced Depletion of Murine Microbiota Induces Mild Inflammation and Changes in Toll-Like Receptor Patterns and Intestinal Motility. Microb Ecol. 2015;70(3):835-848. doi:10.1007/s00248-015-0613-8.
43. Reichardt F, Chassaing B, Nezami BG, et al. Western diet induces colonic nitrergic myenteric neuropathy and dysmotility in mice via saturated fatty acid- and lipopolysaccharide-induced TLR4 signalling. J Physiol. 2017;595(5):1831-1846. doi:10.1113/JP273269.
44. Belmonte L, Beutheu Youmba S, Bertiaux-Vandaele N, et al. Role of toll like receptors in irritable bowel syndrome: differential mucosal immune activation according to the disease subtype. PLoS One. 2012;7(8):e42777. doi:10.1371/journal.pone.0042777.
45. Kofak E, Akbal E, Koklu S, Ergul B, Can M. The Colonic Tissue Levels of TLR2, TLR4 and Nitric Oxide in Patients with Irritable Bowel Syndrome. Intern Med. 2016;55(9): 1043-1048. doi: 10.2169/ internalmedicine.55.5716.
46. Guo WT, Liu P, Dong LN, Wang JP. The correlation study between the changes of intestinal mucosa predominant bacteria and Tolllike receptor 2, Toll-like receptor 4 gene expressions in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome patients. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2016; 55(7): 541-543. doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.07.011. (in Chinese).
47. Bank S, Andersen PS, Burisch J, et al. Polymorphisms in the Toll-Like Receptor and the 1L-23/1L-17 Pathways Were Associated with
Susceptibility to Inflammatory Bowel Disease in a Danish Cohort. PLoS One. 2015;10(12):e0145302. doi:10.1371/journal.pone.0145302.
48. Esposito S, Bosis S, Orenti A, et al. Genetic polymorphisms and the development of invasive bacterial infections in children. Int J Immunopathol Pharmacol. 2016;29(1):99-104. doi:10.1177/0394632015622961.
49. He H, Liu S, Liu PP, et al. Association of Toll-like receptor 3 gene polymorphism with the severity of enterovirus 71 infection in Chinese children. Arch Virol. 2017; 162(6) :1717-1723. doi:10.1007/ s00705-017-3265-9.
50. Vanner S, Greenwood-Van Meerveld B, Mawe G, et al. Fundamentals of Neurogastroenterology: Basic Science.
Gastroenterology. 2016;S0016-5085(16) 00184-0. doi:10.1053/j. gastro.2016.02.018.
51. Wegh CAM, Benninga MA, Tabbers MM. Effectiveness of Pro-biotics in Children With Functional Abdominal Pain Disorders and Functional Constipation: A Systematic Review. J Clin Gastroenterol. 2018;52 Suppl 1:S10-S26. doi:10.1097/MCG.0000000000001054.
Получено/Received 13.07.2020 Рецензировано/Revised 24.07.2020 Принято в печать/Accepted 03.08.2020 ■
Information about authors
А.E. Dorofeyev, MD, PhD, Professor the Department ofTherapy, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kiyv, Ukraine
O.Ye. Chernyshova, MD, PhD, Professor the Department of Pediatrics, Neonatology and Children's Infections, vice-rector for scientific and pedagogical work, Donetsk National Medical University, Lyman U.V. Zhyhal, Assistant of the Department of Pediatrics, Neonatology and Children's Infections, Donetsk National Medical University, Lyman, Donetsk region, Ukraine
Дорофеев А.Е.1, Чернишова О.С.2, Жигаль Ю.В.2
^Национальна медична академiя пюлядипломно! освти iменi П.Л. Шупика, м. Ки!в, Укра'на 2Донецький нацюнальний медичний у^верситет, м. Лиман, Укра'на
Функцюнальы порушення кишечника у пiдлiткiв i молодих дорослих: особливост патогенезу, дiагностики, оптимiзацiя лкування (огляд лггератури)
Резюме. Функцюнальш захворювання кишечника (ФЗК) у дией i молодих дорослих е одшею з поширених патологш травного тракту. У 36 % дией старше 4 рошв дiагностуються ознаки синдрому подразненого кишечника, у 19 % — аб-домшально! мкреш, у 17 % — функцюнального запору, у 8 % — синдрому циктчного блювання, у 7 % — синдрому функцюнального абдомшального болю (органонеспе-цифiчного), у 7 % — аерофаги та у 7 % — функцюнально! диспепси. Патогенез ФЗК е багатогранним у рiзному вщь В даному оглядi лггератури подаш сучасш погляди на проблему ФЗК у тдлгтшв i молодих дорослих (18—25 рошв). Даш вiковi групи розглядаються у зв'язку з тим, що ма-шфестащя ФЗК ввдбуваеться переважно в шдлгтковому вЩ i клшчна картина спостеркаеться у вЩ 18—25 рошв.
Сьогодш ФЗК визначаються як мшрозапалення у слизо-вш оболонщ кишечника, особливо при постшфекцшних варiантах розвитку функцюнально! патологи. У розвитку даних патологш бере участь змшена мшробюта, що впли-вае на То11-рецептори (TLR) кишкового ештелш. Полiмор-фiзм генiв, що кодують TLR, впливае на розвиток клшч-но! симптоматики у хворих. Висока поширешсть функщ-онально! патологи кишечника серед населення, у щдлиюв i молодих дорослих, викликае необхiIднiсть у бiльш детальному вивченш механiзмiв розвитку ФЗК з метою оптимь зацй лiкування, що призведе до полшшення якостi життя пащенпв з даною патологiею.
Ключовi слова: функцюнальш захворювання шлунково-кишкового тракту; дгти; молодi дорослi; огляд
A.E. Dorofeyev1, O.Ye. Chernyshova2, Yu.V. Zhihal2
1Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine 2Donetsk National Medical University, Lyman, Ukraine
Functional intestinal lesions in adolescents and young adults: pathogenesis features, diagnosis, treatment optimization (literature review)
Abstract. Functional intestinal diseases (FID) in children and young adults are one of the frequent pathologies of the digestive tract. Signs of irritable bowel syndrome are detected in 36 % of children over 4 years of age, abdominal migraine is reported in 19 %, functional constipation — in 17 %, cyclic vomiting syndrome — in 8 % and functional abdominal pain syndrome (non-organ specific) — in 7 %, aerophagy — in 7 % and functional dyspepsia — in 7 % of children. The pathogenesis of FID is multifaceted at different ages. This literature review presents contemporary views on the problem of FID in adolescents and young adults (18—25 years old). These age groups are studied because the manifestation of FID occurs mainly in adolescence and the clinical picture is observed at the age of 18—25 years. Currently, FID are defined
as microinflammation in the intestinal mucosa, especially in post-infectious development of functional pathology. An altered microbiota, which affects Toll-like receptors of the intestinal epithelium, is also involved in the development of these pathologies. Polymorphism in the gene encoding Toll-like receptors influences the development of clinical symptoms in patients. The high prevalence of functional intestinal pathology among the population, in adolescents and young adults, calls for a more detailed study of mechanisms of FID development in order to optimize treatment, which will lead to an improvement in the quality of life of patients with this pathology.
Keywords: functional diseases of the gastrointestinal tract; children; young adults; review
