CC BY
35
№ 2 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 612.46:616.12-008.331.1 + 616.379-008.64
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК И ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМАЯ ВАЗОДИЛАТАЦИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
Л. А. Руяткина1. Д. А. Яхонтов1. Е. В. Ахмерова2
1ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск) 2ГБУЗ НСО «Городская поликлиника № 26» (г. Новосибирск)
У больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (п = 72) и с нормогликемией (п = 61) молодого и среднего возраста (45,9 ± 1,1 года) оценивали скорость клубочковой фильтрации, липидограмму, функциональные (вазодилатация плечевой артерии) и биохимические (интерлейкин-1|3, фактор некроза опухоли — а и оксид азота) маркеры функции эндотелия. Выявлены взаимосвязи (р < 0,05) скорости клубочковой фильтрации с уровнями оксида азота (г = 0,27), эндотелийзависимой вазодилатацией и стажем диабета (г = -0,35), комплексом интима-медиа (г = -0,29), индексом массы тела (г = -0,43), ХС ЛПНП (г = -0,31) и триглицеридами (г = -0,28).
Ключевые слова: артериальная гипертония, сахарный диабет 2 типа, скорость клубочковой фильтрации, дисфункция эндотелия.
Руяткина Людмила Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», контактный телефон: 8 (383) 222-26-01, е-та^: 1аг^@^.ги
Яхонтов Давид Александрович — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 266-06-08, е-таШ т^99@та
Ахмерова Елена Викторовна — заведующая специализированным отделеним городского эндокринологического центра ГБУЗ НСО «Городская поликлиника № 26», рабочий телефон: 8 (383) 311-05-36, е-таШ vesta-box@mail.гu
Введение. Одним из наиболее значимых факторов, влияющих на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, остается артериальная гипертония (АГ) [2]. При этом она нередко сочетается с сахарным диабетом (СД) 2 типа, наибольшая заболеваемость которым сместилась в 2013 году, по данным IDF, на возраст 40-59 лет [6]. Современные представления о патогенетической взаимосвязи СД 2 типа и АГ свидетельствуют о значимой роли эндотелиальной дисфункции, являющейся связующим звеном между инсулинорезистентностью (ИР) и кардиоваскулярными заболеваниями [1, 4].
Материалы и методы. Дизайн исследования — сравнительное описательное исследование двух параллельных групп. Обследовано 133 больных АГ молодого и среднего возраста: основная группа (n = 72) с СД 2 типа в возрасте 37-56 (46,1 ± 0,6) лет, 27 мужчин и 45 женщин, с длительностью АГ и СД 8,1 ± 0,4 и 5,6 ± 0,5 года соответственно и группа сравнения (n = 61), 27 мужчин и 37 женщин, в возрасте 36-56 (46,3 ± 1,2) лет с длительностью АГ 7,4 ± 0,4 года и без нарушений углеводного обмена (НУО). 22 здоровых человека составили группу контроля в исследовании цитокинов и оксида азота (NO) в сыворотке крови и эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).
Функциональное состояние почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной по формуле Кокрофта-Голта (мл/мин). Степень вазодилатации плечевой артерии (ПА) и комплекс толщины интима-медиа (КТИМ) оценивали допплерографически на аппарате «ACUSON» 128 ХР/10 с линейным датчиком 10 МГц. ЭЗВД изучали по пробе с реактивной гиперемией. В сыворотке крови определяли интерлейкин-1|3 (ИЛ-1|3) и фактор некроза опухоли — а (ФНО-а) как маркеры дисфункции эндотелия (ДЭ) иммуноферментным методом, метаболиты NO — с помощью реакции Грисса. Уровни триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП и ХС ЛПВП определяли энзиматическим колориметрическим методом с помощью стандартных наборов «Biokon» (Германия). Полученные результаты обрабатывали с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA» ver. 5.0, оценивали базовые статистики: среднее арифметическое (М), ошибку среднего (m); различия двух средних с помощью критерия Mann-Whit^y, коэффициент корреляции Спирмена ®; достигнутый уровень значимости p < 0,05. С помощью номограммы Альтмана устанавливали связь объема выборки, мощность статистического критерия, уровень значимости и стандартизованную разность.
Результаты исследования. Анамнестически у больных АГ отмечен хронический пиелонефрит: у 20-ти (27,8 %) пациентов с наличием СД 2 типа и у 18-ти (29,5 %) без НУО. Однако АГ у всех больных предшествовала возникновению хронического пиелонефрита. У больных основной группы оказались более высокие средние значения СКФ; у 18-ти (25 %) из них обнаружена гиперфильтрация (110-125 мл/мин), у 4-х (5,5 %) — снижение СКФ до 74 мл/мин, у 6-ти (8,3 %) — повышение креатинина плазмы до 102 мкмоль/л (табл. 1). Показатель СКФ в основной группе тесно коррелировал (r = -0,7; р < 0,05) с длительностью СД.
Таблица 1
Средние показатели СКФ и креатинина (M ± m)
Показатель Основная группа (п = 72) Группа сравнения (n = 61) р
Креатинин крови, мкмоль/л 89,0 ± 0,01 86,4 ± 0,01 > 0,05
Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин 120,5 ± 4,3 98,6 ± 2,1 0,001
Степень прироста ЭЗВД при проведении манжеточной пробы у больных основной группы была ниже, как и диаметр ПА (табл. 2), разнонаправлено коррелировавший с ЭЗВД (г = 0,8, р = 0,001) и КТИМ (г = -0,7, р = 0,01). С длительностью СД коррелировали изменения ЭЗВД (г = -0,35; р < 0,05), диаметра ПА (г = -0,31; р < 0,01) и КТИМ (г = 0,47; р < 0,01), а ЭЗВД — и с уровнем ТГ (г = -0,4; р < 0,05). Более выраженная дислипидемия выявлена у больных АГ при наличии СД 2 типа в отличие от больных без НУО: значения ХС ЛПНП составили 4,6 ± 0,2 и 3,9 ± 0,2 ммоль/л, р = 0,01; ХС ЛПВП — 1,0 ± 0,02 и 1,2 ± 0,01 ммоль/л, р = 0,001; ТГ — 2,9 ± 0,2 и 2,5 ± 0,1 ммоль/л, р = 0,001 соответственно.
Таблица 2
Показатели ЭЗВД у обследованных больных (M ± m)
Показатель Основная группа (П = 72) Группа сравнения (П2 = 61) Контрольная группа (Пз = 22) Pl-2 Pl-3 P2-3
Диаметр ПА, мм 3,4 ± 0,1 4,4 ± 0,1 5,8 ± 0,2 0,001 0,01 0,001
Скорость кровотока ПА, м/сек 1,4 ± 0,1 1,2 ± 0,1 1,1 ± 0,2 0 0,001 0
ЭЗВД, % 5,6±3,2 8,2±4,1 14,5 ± 2,6 0,05 0,05 0,05
КТИМ, мм 1,2 ± 0,03 1,2 ± 0,03 0,8 ± 0,01 0 0,001 0,001
При анализе уровней ИЛ и N0 (табл. 3) оказалось, что значения ФНО-а и ИЛ-1|3 в группе сравнения превышали таковые в основной группе. Наибольшая разница с группой контроля по этим показателям выявлена у больных группы сравнения. В то же время концентрация N0 у больных с СД 2 типа была наиболее низкой.
Таблица 3
Средние показатели ФНО-а, ИЛ-lß и NO (M ± m)
Показатель Основная группа (П1= 62) Группа сравнения (п2 = 55) Группа контроля (Пз = 22) Pl-2 P1-3 P2-3
ФНО-а, пкг/мл 78,1 ± 2,5 96,4 ± 5,2 47,5 ± 5,1 0,046 0,001 < 0,001
RH-1ß, пкг/мл 63,7 ± 2,4 110,5 ± 7,9 51,0 ± 4,5 0,001 0,043 0,001
NO, мМ/л 5,8 ± 0,2 7,0 ± 0,1 9,5 ± 1,2 0,001 0,004 0,043
Корреляционный анализ выявил ряд достоверных взаимосвязей показателя СКФ: с ЭЗВД, параметрами КТИМ и диаметром ПА, концентрацией N0, а также с ИМТ уровнем ХС ЛПНП и ТГ (см. рис.).
Корреляционные взаимосвязи СКФ у больных АГ в сочетании с СД 2 типа
На рисунке представлены и обширные корреляционные связи ЭЗВД, оцененной при проведении пробы с реактивной гиперемией. Отметим, что ЭЗВД коррелирует как с теми же параметрами, что и СКФ: КТИМ и ПА, длительность сахарного диабета, ИМТ, ТГ и N0, так и с другими: ИЛ-1|3 и объемом талии. Антропометрический индекс, ИМТ также коррелирует непосредственно с концентрацией N0. Достоверных корреляционных взаимосвязей показателя СКФ с изученными параметрами у больных АГ без нарушений углеводного обмена обнаружить не удалось.
Обсуждение результатов. Выявленные изменения СКФ у больных АГ в сочетании с СД 2 типа при отсутствии таковых у больных без НУО и сравнимой частоте пиелонефрита в анамнезе отражают начальные проявления дисфункции почек у этих лиц именно за счет углеводных нарушений. При этом важно отметить наличие тесной обратной корреляционной зависимости СКФ от длительности СД 2 типа (г = —0,7; р < 0,05), которая составила 5,6 ± 0,5 года (2-6 лет) в когорте обследованных лиц молодого и среднего возраста.
Вазореактивность у больных АГ в сочетании с СД 2 типа молодого и среднего возраста характеризуется более низкими показателями, чем у больных АГ без СД 2 типа, что проявляется меньшим приростом ЭЗВД и более низкими значениями диаметра ПА. Тесная связь риска сосудистых осложнений при АГ и СД с ранним и прогрессирующим развитием эндотелиальной дисфункции и атеросклеротическими изменениями сосудов [1, 2, 4] определила изучение показателей липидного спектра. С учетом более выраженной дислипидемии при наличии СД 2 типа считаем, что корреляционная связь как СКФ, так и ЭЗВД с ТГ имеет существенное значение, поскольку именно они определяют атерогенный потенциал крови, нарушающий функцию эндотелия и ответственный за неблагоприятный кардиоваскулярный прогноз [3, 6]. В результате проведенного исследования установлена обратная корреляционная взаимосвязь ИМТ (г = -0,43; р < 0,01), ХС ЛПНП (г = -0,31; р < 0,001) и ТГ (г = -0,35; р < 0,01) с показателем СКФ. Учитывая, что ИМТ является самостоятельным фактором риска развития нефропатии, можно предположить, что неблагоприятное влияние ожирения на функцию почек может реализовываться не только через нарушение углеводного обмена и гемодинамические механизмы, но, вероятно и посредством иных факторов, ассоциированных с ожирением и способствующих развитию диабетической нефропатии [3].
Анализ цитокиновой активности выявил повышенные уровни ФНО-а и ИЛ-1|3, экспрессируемых активированными клетками эндотелия у больных АГ [5, 6] независимо
от состояния углеводного обмена, причем в группе сравнения значения обоих показателей были наиболее высокими. Выявленная у больных СД корреляционная взаимосвязь между СКФ, концентрацией NO (г = 0,3; р < 0,001) и значениями ЭЗВД (г =
0.3. р < 0,001) свидетельствует о более выраженном нарушении вазорегуляции относительно больных без нарушения углеводного обмена. Снижение продукции NO у больных основной группы не только по отношению к контролю, но и в сравнении
с больными АГ без НУО (табл. 3), формирует повышенную чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ, нарушая процессы ЭЗВД [3, 6, 7]. Более низкие значения провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-lß) у больных АГ в сочетании с СД 2 типа относительно пациентов АГ без СД 2 типа очевидно связаны с блокирующим влиянием гипергликемии на синтез цитокинов и переключением метаболизма печени на активную выработку ХС ЛПНП, что способствует более активному нарушению структуры и функции эндотелия [3, 5]. Выявленная корреляция ЭЗВД с уровнями ИЛ-lß (г = -0,33) полностью соответствует этой концепции.
Выводы
1. У больных АГ с СД 2 типа выявлены более высокие показатели СКФ и большая частота гиперфильтрации в сравнении с больными без НУО.
2. Параметры ЭЗВД и диаметр ПА у больных АГ в сочетании с СД 2 типа достоверно ниже, чем у больных без НУО.
3. Уровни ФНО-а, ИЛ-lß и NO у больных АГ без нарушений углеводного обмена превышали таковые у больных АГ и СД 2 типа.
4. СКФ у больных АГ в сочетании с СД 2 типа в отличие от больных АГ без НУО характеризуются достоверными корреляционными связями с параметрами ЭЗВД, липидами крови, КТИМ, а также длительностью диабета.
5. Полученные результаты свидетельствуют о неблагоприятном течение АГ на фоне СД 2 типа у больных молодого и среднего возраста даже при относительно коротком стаже диабета и отражают влияние ранних изменений СКФ на формирование ДЭ.
Список литературы
1. Занозина О. В. Роль свободно-радикального окислительного стресса в формировании дополнительных факторов риска развития кардиоренального синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа / О. В. Занозина, Н. Н. Боровков, Г. П. Рунов // Диабет
и почки : сб. тез. Всерос. конгресса (17-20 мая 2009 г.). — М., 2009. — С. 152.
2. Касаткина С. Г. Значение дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа / С. Г. Касаткина, С. Н. Касаткин // Фундам. исследования. — 2011. — № 7. — С. 248-252.
3. Ожирение — фактор риска поражения почек у больных сахарным диабетом / М. В. Шестакова, А. А. Крячкова, К. О. Курумова [и др.] // Сахарный диабет. — 2010. — № 2.
— С. 45-49.
4. Шишкин А. Н. Эндотелиальная дисфункция, метаболический синдром
и микроальбуминурия / А. Н. Шишкин, И. Л. Лындина // Нефрология. — 2009. — Т. 13, № 3. — С. 24-32.
5. Inhibition of IL-1beta improves fatigue in type 2 diabetes / C. Cavelti-Weder, R. Furrer, C. Keller [et al.] // Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34, N 10. — Р. E158.
6. Nitric oxide system and diabetic nephropathy / B. C. Dellamea, C. B. Leitao, R. Friedman [et al.] // Diabetology a.Metabolic Syndrome. — 2014. — Vol. 6, N 1. — P. 17-23.
7. Tousková V. Insulin resistance and nitric oxide: molecular mechanisms and pathophysiological associations / V. Tousková, M. Haluzík // Cesk. Fysiologie. 2011.
— Vol. 60, N 2. — Р. 40-74.
FUNCTIONAL STATE OF KIDNEYS AND ENDOTHELIUM DEPENDENT VASODILATATION AT ARTERIAL HYPERTONIA COMBINED WITH TYPE
2 DIABETES
L. A. Ruyatkina1. D. A. Yakhontov1. E. V. Akhmerova2
1SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (Novosibirsk c.) 2NR SBHE "City hospital № 26«(Novosibirsk c.)
Rate of glomerular filtration, lipidogram, functional (vasodilatation of humeral artery) and biochemical (interleukine-1|3, tumor necrosis factor — a and nitrogen oxide) markers of endothelium function was estimated at patients with arterial hypertonia combined with type 2 diabetes (n = 72) and with normoglycemia (n = 61) of young and middle age (45,9 ± 1,1 years). Interrelations (p < 0,05) rates of glomerular filtration with levels of oxide of nitrogen (r = 0,27), an endothelium dependent vasodilatation and diabetum experience (r = -0,35), complex of erotic media (r = -0,29), body weight index (r = -0,43), CS LDL (r = -0,31) and triglycerides (r = -0,28) are revealed.
Keywords: arterial hypertonia, type 2 diabetes, rate of glomerular filtration, endothelium dysfunction.
About authors:
Ruyatkina Lyudmila Aleksandrovna — doctor of medical science, professor of emergent therapy chair with endocrinology and professional pathology at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 222-26-01, e-mail: [email protected]
Yakhontov David Aleksandrovich — doctor of medical science, professor of hospital therapy and clinical pharmacology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: (383) 266-06-08, an e-mail: [email protected]
Akhmerova Elena Viktorovna — head of specialized depatrment of city endocrinologic center at NR SBHE «City hospital № 26», office phone: 8 (383) 311-05-36, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Zanozina O. V. Role of free radical oxidizing stress in formation of additional risk factors of development of cardiorenal syndrome at patients with type 2 diabetes / O. V. Zanozina, N. N. Borovkov, G. P. Runov // Diabetum and kidneys: theses. Of All-Rus. congress (on May 17-20, 2009). — M, 2009. — P. 152.
2. Kasatkina S. G. Value of dysfunction of endothelium at patients with type 2 diabetes / S. G. Kasatkina, S. N. Kasatkin // Fundam. researches. — 2011. — № 7. — P. 248-252.
3. Obesity — risk factor of lesion of kidneys at patients with diabetes mellitus / M. V.
Shestakov, A. A. Kryachkov, K. O. Kurumov [etc.] // Diabetes mellitus. — 2010 . — № 2. — P. 45-49.
4. Shishkin A. N. Endothelial dysfunction, metabolic syndrome and microalbuminuria / A. N. Shishkin, I. L. Lyndina // Nephrology. — 2009. — V. 13, № 3. — P. 24-32.
5. Inhibition of IL-lbeta improves fatigue in type 2 diabetes / C. Cavelti-Weder, R. Furrer, C. Keller [et al.] // Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34, N 10. — P. E158.
6. Nitric oxide system and diabetic nephropathy / B. C. Dellamea, C. B. Leitao, R. Friedman [et al.] // Diabetology a.Metabolic Syndrome. — 2014. — Vol. 6, N 1. — P. 17-23.
7. Tousková V. Insulin resistance and nitric oxide: molecular mechanisms and pathophysiological associations / V. Tousková, M. Haluzík // Cesk. Fysiologie. 2011. — Vol. 60, N 2. — P. 40-74.
