CC BY
127
Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы при сахарном диабете
Д.б.н. А.О. ШПАКОВ
Functional state of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in diabetes mellitus
A.O. SHPAKOV
Лаборатория молекулярной эндокринологии Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург
У больных сахарным диабетом (СД) наблюдается широкий спектр нарушений репродуктивной системы. Предполагается, что в их основе лежат изменения функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы (ГГГС) и чувствительности тканей репродуктивной системы к регуляторному действию гормонов. В обзоре проанализированы данные литературы и результаты собственных исследований, касающиеся синтеза и секреции гипоталамического рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, гипофизарных гонадотропных гормонов и стероидных гормонов, а также чувствительности к ним тканей-мишеней при СД 1-го и 2-го типов. Показано, что уровни инсулина и глюкозы являются ключевыми факторами, влияющими на функционирование всех звеньев ГГГС при СД. Сделан вывод о том, что улучшение контроля уровня глюкозы является одним из важнейших подходов к коррекции и восстановлению репродуктивных функций у больных СД.
Ключевые слова: гипоталамо-гипофизарно-гонадная система, лютеинизирующий гормон, репродуктивная система, сахарный диабет, стероидные гормоны.
Diabetic patients present with a wide variety of reproductive disorders supposed to be underlain by changes in the functional activity of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis (HPGA) and sensitivity of the reproductive system tissues to the regulatory hormonal action. The objective of the present review is to analyse the literature data and the results of original studies pertinent to the biosynthesis and secretion of hypothalamic LH releasing factor, pituitary gonadotropic hormones, steroid hormones, and susceptibility of their target tissues in patients with types 1 and 2 diabetes mellitus. It is concluded that the improvement of control over blood glucose levels constitutes a most efficacious approach to the correction and normalization of reproductive function in diabetic patients.
Key words: hypothalamic-pituitary-gonadal axis, luteinizing hormone, reproductive system, diabetes mellitus, steroid hormones.
Сахарный диабет (СД) — одно из самых распространенных заболеваний, которым в мире страдают более 300 млн человек. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в последние годы в изучении СД, этиология и патофизиология этого заболевания по-прежнему изучены недостаточно. Как при СД 1-го типа (СД1), для которого характерны инсулиновая недостаточность и выраженная гипергликемия, так и при СД 2-го типа (СД2), который развивается вследствие резистентности тканей к инсулину и характеризуется гиперинсулинемией, в наибольшей степени поражаются сердечно-сосудистая, выделительная и нервная системы. Однако в настоящее время все больше внимания уделяется нарушениям, возникающим в эндокринной системе, которые во многих случаях являются пусковым механизмом, приводящим к многочисленным осложнениям СД. Важнейшим компонентом эндокринной системы является гипоталамо-гипофизарно-гонадная система (ГГГС), основная функция которой — контроль репродуктивной системы и других жизненно важных систем организма человека и животных. ГГГС включает 3 основных звена: 1) нейроны гипофи-
зотропной зоны медиальной области гипоталамуса, которые секретируют сравнительно небольшой пептид — рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛГРФ); 2) гонадотрофы аденогипофиза, которые секретируют два гликопротеиновых гормона — лютеинизирующий (Л Г) и фолликулости-мулирующий (ФСГ); 3) половые железы, в которых осуществляются синтез и секреция стероидных гормонов, а также процессы сперматогенеза (у мужчин) и фолликулогенеза (у женщин). Настоящий обзор посвящен анализу данных о функциональном состоянии ГГГС у человека при СД1 и СД2, а также у животных с экспериментальными формами СД.
Секреция рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и чувствительность к нему гонадотрофов при различных формах сахарного диабета
Еще в 1991 г. у крыс со стрептозотоциновым (СТЗ) СД1 было обнаружено отчетливо выраженное снижение уровня гипоталамического ЛГРФ [1]. В дальнейшем было установлено, что одной из главных причин снижения уровня ЛГРФ при СД1 является дефицит инсулина, характерный для этой
© А.О. Шпаков, 2010
E-mail: alex_shpakov@list.ru
формы заболевания. Введение инсулина овцам со СТЗ СД1 усиливало секрецию ЛГРФ гипоталамусом, что приводило к повышению уровня ЛГ и стероидных гормонов у животных с СД [2]. Обработка культуры нейронов гипоталамуса инсулином вызывала значительное усиление секреции ЛГРФ этими клетками [3]. Показано, что вызываемая инсулином стимуляция секреторной активности гипоталами-ческих нейронов не связана ни с увеличением их числа (поскольку у крыс с СД1 не было выявлено заметных изменений в числе секретирующих ЛГРФ нейронов), ни с повышением чувствительности этих нейронов к биогенным аминам, в частности к аго-нистам адренергических рецепторов [4]. Эти данные указывают на то, что инсулин непосредственно влияет на эндокринные функции гипоталамических нейронов, такие как синтез и секреция ЛГРФ.
Установлено также, что инсулиновая недостаточность при СД1 вызывает снижение чувствительности гонадотрофов гипофиза к регуляторному влиянию ЛГРФ, что приводит к снижению секреции гонадотропинов. В основе данного явления, как полагают, лежит нарушение функциональной активности рецептора ЛГРФ и ослабление его сопряжения с гетеротримерными белками Gq, через которые осуществляется стимуляция активности фосфолипазы С, контролируется внутриклеточный уровень кальция и в конечном счете регулируется секреторная активность гонадотрофов. У крыс со СТЗ СД1 была в значительной степени ослаблена стимуляция секреции гонадотропинов, вызываемая ЛГРФ [5]. Отчетливо выраженное снижение стимулирующего влияния ЛГРФ на уровень ЛГ и ФСГ наблюдалось как у мужчин с СД1 [6], так и у женщин с этой формой заболевания [7]. В экспериментах in vitro на культуре гонадотрофов было показано, что инсулин повышает секрецию обоих гонадотропи-нов в ответ на обработку ЛГРФ [8].
Получены данные о том, что не только недостаток, но и избыток инсулина может приводить к нарушениям функционирования гипоталамических нейронов, высвобождающих ЛГРФ, и снижению чувствительности гонадотрофов к этому фактору [9]. Это происходит в условиях гиперинсулинемии, характерной для больных СД2 и пациентов с метаболическим синдромом, который обычно предшествует СД2. Показано также, что введение больших доз инсулина, вызывающих гипогликемию, приводит к снижению у мужчин уровня андрогенов, следствием чего является развитие признаков гипогонадизма. Нарушения секреции ЛГРФ гипоталамическими нейронами и ЛГ гонадотрофами были обнаружены у животных с гипогликемией, вызванной введением инсулина [10, 11]. Снижение уровня ЛГ и тестостерона наблюдается даже в условиях краткосрочной гипогликемии (6 ч), вызванной введением значительных доз гормона [9]. Предполагается, что основ-
ной причиной снижения уровня ЛГ в этом случае являются нарушения функционирования гипота-ламических нейронов, секретирующих ЛГРФ. Эти нейроны находятся в той области мозга, где сконцентрированы нейроны, чувствительные к глюкозе, активность которых резко меняется в условиях гипогликемии [12]. Возможно, и высокие концентрации глюкозы, характерные для СД1, также способны негативно влиять на активность чувствительных к глюкозе гипоталамических нейронов, что может самым непосредственным образом сказываться на секреции ЛГРФ.
Следует однако отметить, что в некоторых работах не было выявлено заметных изменений в секреции ЛГРФ гипоталамусом и чувствительности к нему гипофиза у мужчин с ожирением и инсулино-резистентностью, которые рассматриваются как состояние, предшествующее СД2 [13]. Подобного рода расхождения в результатах могут быть связаны с тем, что распространенность и выраженность гиперин-сулинемии среди больных СД2 сильно варьируют и определяются продолжительностью СД и/или пред-диабетического состояния, возрастом пациентов и подходами, применяемыми для их лечения.
Другим механизмом, ответственным за снижение уровня ЛГРФ, ЛГ и тестостерона в условиях гипогликемии, является изменение активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Этот механизм функционирует на уровне гипоталамуса, в основе чего лежат тесные контакты между локализованными в преоптической области гипота-ламическими нейронами, продуцирующими ЛГРФ и кортиколиберин, рилизинг-фактор АКТГ, уровень которого при гипогликемии повышается. Кортиколиберин в условиях in vitro и in vivo ингибирует секрецию ЛГРФ гипоталамическими нейронами, а его антагонисты, напротив стимулируют секрецию ЛГРФ и повышают уровень ЛГ [11]. Таким образом, активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в условиях стресса, вызванного снижением уровня глюкозы, ведет к ингибированию активности ГГГС.
Секреция гонадотропинов и их регуляторные
эффекты при сахарном диабете
В условиях СТЗ СД отмечается значительное снижение уровня ЛГ и ФСГ в плазме крови как самцов [14, 15], так и самок крыс [16, 17]. Причиной этого, как отмечалось выше, являются снижение секреции ЛГРФ и чувствительности гонадотрофов к этому фактору. Обнаружено также, что у самок крыс со СТЗ СД снижена чувствительность яичников к регуляторному действию гонадотропинов, что ведет к снижению синтеза эстрогенов фолликулярными клетками и прогестерона лютеальными клетками [18]. Все эти изменения приводят к нарушению или даже полному блокированию овуляции, повыше-
нию частоты возникновения врожденных дефектов и высокой перинатальной смертности у крыс и мышей со СТЗ СД.
Инсулин является одним из важнейших факторов, контролирующих секрецию ЛГ и ФСГ гона-дотрофами. Его введение приводит к полному восстановлению как уровня гонадотропинов у животных с СД, так и их репродуктивных функций [14]. У трансгенных мышей, лишенных функционально активного инсулинового рецептора, заметно снижены уровень ЛГ и количество клеток Лейдига, являющихся мишенями его действия [19]. В пользу влияния инсулина на секрецию гонадотропинов гипофизом свидетельствуют данные о тесной взаимосвязи между экспрессией и активностью рецепторов инсулина в мозге и функциональным состоянием репродуктивной системы [19].
Наряду с инсулином восстановление уровня го-надотропинов и функций репродуктивной системы наблюдается при использовании противодиабети-ческих препаратов, в частности тунгстата натрия, понижающих уровень глюкозы в плазме крови [20]. Введение самкам крыс со СТЗ СД тунгстата натрия в дозе 2 мг/мл в день в течение 12 нед не только нормализует уровень глюкозы, но также приводит к повышению уровня ЛГ и ФСГ до их уровня у здоровых животных, восстанавливает либидо и фертильность [17]. Наряду с этим тунгстат восстанавливает экспрессию генов, кодирующих рецепторы ФСГ и стероидных гормонов, нарушенную в яичниках крыс с СД.
Однако данные по содержанию гонадотропинов у экспериментальных животных со СТЗ СД отличаются от таковых, полученных при исследовании больных СД. Основная причина этого состоит в том, что больные СД1 и СД2 на протяжении длительного времени получают лечение инсулином и противоди-абетическими препаратами. В случае СД1 введение инсулина в дозах, существенно превышающих физиологические, приводит к возникновению острой гиперинсулинемии и гипогликемических состояний и способствует развитию инсулиновой резистентности тканей, подобно тому, как это происходит при СД2. Многие больные СД, имеющие нарушения репродуктивной системы, получают заместительную терапию ЛГРФ и его аналогами, гонадотропинами и стероидными гормонами, а также препаратами, влияющими на активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Наконец, исследуемые группы больных СД различаются по возрасту, наличию сопутствующих заболеваний, продолжительности и степени выраженности СД. В ряде случаев одновременно проводятся исследования у пациентов с клинически выраженными формами СД и ранними формами преддиабетических состояний.
Данные о содержании гонадотропинов у мужчин, страдающих СД, противоречивы. У мужчин с СД2, для которых характерны снижение андрогенов
и нарушение репродуктивных функций, уровень гонадотропинов может быть снижен [21], близок к норме или даже повышен [22]. При СД1 чаще наблюдается повышение уровня гонадотропинов при нормальном или сниженном уровне андрогенов [23]. Отсутствие положительной корреляции между уровнем гонадотропинов и уровнем андрогенов типично для различным форм гипогонадизма, который с высокой частотой диагностируется у мужчин с СД1 и СД2 [24—26].
У женщин с различными формами СД снижены уровень гонадотропинов и нарушено их соотношение. В результате развивается синдром, который характеризуется повышенным содержанием андро-генов в организме. Так, у женщин с СД2, находящихся в постменопаузе, выявлено снижение уровня ЛГ и ФСГ на фоне повышенного уровня эстрогенов [27]. При этом наиболее выраженное снижение уровня гонадотропинов наблюдалось у женщин с тяжелыми формами СД, при котором требуется лечение инсулином. У женщин с СД2, находящихся в пременопаузе, также обнаружены снижение уровня ЛГ и ослабление ответа ЛГ на введение ЛГРФ, хотя при этом уровень ФСГ менялся незначительно [28]. У женщин с преддиабетическим состоянием, которое характеризовалось выраженной инсулино-резистентностью, не только снижен уровень обоих гонадотропинов, но и сильно повышено отношение ЛГ/ФСГ по сравнению с таковым у здоровых женщин [29]. Изменение соотношения гонадотропинов в пользу ЛГ приводит к резкому снижению содержания глобулина, связывающий половые стероиды (ГСПС) и повышению содержания андрогенов.
У девочек с СД1 также выявлено увеличение отношения ЛГ/ФСГ при снижении уровня обоих го-надотропинов, что приводит к повышению уровня андрогенов и снижению уровня ГСПС [30]. Следует однако отметить, что у девочек с СД1, находящихся на разных стадиях полового созревания, содержание гонадотропинов, стероидных гормонов и ГСПС сильно отличалось от такового в контрольной группе как количественно, так и качественно. Так, у 11-летних девочек с СД1 уровни ЛГ и ФСГ были отчетливо снижены, а соотношение гормонов составляло 0,3 по сравнению с 0,2 в контрольной группе. У 12-летних девочек был снижен только уровень ЛГ (отношение ЛГ/ФСГ 0,4 против 0,6 в контроле), у 13-летних девочек уровни гонадотропинов превышали таковые в контроле, а у 14-летних девочек вновь наблюдалось значительное снижение уровней гонадотропинов и повышение отношения ЛГ/ФСГ до 0,9 против 0,7 в контроле [30]. При этом индекс свободных андрогенов у 11-летних девочек с СД1 был существенно ниже, чем в контроле, а у 14-летних девочек с СД1, напротив, в 1,5 раза превышал его значения в контрольной группе. Для ГСПС тенденция была противоположной — содержание этого
белка с увеличением возраста отчетливо снижалось. При исследовании стимулирующего влияния ЛГРФ на уровень ФСГ показано, что у 11- и 14-летних с СД1 этот эффект резко снижается по сравнению с таковым в контроле, а у девочек в возрасте 12—13 лет, напротив, усиливается. Вызываемое ЛГРФ повышение уровня ЛГ различалось только у 14-летних девочек. Оно было более выражено при СД, чем в контроле, что приводило к значительному увеличению отношения ЛГ/ФСГ и, как следствие, к повышению уровня андрогенов и снижению содержания ГСПС. Эти данные наглядно демонстрируют, что для понимания механизмов, лежащих в основе нарушений в репродуктивной системе при СД1, и поиска путей их коррекции необходимо отслеживать гормональные сдвиги и изменения соотношения гормонов на протяжении всего периода полового созревания.
Как известно, у мужчин с увеличением возраста уровень гонадотропинов повышается, при этом ослабление чувствительности к ним ткани яичек ведет к снижению содержания общего, свободного и связанного тестостерона и нарушению репродуктивных функций [31]. Вероятно, сходная ситуация может наблюдаться и в случае СД, в частности СД1, который часто сопровождается повышением уровня гонадотропинов и снижением уровня стероидных гормонов [32].
Мы предполагаем, что одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе ослабления чувствительности яичек к гонадотропинам, является снижение эффективности передачи генерируемого этими гормонами сигнала через аденилатциклазную сигнальную систему (АЦСС). Нами показано, что в яичках крыс с СД1 и неонатальной моделью СД2 снижены стимулирующие эффекты хорионического гонадотропина человека, структурного и функционального аналога ЛГ, на активность аденилатци-клазы и сопряженных с ней гетеротримерных белков Gs [33, 34]. Ослабление передачи генерируемого гонадотропином сигнала при СД1 более выражено, чем при СД2, что положительно коррелирует со степенью нарушений в репродуктивной системе при этих формах экспериментального СД. Снижение чувствительности АЦ системы к гонадотропинам выявлено также в яичниках самок крыс с СД1 [34]. Наряду с этим нами обнаружено снижение чувствительности АЦСС в яичках и яичниках крыс с СД1 к регуляторному действию питуитарного аденилат-циклазу активирующего полипептида и соматоста-тина, которые являются важнейшими регуляторами репродуктивной системы. Это может указывать на то, что инсулиновая недостаточность и гипергликемия, характерные для СД1, снижают ответ АЦСС в репродуктивных тканях крыс с СД на гормоны — регуляторы этой системы; в конечном счете это приводит к нарушению функции всей ГГГС.
В пользу снижения функции рецепторов гонадотропинов свидетельствует обнаружение дефектов в гликозилировании рецептора ЛГ при СД [35]. Предполагается, что первопричиной этого является инсулиновая недостаточность, поскольку лечение животных с СД инсулином полностью восстанавливает функции рецепторов. Однако не исключено, что определенную роль в развитии резистентности рецепторов гонадотропинов к гормонам могут играть и значительные колебания уровня глюкозы, характерные для различных форм СД и возникающие при его лечении дозами инсулина, существенно превышающими физиологические.
Стероидные гормоны и глобулин, связывающий
половые гормоны, при сахарном диабете
Имеются многочисленные данные о том, что у самцов крыс со СТЗ СД снижен уровень тестостерона [14, 15]. В наибольшей степени снижение уровня гормона наблюдалось у крыс СД, которые получали пищу, обогащенную холестерином. Уровень тестостерона в плазме и яичках этих крыс составлял 8 и 21% от такового у контрольных животных, в то время как у крыс СД, находившихся на стандартном рационе, он составлял 15 и 32% от контроля [15]. Следует также отметить, что при сочетании гипер-холестеринемии и гипергликемии содержание ЛГ снижалось на 43%, в то время как у крыс с СД без гиперхолестеринемии — только на 28%. Это свидетельствует о том, что богатая холестерином диета усугубляет андрогенную недостаточность у крыс со СТЗ СД. Введение крысам инсулина и хориониче-ского гонадотропина приводило к частичному восстановлению уровня андрогенов, причем сочетан-ное применение этих препаратов было более эффективным, чем только одного из них.
У мужчин, страдающих СД1, уровень общего тестостерона обычно близок к норме или немного снижен [22, 23]. Значительное снижение уровня общего тестостерона выявлено только у пациентов с нейропатией и нарушениями эрекции, которые сочетались с выраженными признаками гипогона-дизма [24], а также у подростков [36]. В отличие от экспериментальных животных со СТЗ СД, мужчины с СД1 постоянно получают лечение инсулином, что приводит к хронической гиперинсулинемии. По мнению ряда авторов [22, 23, 37], это является основной причиной различий в уровне андрогенов у людей и экспериментальных животных с СД1. В этой связи следует отметить, что даже краткосрочная гиперинсулинемия (4—6 ч), вызванная введением больших доз гормона, отчетливо влияет на уровень общего тестостерона как у здоровых мужчин, так и у мужчин с СД1 [38].
В то же время содержание свободного тестостерона у мужчин с СД1 снижено по сравнению с таковым у здоровых мужчина в среднем на 10% [23].
Это связано с тем, что у больных СД1 заметно повышен уровень ГСПС, который в норме связывает около 45% общего тестостерона и, таким образом, определяет его доступность для тестикулярных клеток. У мужчин с СД1 также значительно повышен уровень общего эстрона. При этом концентрация свободного эстрона, даже с учетом повышенного уровня ГСПС, который связывает эстрон с меньшей эффективностью, чем тестостерон, существенно выше таковой у здоровых мужчин [23]. Повышение уровня эстрогенов вносит существенный вклад в развитие гипогонадизма при СД1.
У мужчин с СД2 наблюдается значительное снижение содержания общего тестостерона в плазме крови по сравнению с таковым у здоровых мужчин того же возраста оно составляет от 14 до 33% [22, 39—41]. Снижение уровня общего тестостерона в наибольшей степени выражено у пациентов с тяжелыми формами заболевания. В отличие от больных СД1 у больных СД2 наблюдается некоторое снижение уровня ГСПС [40—42], которое наиболее заметно у больных СД2 с высокой степенью резистентности к инсулину [39]. Однако относительное снижение содержания ГСПС при СД2 не столь выражено, как в случае тестостерона. Снижение уровня ГСПС обнаружено не только у мужчин с СД2, но и у мужчин, страдающих ожирением. Предполагается, что первопричиной снижения продукции ГСПС может быть отрицательное влияние инсулина на синтез этого белка в печени. В пользу этого свидетельствует то, что инсулин ингибирует синтез и секрецию ГСПС в клеточной культуре гепа-тоцитов HepG2 [43], в то время как снижение уровня инсулина у здоровых мужчин диазоксидом, напротив, повышает уровень ГСПС [44]. Несмотря на сниженный уровень ГСПС, связывающего тестостерон, содержание свободного тестостерона у больных СД2 также снижено, хотя и не в такой степени, как содержание общего тестостерона [39] и более выражено у молодых мужчин [22]. Таким образом, несмотря на различия в содержании общего тестостерона и ГСПС при СД1 и СД2, в обоих случаях наблюдается снижение уровня свободного тестостерона, что ведет к выраженной клинической картине андрогенной недостаточности.
Уровень общего и свободного тестостерона у женщин с СД1 и СД2 значительно повышен, что ведет к развитию у них гиперандрогении [42, 45]. Меха-
низмы, лежащие в основе такого повышения уровня андрогенов, до конца не ясны. Поскольку выработка андрогенов в надпочечниках женщин с СД2 либо не изменена, либо в незначительной степени повышена по сравнению с таковым у здоровых женщин, то повышение уровня андрогенов, вероятно, связано с их гиперпродукцией в яичниках. У женщин с СД2, находящихся в пре- и постменопаузе, уровень биологически доступного тестостерона положительно коррелирует с уровнем глюкозы и инсулина [42, 46]. Предполагается, что гиперинсулинемия и гипергликемия стимулируют активность ферментов, ответственных за стероидогенез в яичниках. Этим можно объяснить высокий уровень эстрогенов у женщин с СД2, а также у женщин с СД1, получающих лечение инсулином [42, 46].
Заключение
Поскольку нарушения репродуктивных функций являются одними из наиболее распространенных осложнений СД, при постановке диагноза заболеваний репродуктивной системы и выборе оптимальных путей их лечения необходимо учитывать высокую вероятность сочетания таких заболеваний с СД [24—26, 45, 47]. Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что уровни инсулина и глюкозы являются важнейшими факторами, влияющими на активность всех звеньев ГГГС — от секре-тирующих ЛГРФ гипоталамических нейронов до гонад, где осуществляются стероидогенез и созревание половых клеток. На функционирование тканей репродуктивной системы негативно влияют как гипоинсулинемия, характерная для не леченного инсулином СД1, так и гиперинсулинемия, которая не только характерна для СД2, но и развивается при длительном лечении больных СД1 высокими дозами гормона [9, 13, 38, 48, 49]. Имеются данные о том, что значительное повышение уровня глюкозы или его понижение также могут приводить к ослаблению репродуктивных функций, вызывая изменения в содержании гормонов и меняя чувствительность к ним тканей-мишеней [9, 32]. Улучшение контроля содержания инсулина и глюкозы является одним из важнейших подходов для коррекции и восстановления репродуктивных функций у больных СД, в первую очередь СД1 [9, 23, 49].
ЛИТЕРАТУРА
1. Valdes C.T., Elkind-Hirsch K.E., Rogers D.G., Adelman J.P. The hypothalamic-pituitary axis of streptozotocin-induced diabetic female rats is not normalized by estradiol replacement. Endocrinology 1991;128:433-440.
2. Tanaka T., NagataniS, BucholtzD.C.et al. Central action of insulin regulates pulsatile luteinizing hormone secretion in the diabetic sheep model. Biol Reprod 2000;62:1256-1261.
3. Burcelin R., Thorens B., Glauser M. et al. Gonadotropin-releasing hormone secretion from hypothalamic neurons stimulation by insulin and potentiation by leptin. Endocrinology 2003;144:4484— 4491.
4. Clough R.W., Kienast S.G., Steger R.W. Reproductive endocrinopa-thy in acute streptozotocin-induced diabetic male rats. Endocrine 1998;8:37-43.
5. Dong Q, Lazarus R.M., Wong L.S. et al. Pulsatile LH secretion in streptozotocin-induced diabetes in the rat. J Endocrinol 1991;131:49-55.
6. Baccetti B., la Marca A., Piomboni P. et al. Insulin-dependent diabetes in men is associated with hypothalamic-pituitary derangement and with impairment in semen quality. Hum Reprod 2002;17:2673-2677.
7. La Marca A., Morgante G., De Leo V. Evaluation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis in amenorrhoeic women with insulin-dependent diabetes. Hum Reprod 1999;14:298-302.
8. Adashi E.Y., Hsueh A.J., Yen S.S. Insulin enhancement ofluteiniz-ing hormone and follicle-stimulating hormone release by cultured pituitary cells. Endocrinology 1981;108: 1441 — 1449.
9. Oltmanns K.M., Fruehwald-Schultes B., Kern W. et al. Hypoglycemia, but not insulin, acutely decreases LH and T secretion in men. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4913-4919.
10. Cates P.N., O'Byrne K.T. The area postrema mediates insulin hy-poglycemia-induced suppression of pulsatile LH secretion in the female rat. Brain Res 2000;853:151-155.
11. Chen M.D., Ordog T., O'Byrne K.T. et al. The insulin hypoglyce-mia-induced inhibition of gonadotropin-releasing hormone pulse generator activity in the rhesus monkey: roles of vasopressin and corticotropin-releasing factor. Endocrinology 1996;137:2012— 2021.
12. Levin B.E., Dunn-Meynell A.A., Routh V.H. Brain glucose sensing and body energy homeostasis: role in obesity and diabetes. Am J Physiol 1999;276:1223-1231.
13. Pitteloud N., Hardin M, Dwyer A.A. et al. Increasing insulin resistance is associated with a decrease in Leydig cell testosterone secretion in men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2636-2641.
14. Sudha S, Valli G., Julie M.P. et al. Influence of streptozotocin-induced diabetes and insulin treatment on the pituitary-testicular axis during sexual maturation in rats. Exp Clin Endocrinol Diabet 2000;108:14-20.
15. Tanaka M., Nakaya S., Kumai T. et al. Impaired testicular function in rats with diet-induced hypercholesterolemia and/or streptozotocin-induced diabetes mellitus. Endocrinol Res 2001 ;27:109-117.
16. Ballester J., Munoz M.C., Dominguez J. et al. Insulin-dependent diabetes affects testicular function by FSH- and LH-linked mechanisms. J Androl 2004;25:706-719.
17. Ballester J., Munoz M.C., Dominguez J. et al. Tungstate administration impoves the sexual and reproductive function in female rats with streptozotocin-induced diabetes. Hum Reprod 2007;22:2128-2135.
18. Katayama S., Brownscheidle C.M., Wootten V. et al. Absent or delayed preovulatory luteinizing hormone surge in experimental diabetes mellitus. Diabetes 1984;33:324-327.
19. Bruning J.C., Gautam D., Burks D.J. et al. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction. Science 2000;289:2122-2125.
20. Munoz M.C., Barbera A., Dominguez J. et al. Effects of tungstate, a new potential oral antidiabetic agent, on Zucker diabetic fatty rats. Diabetes 2001;50:131-138.
21. Bhatia V., Chaudhuri A., Tomar R. et al. Low testosterone and high C-reactive protein concentrations predict low hematocrit in type 2 diabetes. Diabet Care 2006;29:2289-2294.
22. Chandel A., Dhindsa S., Topiwala S. et al. Testosterone concentration in young patients with diabetes. Diabet Care 2008;31:2013— 2017.
23. Van Dam E.W.C.M., Dekker J.M., Lentjes E.G.W.M. et al. Steroids in adult men with type 1 diabetes. Diabet Care 2003;26:1812— 1818.
24. Alexopoulou O., Jamart J., Maiter D. et al. Erectile dysfunction and lower androgenicity in type 1 diabetic patients. Diabet Metab 2001;27:329-336.
25. Dandona P., Dhindsa S., Chaudhuri A. et al. Hypogonadotrophic hypogonadism in type 2 diabetes, obesity and the metabolic syndrome. Curr Mol Med 2008;8:816-828.
26. Kapoor D., Aldred H, Clark S. et al. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes. Diabet Care 2007;30:911-917.
27. Quinn M.A., Ruffe H, Brown J.B., Ennis G. Circulating gonadotropins and urinary oestrogens in postmenopausal diabetic women. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1981;21:234-236.
28. Kelestimur F., Unluhizarci K., Baybuga H. et al. Prevalence of polycystic ovarian changes and polycystic ovary syndrome in premenopausal women with treated type 2 diabetes mellitus. Fertil Steril 2006;86:405-410.
29. Kajaia N, Binder H, Dittrich R. et al. Low sex hormone-binding globulin as a predictive marker for insulin resistance in women with hyperandrogenic syndrome. Eur J Endocrinol 2007;157:499— 507.
30. Codner E, Mook-KanamoriD., Bazaes R.A. et al. Ovarian function during puberty in girls with type 1 diabetes mellitus: response to leuprolide. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3939-3945.
31. Feldman H.A., Longcope C, Derby C.A. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-598.
32. Betancourt-Albrecht M., Cunningham G.R. Hypogonadism and diabetes. Int J Impot Res 2003;15:Suppl 4:S14-S20.
33. Шпаков А.О., Деркач К.В., Бондарева В.М. Изменение гормональной чувствительности аденилатциклазной сигнальной системы тестикулярной ткани крыс в условиях неона-тального стрептозотоцинового диабета. Бюл экспер. биол 2009;148:9:282-286.
34. Шпаков А.О., Бондарева В.М., Чистякова О.В. Функциональное состояние аденилатциклазной сигнальной системы в репродуктивных тканях крыс с экспериментальным диабетом 1-го типа. Цитология 2010;52:2:177—183.
35. StegerR.W., KienastS.G. Effect of continuous versus delayed insulin replacement on sex behavior and neuroendocrine function in diabetic male rats. Diabetes 1990;39:942-948.
36. Arreola F., Paniagua R., Herrera J. et al. Low plasma zinc and androgen in insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Androl 1986;16:151-154.
37. Grossmann M., Thomas M.C., Panagiotopoulos S. et al. Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1834-1840.
38. EbelingP., Stenman U.H., Seppala M., Koivisto V.A. Acute hyperin-sulinemia, androgen homeostasis and insulin sensitivity in healthy man. J Endocrinol 1995;146:63-69.
39. DingE.L., Song Y., Malik V.S., Liu S. Sex differences ofendogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes. JAMA 2006;295:1288— 1299.
40. Kalme T., Seppala M., Qiao Q. et al. Sex hormone-binding globulin and insulin-like growth factor-binding protein-1 as indicators of metabolic syndrome, cardiovascular risk, and mortality in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1550-1556.
41. Pitteloud N., Mootha V.K., Dwyer A.A. et al. Relationship between testosterone levels, insulin sensitivity, and mitochondrial function in men. Diabet Care 2005;28:1636-1642.
42. Phillips G.B., Tuck C.H., Jing T.Y. et al. Association of hyperan-drogenemia and hyperestrogenemia with type 2 diabetes in Hispanic postmenopausal women. Diabet Care 2000;23:74-79.
43. Plymate S.R., Matej L.A., Jones R.E., Friedl K.E. Inhibition of sex hormone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:460-464.
44. Pasquali R., Casimirri F., de Iasio R. et al. Insulin regulates testosterone and sex hormone-binding globulin concentrations in adult normal weight and obese men. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:654-658.
45. Codner E, Escobar-Morreale H.F. Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in women with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1209-1216.
46. Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E. Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabetes 2000;23:912— 918.
47. Corona G., Mannucci E., Petrone L. et al. Association of hypogonadism and type II diabetes in men attending an outpatient erectile dysfunction clinic. Int J Impot Res 2006;18:190-197.
48. Pasquali R., Macor C., Vicennati V. et al. Effect of acute hyperinsulinemia on testosterone serum concentrations in adult obese and normal-weight men. Metabolism 1997;46:526-529.
49. Alrefai H, Allababidi H., Levy S, Levy J. The endocrine system in diabetes mellitus. Endocrine 2002;18:105-119.
