CC BY
179
12. Briggs c.M. et al. Activation of human macrophages by bacterial components relieves the restriction on replication of an interferon-inducing parainfluenza virus 5 (PIv5) P/v mutant. Microbes Infect. 2011; 13(4): 359—68.
13. Martinez F.O. et al. Transcriptional profiling of the human monocyte-to-macrophage differentiation and polarization: new molecules and patterns of gene expression. J. Immunol. 2006; 177(10): 7303—11.
14. Krausgruber T. et al. IRF5 promotes inflammatory macrophage polarization and TH1—TH17 responses. Nat. Immunol. 2011; 12(3): 231—8.
15. wark P.A. et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus J. Exp. Med. 2005; 201(6): 937—47.
16. contoli M. et al. Role of deficient type III interferon-lambda production in asthma exacerbations. Nat. Med. 2006; 12(9): 1023—6.
17. Mosser D.M., Edwards J.P. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8(12): 958—69.
18. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3(1): 23—35.
19. varin A. et al. Alternative activation of macrophages by IL-4 impairs phagocytosis of pathogens but potentiates microbial-induced signalling and cytokine secretion. Blood. 2010; 115(2): 353—62.
20. Goebeler M. et al. Differential and sequential expression of multiple chemokines during elicitation of allergic contact hypersensitivity. Am. J. Pathol. 2001; 158(2): 431—40.
21. Leung T.F. et al. Plasma concentration of thymus and activation-regulated chemokine is elevated in childhood asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110(3): 404—9.
22. Sugawara N. et al. TARc in allergic disease. Allergy. 2002; 57(2): 180—1.
ORIGINAL ARTICLE
23. Sekiya T. et al. Increased levels of a TH2-type cc chemokine thymus and activation-regulated chemokine (TARc) in serum and induced sputum of asthmatics. Allergy. 2002; 57(2): 173—7.
24. Schneemann M., Schoeden G. Macrophage biology and immunology: man is not a mouse. J. Leukoc. Biol. 2007; 81(3): 579; discussion 580.
25. xagorari A., chlichlia K. Toll-like receptors and viruses: induction of innate antiviral immune responses. Open Microbiol. J. 2008; 2: 49—59.
26. chen L. co-inhibitory molecules of the B7-cD28 family in the control of T-cell immunity. Nat. Rev. Immunol. 2004; 4(5): 336—47.
27. Forster R., Davalos-Misslitz A.c., Rot A. ccR7 and its ligands: balancing immunity and tolerance. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8(5): 362—71.
28. Roebuck K.A., Finnegan A. Regulation of intercellular adhesion molecule-1 (cD54) gene expression. J. Leukoc. Biol. 1999; 66(6): 876—88.
29. wiken M. et al. No evidence of altered alveolar macrophage polarization, but reduced expression of TLR2, in bronchoalveolar lavage cells in sarcoidosis. Respir. Res. 2010; 11: 121.
30. St-Laurent J. et al. Alveolar macrophage subpopulations in bronchoalveolar lavage and induced sputum of asthmatic and control subjects. J. Asthma. 2009; 46(1): 1—8.
31. Pons A.R. et al. Phenotypic characterisation of alveolar macrophages and peripheral blood monocytes in cOPD. Eur. Respir. J. 2005; 25(4): 647—52.
32. Subrata L.S. et al. Interactions between innate antiviral and atopic immunoinflammatory pathways precipitate and sustain asthma exacerbations in children. J. Immunol. 2009; 183(4): 2793—800.
Поступила 09.07.16 Принята в печать 16.08.16
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.127-005.8-06:616-002]-092:612.112.95
Рябов В.В.1-3, Гомбожапова А.Э.1-2, Розовская Ю.В.1-2, Иванюк Е.Э.2, Кжышковская Ю.Г.2-4, Карпов Р. С.1-3
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ МОНОЦИТОВ/МАКРОФАГОВ В ПРОЦЕССАХ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ И ОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии», 634012, г. Томск;
2ФГАОУ высшего образования «Национальный исследовательский Томский государственный университет», 634050, г Томск;
3ГБОУ высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 634055, г. Томск; 4Гейдельбергский университет им. Рупрехта и Карла, 68167, г Мангейм, Германия
В последние годы предметом научного интереса стали моноциты/макрофаги как в здоровых тканях, так и при различной патологии. Моноциты/макрофаги, которые участвуют в процессах воспаления — воспалительные М1 макрофаги, — обладают бактерицидной активностью и экспрессируют провоспалительные цитокины. Выявлено, что чрезмерное воспаление, опосредованное активностью моноцитов/макрофагов, приводит к нарушению процесса заживления миокарда. Вместе с тем установлены новые функции, свойственные этим клеткам: противовоспалительная, адаптивная и обновления ткани. Макрофаги, которые выполняют эти недавно открытые новые функции, называют альтернативно активированными М2-макрофагами, обладающими противовоспалительными свойствами. Таким образом, при инфаркте миокарда воспаление развивается в ответ на некроз кардиомиоцитов и является универсальной биологической реакцией — типовым патологическим процессом, который завершается фазой репарации/регенерации. Моноциты/макрофаги и резидентные макрофаги — ключевые участники воспалительной реакции. Они секретируют про- и противовоспалительные факторы, фагоцитируют погибшие клетки, способствуют формированию соединительной ткани, выделяют факторы ангиогенеза и фиброгенеза, во многом могут определять ремоделирование сердца, выделяя эластазу, коллагеназу и гиалуронидазу, а также воздействуя на процессы апоптоза и пролиферации кардиомиоцитов.
Ключевые слова: инфаркт миокарда; воспаление; моноциты; макрофаги; ремоделирование.
Д ля корреспонденции: Гомбожапова Александра Энхэевна, аспирант и врач-кардиолог отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии, г. Томск; младший научный сотрудник лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины ТГУ, E-mail: gombozhapova@gmail.com
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Для цитирования: Рябов В.В., Гомбожапова А.Э., Роговская Ю.В., Иванюк Е.Э., Кжышковская Ю.Г., Карпов Р.С. Функциональная пластичность моноцитов/макрофагов в процессах восстановительной регенерации и остинфаркт-ногоремоделирования сердца. Иммунология. 2016; 37(6): 305-312. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-6-305-312
Ryabov V.V.1-23, Gombozhapova A.E.1-2, Rogovskaya Yu.V.12, Ivanyuk E.E.2, Kzhyshkowska J.G.2,4, Karpov R.S13 FUNCTIONAL PLASTICITY OF MONOCYTES/MACROPHAGES IN POST-INFARCTION CARDIAC REGENERATION AND REMODELING
'«Scientific-research Institute of cardiology», 634012, Tomsk; 2«National research Tomsk state University», 634050, Tomsk;
3«Siberian state medical University» Ministry of healthcare of the Russian Federation, 634055, Tomsk; 4Ruprecht and Karl Heidelberg University, 68167, Mannheim, Germany
Recently, monocytes/macrophages have become a subject of scientific interest under both normal and pathological conditions. Inflammatory M1 macrophages exhibit a strong bactericidal activity and secret large amounts of pro-inflammatory cytokines. It was found that excessive inflammation, mediated by monocytes/macrophages leads to disruption of myocardial healing process. At the same time new functions of these cells, such as anti-inflammatory, adaptive and regenerative, have been established. Macrophages performing all that functions are anti-inflammatory alternatively activated M2 macrophages. Thus, inflammation following myocardial infarction is a universal biological response to the tissue injury resulted in reparation/regeneration phase. Monocytes/macrophages and resident macrophages are key participants of inflammatory response, they produce pro- and anti-inflammatory factors, promote resorption of cellular debris, regulation of granulation tissue formation, neoangiogenesis and fibrogenesis. In many ways, they determine cardiac remodeling and healing after myocardial infarction both through secretion of elastase, collagenase and hyaluronidase and influencing cardiomyocyte apoptosis and proliferation.
Key words: myocardial infarction; inflammation; monocytes; macrophages; remodeling.
For citation: Ryabov V.V., Gombozhapova A.E., Rogovskaya Yu.V., Ivanyuk E.E., Kzhyshkowska J.G., Karpov R.S. Functional plasticity of monocytes/macrophages in post-infarction cardiac regeneration and remodeling. Immunologiya.2016; 37(6): 305-312. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-6-305-312
For correspondence: Aleksandra E. Gombozhapova, M.D., Ph.D. student of the Cardiac Emergency Department, Cardiologist of the Cardiac Emergency Department, RI Cardiology, Tomsk, Russian Federation; Junior Research Fellow of the Laboratory of Translational Cellular and Molecular Biomedicine at the National Research Tomsk State University, Tomsk, Russian Federation; E-mail: gombozhapova@gmail.com
Информация об авторах/Information about authors
РябовВ.В./Ryabov V.V., http://orcid.org/0000-0002-4358-7329 Гомбожапова А.Э./Gombozhapova A.E., http://orcid.org/0000-0003-1281-3714 Роговская Ю.В./Rogovskaya Yu.V., http://orcid.org/0000-0001-5553-7831 ИванюкЕ.Э./IvanyukE.E., http://orcid.org/0000-0002-2785-6699 Кжышковская Ю.Г./Kzhyshkowska J.G, http://orcid.org/0000-0003-0898-3075 Карпов Р. С./Karpov R.S., https://orcid.org/0000-0002-7011-4316
conflict of interest. Conflict of interest is not declared. Acknowledgments. This work was supported by the Russian Foundation for Basic Research, grant №16-04-01268, 2016-2018.
Received 04.07.16 Accepted 16.08.16
Острый инфаркт миокарда (ОИМ) — одно из наиболее тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающееся рядом серьезных осложнений. Основные из них: разрывы сердца, формирование аневризмы левого желудочка, тромбо-эмболический синдром, перикардит, нарушения ритма и проводимости, ранняя постинфарктная стенокардия, рецидивирующий и повторный ОИМ, развитие острой и хронической сердечной недостаточности. В результате совершенствования и развития медицинских технологий, накопления данных и новых знаний, касающихся сердечной недостаточности, произошла эволюция взглядов на патофизиологические модели формирования и прогрессирования этого синдрома: кардиальная, кардиоренальная, циркуляторная и нейрогумо-ральная, цитокиновая [1]. С патофизиологической точки зрения именно ухудшение насосных свойств сердца в результате потери части кардиомиоцитов, т. е. миокардиальной недостаточности, либо нарушения релаксационных свойств миокарда после инфаркта — основа инициации и прогрессирования сердечной недостаточности, приводящей к гибели пациента. Последние данные свидетельствуют и о том, что современные методики инвазивного и медикаментозного лечения полностью реализовали свой потенциал по ограничению размера некроза, снижению смертности и улучшению функции миокарда у больных во время и после инфаркта миокарда [2].
Результаты исследований в отделении неотложной кардиологии НИИ кардиологии (Томск), а также данные зарубежных коллег свидетельствуют о том, что даже в случае выполнения всех рекомендованных мероприятий при ОИМ с подъемом сегмента ST у 30% пациентов наблюдают прогрессирующее ремоделирование сердца, завершающееся развитием сердечной недостаточности. При этом у остальных больных оно либо отсутствует или имеет обратимый характер (раннее изменение с последующим восстановлением в отдаленные сроки), либо все же развивается в отдаленные сроки [3, 4].
В последние годы произошло смещение акцента исследований в сторону изучения значения хронического асептического воспаления и его последствий как клеточно-молекулярной основы постинфарктного ремоделирования сердца [5]. Одной из важнейших неразрешенных проблем в патофизиологии по-прежнему остается оценка характера воспалительной реакции, которая развивается в миокарде в ответ на ишемическое повреждение. Развивающиеся в ответ на гибель миоцитов морфологические изменения как в очаге некроза, периинфарктной зоне, так и в отдаленных участках миокарда имеют хорошо изученную определенную временную последовательность. В то же время процессы заживления инфарцированного участка и ремоделирования миокарда даже в сходных клинических ситуациях протекают
по-разному. При равных условиях: размер инфаркта, локализация, время от начала клиники до начала лечения, стратегия лечения, фоновая патология, возраст — в одних случаях в раннем периоде развиваются смертельные осложнения: кар-диогенный, аритмогенный шок, наружный разрыв миокарда с гемотампонадой, в других — формируется хроническая аневризма левого желудочка либо диффузная дилатация его полости с развитием ремоделирования сердца и хронической сердечной недостаточности, в третьих — отмечается благоприятное течение заболевания.
Клеточно-молекулярная основа постинфарктного поражения миокарда
Работы, посвященные анализу клинико-морфологических и лабораторных параллелей выраженности воспалительного процесса в участке инфаркта и периинфарктной зоне, состоянию внеклеточного матрикса, помогли определить некоторые предикторы неблагоприятного исхода заболевания. Однако механизм развития неблагоприятного ремоделирова-ния миокарда до сих пор остается во многом не ясным [6]. В этой связи в последние годы предметом научного интереса стали моноциты/макрофаги как в здоровых тканях, так и при различной патологии. Большое количество работ посвящено определению функционирования моноцитов/макрофагов при хронических воспалительных процессах. Справедливости ради надо отметить, что этот интерес был всегда. Однако современные приборы и технологии позволили по-новому подойти к расшифровке особенностей жизнедеятельности и функционирования моноцитов/макрофагов в норме и при патологии [7]. Известно, что сердце состоит из нескольких типов клеток, включая кардиомиоциты, сердечные фибро-бласты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. В дополнение к этим основным типам клеток установлено, что в физиологических условиях также присутствуют в небольших количествах сердечные макрофаги. Недавно определено, что резидентные макрофаги выполняют витальные функции в поддержании тканей и гомеостаза во многих органах, включая головной мозг, печень, жировую ткань, лимфатическую систему и желудочно-кишечный тракт. Удаление поврежденных клеток и молекул при повреждении кардио-миоцитов и провоспалительные эффекты макрофагов — их обычная функция (классическая активация макрофагов или M1-макрофагов), и это показано ранее [8]. При гибели клеток происходит высвобождение их содержимого, активируется система врожденного иммунитета и запускается воспалительная реакция. Помимо выполнения функции «системы предупреждения» о распознавании «своего» и «чужого» врожденный иммунитет представляет собой сложную молекулярную сеть, чувствительную к «сигналам опасности», выделяющимся в процессе гибели клеток и внеклеточного ма-трикса. При повреждении миокарда активируются несколько механизмов врожденного иммунитета. Образование в процессе некроза клеток и экстрацеллюлярного матрикса молекулярных паттернов, связанных с повреждением (damage associated molecular patterns, DAMPs), активизирует мембра-носвязанные Толл-подобные рецепторы (Toll-like recertors, TLRs). Помимо этого происходит активация системы комплемента и рецепторов конечных продуктов гликирования (receptor for advance glycation end-products, RAGE). Передача сигнала от вовлеченных механизмов врожденного иммунитета сводится к активации нуклеарного фактора (NF)-kB, который управляет продукцией цитокинов и хемокинов. Провоспалительные цитокины в свою очередь регулируют ответ на повреждение миокарда. Образование IL-1 приводит к синтезу хемокинов и стимуляции лейкоцитарной инфильтрации в инфарцированном участке миокарда [9]. Генерация активного IL-1b происходит путем преобразования его неактивного предшественника про-ГЬ-Л ферментом каспазой-1 (англ. caspase; cysteine-dependent aspartate specific protease).
ORIGINAL ARTICLE
Активность каспазы-1 строго регулируется специальными белковыми комплексами, называемыми инфламмасомами [10]. Активация инфламмасом в зоне некроза происходит как в лейкоцитах, так и в резидентных фибробластах и управляет IL-1-зависимой клеточной инфильтрацией и синтезом цитокинов [11]. Образование активных форм кислорода и потеря калия играют важную роль в активации инфламмасом фибробластов, подвергаемых процессам гипоксии и реокси-генации. В провоспалительной среде области заживления инфаркта происходит регулируемая макрофагальным коло-ниестимулирующим фактором дифференцировка моноцитов в макрофаги [12]. Во время разрешения постинфарктного воспаления макрофаги способны оказывать ингибирующее действие как путем секреции медиаторов, подавляющих воспаление, так и посредством элиминирования воспалительных лейкоцитов. Несмотря на накопленные доказательства, демонстрирующие обилие макрофагов в инфарцированном миокарде и их возможности в регуляции воспалительного ответа, наши знания о роли макрофаг-опосредованных взаимодействий в подавлении воспалительных сигналов и разрешении лейкоцитарной инфильтрации остаются крайне ограниченными. Ключом для понимания роли этих клеток в процессах репарации миокарда служит определение изменений фенотипа макрофагов, зависящих от временного фактора и функций различных их субпопуляций.
Повторяя классификацию Т-хелперов, разделяющую клетки на Th1 и №2-типы, макрофаги были разделены на две различные субпопуляции [13]: классически активированные М1-макрофаги и альтернативно активированные макрофаги М2 [14]. Считается, что М1-макрофаги инициируют воспалительную реакцию, проявляя высокую цитотоксическую и бактерицидную активность и поддерживая Th1-зависимый иммунный ответ [15]. Моноциты/макрофаги, которые участвуют в процессах воспаления — так называемые воспалительные М1 или CD80 и CD25-позитивные, обладают бактерицидной активностью и экспрессируют провоспалительные цитокины. М1-макрофаги характеризуются экспрессией молекул главного комплекса гистосовместимости II класса и CD86, а также способностью к секреции провоспалительных цитокинов TNF, IL-12, IL-23, IL-1, IL-6, IL-18 и хемокинов CCL3, CCL5, CCL15, CCL20, CXCL8-11, CXCL13 и CXCL16. М1 эффективно уничтожают внутриклеточных патогенов путем эндоцитоза бактерий и вирусов, продукции NO посредством индуцибельной NO-синтазы (iNOS), синтеза активных форм кислорода и за счет ограничения доступности железа и других веществ, требуемых для бактериального роста и вирусной репликации [16].
Альтернативная активация макрофагов в антивоспалительный фенотип М2 происходит под действием иных факторов; в результате такой активации среди макрофагов М2 возникает несколько функциональных подтипов: M2a возникают в ответ 8 на стимуляцию IL-4 и IL-13; M2b — в ответ на действие иммунных комплексов, липополисахаридов и/ или IL-1P; а M2c-макрофаги — под действием IL-10, трансформирующего фактора роста бета (TGFP) и глюкокортикои-дов [17]. Эти подтипы М2-макрофагов различаются набором поверхностных маркеров и секретируемых цитокинов. Так, для М2a-макрофагов характерным поверхностным маркером служит CD206 (маннозный рецептор), для M2b — CD86 (ко-стимулирующая молекула к главному комплексу гистосов-местимости (ГКГС) II класса) и молекулы белков ГКГС II класса, а для М2с — CD163 (гемоглобин-гаптоглобиновый рецептор).
Все перечисленные подтипы М2-макрофагов продуцируют высокий уровень IL-10 и низкий IL-12; макрофаги M2a и M2c помимо вышеперечисленных факторов секретируют высокие уровни CCL18 и TGFP; подтип M2b — хемоки-на CCL1 (хемоаттрактант для моноцитов, B-лимфоцитов и дендритных клеток), а M2a — еще и CCL24 (хемоаттрактант
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
для эозинофилов и Т-лимфоцитов) [18]. В целом субпопуляция макрофагов М2 стимулирует ангиогенез, перестройку и репарацию ткани путем активации фибробластов и гладко-мышечных клеток к пролиферации и синтезу межклеточного матрикса [19]. Кроме того, М2-макрофаги поддерживают №2-зависимый иммунный ответ при некоторых аллергических реакциях и паразитарных инфекциях, привлекая эозино-филы в очаг воспаления. Основная задача М2-макрофагов — способствовать подавлению воспалительной реакции и восстановлению ткани [20].
Выявлена неблагоприятная взаимосвязь между постинфарктным моноцитозом и отдаленными кардиальными событиями; показано, что увеличение количества моноцитов в периферической крови вызывает повышаемую ими инфильтрацию миокарда, стимулирует воспалительный процесс, экспансию инфаркта и ремоделирование сердца [21]. Иными словами, чрезмерное воспаление, опосредованное активностью моноцитов/макрофагов, приводит к нарушению процесса заживления миокарда во время и после инфаркта. Вместе с тем в последние годы установленные учеными новые функции, свойственные этим клеткам: противовоспалительная, адаптивная и обновления ткани. При патологических состояниях М2-макрофаги приобретают стабилин-1, CD163 и CD206-позитивный фенотип [22].
Таким образом, при инфаркте миокарда воспаление развивается в ответ на некроз кардиомиоцитов и оказывается универсальной биологической реакцией — типовым патологическим процессом, который завершается фазой репарации/регенерации. Моноциты/макрофаги и резидентные макрофаги — ключевые участники воспалительной реакции, секретируют про- и противовоспалительные факторы, фагоцитируют погибшие клетки, способствуют формированию соединительной ткани, выделяют факторы ангиогенеза и фиброгенеза, во многом могут определять ремоделирова-ние сердца, выделяя эластазу, коллагеназу и гиалуронидазу, а также воздействуя на процессы апоптоза и пролиферации кардиомиоцитов.
Боль изменения фенотипа макрофагов при инфаркте миокарда
Интересный, активно изучающийся аспект — феномен пластичности макрофагов. В эксперименте доказана возможность трансформации одного фенотипа макрофагов в другой (М1 в М2) в зависимости от стадии воспаления, воздействия цитокинов и других сигнальных молекул, секретируемых клетками окружения и химических веществ (фармакологические препараты, вещества растительного происхождения). Важный клеточный механизм в разрешении воспаления — освобождение поврежденной ткани от апоптотических частиц [23]. Этот процесс ассоциирован с активной супрессией воспаления, поскольку клетки, фагоцитирующие апоптоти-ческие тельца, выделяют большое количество медиаторов торможения [24]. Нейтрофилы, инфильтрирующие инфарци-рованный миокард, представляют собой пул короткоживу-щих воспалительных клеток, направленных на процесс апоп-тоза. Их удаление из зоны повреждения при помощи макрофагов направлено на активацию механизмов ингибиро-вания воспаления. Продолжительность жизни нейтрофилов может быть увеличена в провоспалительной среде инфаркта благодаря эффектам ФНОа и IL-1b. Тем не менее через 3—7 дней после острого коронарного события нейтрофильная инфильтрация разрешается в экспериментальных моделях инфаркта у мышей и собак, поскольку большинство гранулоци-тов подвергается апоптозу. Как все погибающие клетки, апоптотические нейтрофилы привлекают «захватчиков», продуцируя сигналы для своего обнаружения (липидные медиаторы и нуклеотиды), и экспрессируют сигналы (лизофос-фатидилхолин), способствующие собственному поглощению. Апоптотические гранулоциты способны к подавлению
воспаления благодаря двум механизмам. Во-первых, умирающие клетки выделяют медиаторы, которые препятствуют дальнейшему привлечению нейтрофилов, такие как аннек-син A1 и лактоферрин [25]. Эти посредники также выступают в качестве хемоаттрактантов для фагоцитов, способствуя тем самым разрешению нейтрофильного инфильтрата. Во-вторых, поглощение апоптотических нейтрофилов активирует противовоспалительную программу макрофагов, способствующую образованию и высвобождению IL-10, TGFp и ряда липидных медиаторов (липоксинов и резолвинов) [26]. Хотя фундаментальная биология воспалительного ответа предполагает решающую роль макрофаг-опосредованного фагоцитоза апоптотических нейтрофилов в запуске противовоспалительных сигналов, значение этих взаимодействий в инфарцированном миокарде до сих пор не исследовалось. Благодаря способности продуцировать и выделять ингиби-рующие медиаторы, такие как IL-10 и TGFp, субпопуляции моноцитов-супрессоров идеально подходят на роль негативных регуляторов воспаления. За последнее десятилетие наши познания о вовлечении моноцитов в реакции иммунного ответа расширились: обнаружена их комплексная роль и функциональная гетерогенность в условиях воспаления [27]. У мышей документировано две основные субпопуляции моноцитов: 1) субпопуляция Ly60hi воспалительных моноцитов, мигрирующих в поврежденные ткани и экспрессирующих высокий уровень рецептора ОО-хемокинов — OOR2 и низкий уровень рецептора cX3cR1 (Ly-6chiccR2hicX3cRIow); 2) меньшая субпопуляция Ly6Qow/ccR2low/neg/cX3cR1hi резидентных моноцитов [28]. Субпопуляции моноцитов с различными модуляторными воздействиями на воспалительные реакции описаны и в организме человека: cD16 — моноциты человека экспрессируют высокие уровни ccR2 и имеют провоспалительные свойства, напоминающие мышиные Ly6chi клетки [29]. Следующая за инфарктом миокарда ранняя индукция ccR2 лиганда, моноцитарного хемотаксиче-ского протеина (monocyte chemoattractant protein, McP)-1 [30] отвечает за привлечение провоспалительных Ly-6chi моноцитов; эти клетки захватывают дебрис и выделяют воспалительные цитокины и матрикс-деградирующие протеина-зы [31]. Угнетение воспалительных сигналов связано с привлечением Ly6clow/cX3cR1hi моноцитов, которые продуцируют медиаторы ангиогенеза и способствуют процессам репарации. Конкретные взаимодействия хемокинов и их рецепторов, стимулирующие рекрутирование субпопуляций моноцитов-супрессоров для своевременного подавления постинфарктного воспаления в зоне репарации миокарда, остаются неизвестными. В клинических исследованиях гетерогенность моноцитов также продемонстрирована у пациентов с ОИМ. У больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST зафиксирован ранний пик циркулирующих провоспалительных ОD14+/CD16-клеток и отмечено его негативное влияние на процессы восстановления функции миокарда [32]. Ранее был известен только один способ активации макрофагов, который в настоящее время носит название классического способа активации. Такая активация происходит при контакте макрофага с активированным Т-лимфоцитом хелпером 1-го типа (Th-1) [33]. Th-1 клетки образуются при попадании в организм вирусов и некоторых бактерий (преимущественно внутриклеточных патогенных агентов). Стимулом для их дифференцировки из незрелых эффекторных Т-лимфоцитов (Th0) служит выделение IL-12 дендритными клетками и у-интерферона (у-ИФИ) естественными киллерами (NK-клетками). После активации Th-клетка начинает выделять определенный спектр цитокинов, в частности у-ИФИ, а на ее поверхности экспрессируется лиганд cD40. Эти белки связываются с соответствующими рецепторами на поверхности макрофага и вызывают его активацию. После такой первичной активации макрофаг, встречаясь с патогеном, фагоцитирует его, подвергает переработке (процессингу), за-
ORIGINAL ARTICLE
Таблица 1
стимулы для поляризации макрофагов по фенотипам М1 и М2
М1
М2
• !Ъ-1 цитокины (ИФН-у, ФНОа)
•Патоген-ассоциированные молекулярные комплексы (ЛПС, липопротеины, dsPHK, липо-теикоевая кислота).
• Различные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, цитомегаловирус
• Белки теплового шока, компоненты внеклеточного матрикса, бокс 1 высокомобильной группы (HMGB1)
• !Ъ-2 цитокины (^-4, ^-13)
• Иммунные комплексы в сочетании с ^-1р
• ^-10, TGFP
• Агонисты PPAR-g (ядерного рецептора, контролирующего макрофагальное воспаление).
• В некоторых ситуациях внутриклеточные патогены (CoxieИabumetii, Leismania)
• Витамин D3
• Гормоны (глюкокортикоиды)
• Апоптотические клетки
гружает полученные в результате переработки антигена пептиды в молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) II класса, представляет комплекс молекулы ГКГ с пептидом на свою поверхность Т-клеткам. Весь этот процесс сопровождается продукцией провоспалительных цитокинов и экспрессией их рецепторов (IL-8/CXCL8; IP-10/CXCL10; RANTES/CCL5; IL-1; IL-6; ФНОа). При этом усиливается высвобождение оксида азота, активных форм кислорода, протеолитических ферментов, включая металлопротеиназы (ММР)-1, -2, -7, -9 и -12, которые разрушают коллаген, эластин, фибронектин и другие компоненты внеклеточного ма-трикса. Повышение продукции NO обусловлено повышением экспрессии индуцибельной NO-синтазы (iNOS). Активные формы кислорода и NO обусловливают цитотоксическую активность активированных макрофагов. Кроме этого, на их поверхности усиливается экспрессия CD40 и рецепторов к фактору некроза опухоли а (ФНОа). Макрофаг начинает активно продуцировать ФНОа, который аутокринным способом действует на рецепторы, находящиеся на поверхности макрофага, и усиливает его активацию. Активированный классическим путем макрофаг претерпевает изменения, существенно увеличивающие его эффективность в борьбе с патогенными агентами и способность усиливать иммунный ответ. Описанные механизмы направлены на защиту хозяина, но при условии длительного неконтролируемого или резкого высвобождения в большом количестве могут параллельно быть причиной разрушения клеточных и внеклеточных структур макроорганизма. Таким образом, классически активированные макрофаги выделяют провоспалительные цитокины фенотипа Т-хелперов 1-го типа, способствуют развитию воспаления, разрушению внеклеточного матрикса и апоптозу. Механизм альтернативной активации макрофагов состоит в следующем. Захват растворимого антигена происходит с помощью пиноцитоза. Достаточными стимулами для подержания активности макрофага служат IL-4 и IL-13, выделяемые Т-лимфоцитами хелперами 2-го типа (Th-2). Поглощенный с помощью пиноцитоза растворимый антиген загружается в молекулы ГКГ II класса, комплекс молекулы ГКГ с пептидом выводится на поверхность макрофага для презентации Т-клеткам. Альтернативно активированные макрофаги также выделяют цитокины, однако в их составе превалируют противовоспалительные цитокины — IL-4, IL-13, IL-10, TGFp, воздействуя на фибробласты, усиливают их способность продуцировать элементы внеклеточного матрикса. Альтернативно активированные макрофаги усиливают активность фермента аргиназа I, который вовлекает пролин в биосинтез полиаминов, что также способствует восстановлению внеклеточного матрикса. Кроме усиления пролиферации клеток под влиянием цитокинов — тромбоцитарного фактора роста (Platelet-derived growth factor, PDGF), инсули-
ноподобного фактора роста (IGF) и ТРФ, — усиливается также ангиогенез, в котором, кроме указанных факторов, важную роль играет фактор роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF). Все эти молекулы продуцируются альтернативно активированными макрофагами [34].
Классификации макрофагов, подразделяющая их на М1 и М2, достаточно упрощена; все чаще признают, что ткани, в которых протекают процессы воспаления, содержат более широкий спектр субпопуляций макрофагов с различными свойствами и функциональными характеристиками [35]. Возможно, фенотипы М1 и М2 представляют собой лишь крайние состояния поляризации макрофагального фенотипа, между которыми существует ряд промежуточных состояний [36]. В зоне инфаркта миокарда происходит пространственная и временная регуляция экспрессии различных цитокинов, хемокинов, факторов роста, что может влиять на фенотип макрофагов и приводить к последующему образованию их различных субпопуляций. Во время фазы разрешения воспаления макрофаги, фагоцитирующие апоптотические нейтрофилы, могут приобрести фенотип регуляторных путем экспрессии большого количества медиаторов торможения и подавления воспалительной реакции. К сожалению, экспериментальные исследования, изучающие роль субпопуляций макрофагов в процессе рубцевания миокарда, не проводились. Фенотипи-ческие характеристики, молекулярный профиль и функциональная роль этих клеток отчасти остаются неизвестными. Для определения активации макрофагов по фенотипам М1
Таблица 2
сравнение фенотипов М1 и М2: секреция цитокинов и других
бав
М1
М2
• Индукция iNOS (выработка N0 и пероксинитрита)
• Синтез АФК
• Провоспалительные цитокины (IL-ip, IL-6, ФНОа, IL-12 и IL-23, IL-15)
• Хемокины: CXCL10 (IP-10), CCL8 (МСР-2), CCL15 (MIP-5), CCL19 (MIP3P), CCL20 (MIP-Зб) и CXCL13 (МСР-4)
• т-10
• Трансформирующий ростовой фактор-Р (1^Р)
• Экспрессируют маннозные рецепторы
• Аргиназа-1 (выработка мочевины, орнитина и пролина), отсутствие выработки ПО
• Хемокины: С^17 (TARC), С^13 (МСР-4), С^14 (НСС-1), С^23 (МР№Ч) и С^26 (эотаксин-3)
• Фибронектин
Таблица 3
сравнение фенотипов М1 и М2: поверхностные маркеры
М1 М2
• В 7 (cD80) • M130 (CD163)
• В 7.2 (cD86) • CD206 (MRC1, маннозный
• ccR7 (МСР-3) рецептор)
• cxcL10 (IP-10) • FceRII (CD23)
• TLR-2 • Нуклеотидные рецепторы
• TLR-4 (GPR86, GPR105, P2Y8, P2Y11,
• FcгRIII (cD16) P2Y12)
• FctRII (cD32) • С-типа лектиноподобный ре-
• LAM-1 (cD62) цептор Дектин-1
•IL-1 R1 • DC-SIGN (CD209)
• IL-7R (cD127) • DCIR (CLECSF6)
• IL-2R (a цепь) • CLACSF13
• IL-15R (a цень) • FIZZ1, ST2 (мыши)
• IL-17R (cTLA8) (cDw217) • Фагоцитарные рецепторы
(SR-A, М60)
• CXCR4, фузин (CD184)
• TRAIL
• IL-1 Ra
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
и М2 используют различные маркеры. Основные активаторы поляризации макрофагов по М1- и М2-фенотипу представлены в табл. 1. В табл. 2 представлена сравнительная характеристика секреции цитокинов и других биологически активных веществ (БАВ) М1- и М2-макрофагами. В табл. 3 приведен список основных маркеров, экспрессируемых на поверхности макрофагов М1- и М2-фенотипа [37].
Заключение
Таким образом, функция альтернативно активированных макрофагов в отличие от классически активированных макрофагов направлена на разрешение воспаления и усиление репаративных процессов. Однако следует учитывать, что наряду с благоприятной для организма активностью альтернативно активированные макрофаги имеют важное значение в развитии аутоиммунного воспаления.
Возвращаясь к идее о том, что для обеспечения оптимальных условий рубцевания и предотвращения развития неблагоприятного ремоделирования миокарда необходимо своевременное подавление и сдерживание воспалительных сигналов [38], возникает вопрос о факторах, способных приводить к дефектам и отклонениям в пространственной и временной регуляции постинфарктной воспалительной реакции. Ранее доказана возможность перепрограммирования одного фенотипа макрофагов в другой (М1 в М2) [28]. Учитывая многофункциональность и пластичность макрофагов, понимаем, что они привлекают к себе пристальное внимание как потенциальная целевая клетка — терапевтическая мишень, которая может изменять процесс репарации (заживления) и структурно-функциональной перестройки сердца во время и после инфаркта миокарда.
Наиболее важным в настоящее время оказывается определение биологических маркеров и факторов, определяющих пластичность макрофагов. Так, в экспериментальных работах выявлено, что к таковым следует отнести дендритные клетки. Ученые выяснили, что устранение дендритных клеток приводит к увеличению количества моноцитов и М1-макрофагов, что влечет к стимуляции воспаления и деградации экстра-целлюлярного матрикса посредством снижения количества противовоспалительных моноцитов и М2-макрофагов. Таким образом, дендритные клетки могут выполнять протек-тивную функцию при инфаркте миокарда, влияя на гомео-стаз моноцитов и макрофагов, а также на переход воспаления в репарацию во время и после инфаркта миокарда [39]. Некоторые исследования показали кардиопротективные эффекты сердечных макрофагов с помощью липосом клодроната в моделях грызунов. Назначение липосом клодроната гипертен-зивным крысам снижало количество сердечных макрофагов, это приводило к снижению сократимости сердца. В модели инфаркта миокарда назначение этих липосом приводило к замедлению процессов заживления миокарда, замедлению ангиогенеза, прогрессированию дилатации сердца и высокой смертности. Авторы заключают, что сердечные макрофаги принимают активное участие в заживлении сердца и могут ограничивать последствия инфаркта миокарда.
Таким образом, при инфаркте миокарда воспаление развивается в ответ на некроз кардиомиоцитов и служит универсальной биологической реакцией — типовым патологическим процессом, который завершается фазой репарации/ регенерации. Моноциты/макрофаги и резидентные макрофаги — ключевые участники воспалительной реакции. Они секретируют про- и противовоспалительные факторы, фагоцитируют погибшие клетки, способствуют формированию соединительной ткани, выделяют факторы ангиогенеза и фиброгенеза, во многом могут определять ремоделирование сердца, выделяя эластазу, коллагеназу и гиалуронидазу, а также воздействуя на процессы апоптоза и пролиферации карди-омиоцитов. В перспективе существенный интерес представляет проведение клинико-экспериментальных исследований,
посвященных изучению роли субпопуляций макрофагов в процессе рубцевания миокарда. Фенотипические характеристики, молекулярный профиль и функциональная роль этих клеток остаются малоизвестными [41].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ №16-04-01268, сроки выполнения — 2016— 2018 гг.
ЛИТЕРАТУРА
4. Марков В.А., Рябов В.В., Вышлов Е.В., Рябова Т.Р., Шурупов В.С., Оюнаров Э.О. и др. Особенности ремоделирования сердца после инфаркта миокарда при фармакоинвазивных методах реперфу-зии и усиленной наружной контрпульсации. Томск: STT; 2014. 37. Монастырская Е.А., Лямина С.В., Малышев И.Ю. М1 и М2 фенотипы активированных макрофагов и их роль в иммунном ответе и патологии. Патогенез. 2008; 6(4): 31—9.
REFERENCES
1. Eisen A., Benderly M., Behar S., Goldbourt U., Haim M. Inflammation and future risk of symptomatic heart failure in patients with stable coronary artery disease. Am. Heart J. 2014; 167(5): 707—14.
2. Nian M., Lee P., Khaper N., Liu P. Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling. Circ. Res. 2004; 94(12): 1543—53.
3. Ndrepepa G., Mehilli J., Martinoff S.. Evolution of left ventricular ejection fraction and its relationship to infarct size after acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50(2): 149—56.
4. Markov V.A., Ryabov V.V., Vishlov E.V., Ryabova T.R., Shurupov V.S., Oyunarov E.O. et al. Postinfarction Heart Remodeling after Acute Myocardial Infarction and Pharmakoinvasive Reperfusion and Enhanced External Counterpulsation. Tomsk: STT; 2014. (in Russian)
5. Ishii H., Amano T., Matsubara T., Murohara T. Pharmacological intervention for prevention of left ventricular remodeling and improving prognosis in myocardial infarction. Circulation. 2008; 118(25): 2708—10.
6. Parikh N.I., Gona P., Larson M.G., Wang T.J., Newton-cheh c., Levy D. et al. Long-term trends in myocardial infarction incidence and case fatality in the National Heart, Lung, and Blood Institute's Framingham Heart Study. Circulation. 2009; 119(9): 1203—10.
7. Porto I., Gaudino M., De Maria G.L., Di Vito L., Vergallo R., Bruno P. et al. Long-term morphofunctional remodeling of internal thoracic artery grafts: a frequency-domain optical coherence tomography study. Circ. Cardiovasc. Interv. 2013; 6(3): 269—76.
8. Ismahil M.A., Hamid T., Bansal S.S., Patel B., Kingery J.R., Prabhu S.D. Remodeling of the mononuclear phagocyte network underlies chronic inflammation and disease progression in heart failure: critical importance of the cardiosplenic axis. Circ. Res. 2014; 114(2): 266—82.
9. Anzai T. Post-infarction inflammation and left ventricular remodeling: a double-edged sword. Circ. J.. 2013; 77(3): 580—7.
10. Burchfield J.S., Xie M., Hill J.A. Pathological ventricular remodeling: mechanisms: part 1 of 2. Circulation. 2013; 128(4): 388—400.
11. christia P., Frangogiannis N.G. Targeting inflammatory pathways in myocardial infarction. Eur. J. Clin. Invest. 2013; 43(9): 986—95.
12. Frangogiannis N.G. The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling. Nature Rev. Cardiol. 2014; 11(5): 255—65.
13. Murray P.J., Wynn T.A. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nature Rev. Immunol. 2011; 11(11): 723—37.
14. Fujiu K., Nagai R.. contributions of cardiomyocyte-cardiac fibroblast-immune cell interactions in heart failure development. Basic Res. Cardiol. 2013; 108(4): 357.
15. Fujiu K., Wang J., Nagai R. cardioprotective function of cardiac macrophages. Cardiovasc. Res. 2014; 102(2): 232—9.
16. Fujiu K., Nagai R. contributions of cardiomyocyte-cardiac fibroblast-immune cell interactions in heart failure development. Basic Res. Cardiol. 2013; 108(4): 357.
17. Bujak M., Dobaczewski M., chatila K., Mendoza L.H., Li N., Reddy A. et al. Interleukin-1 receptor type I signaling critically regulates infarct healing and cardiac remodeling. Am. J. Pathol. 2008; 173(1): 57—67.
18. Schroder K., Tschopp J. The inflammasomes. Cell. 2010; 140(6): 821—32.
19. Kawaguchi M., Takahashi M., Hata T., Kashima Y., Usui F., Morimoto H. et al. Inflammasome activation of cardiac fibroblasts is essential for myocardial ischemia/reperfusion injury. Circulation. 2011; 123(6): 594—604.
20. Frangogiannis N.G. Pathophysiology of myocardial infarction. Compr. Physiol. 2015; 5(4): 1841—75.
21. Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage activation and polarization. Front. Biosci. 2008; 13: 453—61.
22. Biswas S.K., Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nature Immunol. 2010; 11(10): 889—96.
23. Geissmann F., Gordon S., Hume D.A., Mowat A.M., Randolph G.J. Unravelling mononuclear phagocyte heterogeneity. Nature Rev. Immunol. 2010; 10(6): 453—60.
24. Wolfs I.M., Donners M.M., de Winther M.P. Differentiation factors and cytokines in the atherosclerotic plaque micro-environment as a trigger for macrophage polarisation. Thromb. Haemost. 2011; 106(5): 763—71.
25. Fairweather D., Cihakova D. Alternatively activated macrophages in infection and autoimmunity. J. Autoimmun. 2009; 33(3—4): 222—30.
26. Panizzi P., Swirski F.K., Figueiredo J.L., Waterman P., Sosnovik D.E., Aikawa E. et al. Impaired infarct healing in atherosclerotic mice with Ly-6C(hi) monocytosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55(15): 1629—38.
27. Frantz S., Nahrendorf M. Cardiac macrophages and their role in ischaemic heart disease. Cardiovasc. Res. 2014; 102(2): 240—8.
28. Kzhyshkowska J., Workman G., Cardy-Vila M., Arap W., Pasqualini R., Gratchev A. et al. Novel function of alternatively activated macrophages: stabilin-1-mediated clearance of SPARC. J. Immunol. 2006; 176(10): 5825—32.
29. Bouhlel M.A., Derudas B., Rigamonti E., Diuvart R., Brozek J., Haulon S. et al. PPARgamma activation primes human monocytes into alternative M2 macrophages with anti-inflammatory properties. CellMetab. 2007; 6(2): 137—43.
30. Bournazou I., Pound J.D., Duffin R., Bournazos S., Melville L.A., Brown S.B. et al. Apoptotic human cells inhibit migration of granulo-cytes via release of lactoferrin. J. Clin. Invest. 2009; 119(1): 20—32.
ORIGINAL ARTICLE
31. Soehnlein O., Lindbom L. Phagocyte partnership during the onset and resolution of inflammation. Nature Rev. Immunol. 2010; 10(6): 427—39.
32. Geissmann F., Jung S., Littman D.R. Blood monocytes consist of two principal subsets with distinct migratory properties. Immunity. 2013; 19(1): 71—82.
33. Dewald O., Zymek P., Winkelmann K., Bournazos S., Melville L.A., Brown S.B. et al. CCL2/Monocyte Chemoattractant Protein-1 regulates inflammatory responses critical to healing myocardial infarcts. Circ. Res. 2005; 96(8): 881—9.
34. Nahrendorf M., Swirski F.K., Aikawa E., Stangenberg L., Wurdinger T., Figueiredo J.L. et al. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions. J. Exp. Med. 2007; 204(12): 3037—47.
35. Ikejima H., Imanishi T., Tsujioka H., Kuroi A., Tanimoto T., Kitabata H. et al. Effect of human peripheral monocyte subsets on coronary flow reserve in infarct-related artery in patients with primary anterior acute myocardial infarction. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2010; 37(4): 453—9.
36. Martinez F.O., Gordon S., Locati M., Mantovani A. Transcriptional profiling of the human monocyte-to-macrophage differentiation and polarization: new molecules and patterns of gene expression. J. Immunol. 2006; 177(10): 7303—11.
37. Monastirskaya E.A., Lyamina S.V., Malishev I.U. M1 and M2 phe-notypes of activated macrophages and their role in the immune response and disease. Pathogenesis. 2008; 6(4): 31—9. (in Russian)
38. Johnson J.L., Newby A.C. Macrophage heterogeneity in atherosclerotic plaques. Curr. Opin. Lipidol. 2009; 20(5):.370—8.
39. Mosser D.M., Edwards J.P. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nature Rev. Immunol. 2008; 8(12): 958—69.
40. Dobaczewski M., de Haan J.J., Frangogiannis N.G. The extracellular matrix modulates fibroblast phenotype and function in the infarcted myocardium. .J. Cardiovasc. Transl. Res. 2012; 5(6): 837—47.
41. Anzai A., Anzai T., Nagai S., Maekawa Y., Naito K., Kaneko H. et al. Regulatory role of dendritic cells in postinfarction healing and left ventricular remodeling. Circulation. 2012; 125(10): 1234—45.
Поступила 04.06.16 Принята в печать 16.08.16
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 612.112.95.017.1:577.27.083.3
Сахно Л.В., Шевела Е.Я., Тихонова М.А., Останин А.А., Черных Е.Р.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНОСУПРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТИ М2-МАКРОФАГОВ
ФГБНУ «НИИ фундаментальной и клинической иммунологии», 630099, г Новосибирск
Макрофаги относятся к клеткам врожденного иммунитета и играют важную роль в защите организма от патогенного воздействия, поддержании тканевого гомеостаза (элиминации стареющих, опухолевых и поврежденных клеток) и процессах заживления. Анализ данных литературы позволяет вычленить как минимум два функциональных типа макрофагов — классические провоспалительные и противовоспалительные макрофаги, получившие название М1- и М2-клеток соответственно. М1- и М2-клетки имеют фенотипические особенности и характерный для каждого типа цитокиновый профиль. М2-макрофаги, генерируемые в условиях дефицита ростовых факторов, обладают повышенной цитотоксической и цитостатической активностью по сравнению с М1-клетками. Причем из 4 анализируемых коингибиторных и проапоптогенных молекул (B7-H1, CD206, TRIAL, FasL) ведущую роль в реализации цитотоксического эффекта играет молекула B7-H1, нейтрализация которой снижает апоптозиндуцирующую активность М2-клеток. Блокирование других молекул не влияет на способность М2-клеток индуцировать апоптоз Т-лимфоцитов. В то же время блокирование CD206 и TRAIL оказывает умеренный, но значимый подавляющий эффект на цитостатическую активность М2-клеток.
Ключевые слова: макрофаги; функциональная дихотомия; фенотип; проапоптогенная и цитостатическая активность.
Для цитирования: Сахно Л.В., Шевела Е.Я., Тихонова М.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Молекулярные механизмы иммуносупрессорной активностиМ2-макрофагов. Иммунология. 2016; 37(6): 311-315. DOI: 10.18821/0206-49522016-37-6-311-315
Для корреспонденции: Сахно Людмила Васильевна, канд. биол. наук, E-mail: lsahno53@mail.ru
