CC BY
105УДК: 611.018+616.0918+616.056.52 DOI: 10.37279/2224-6444-2021-11-1-51-60
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ И ЕЁ РОЛЬ В ФОРМИРОВАНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Демьяненко И. А., Ткач А. В.
Кафедра гистологии и эмбриологии Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Демьяненко Инна Алексеевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры гистологии и эмбриологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им.В. И. Вернадского», e-mail: innademianenko@mail.ru
For correspondence: Demyanenko Inna Alekseevna, PhD, Associate Professor, Department of histology and embryology, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: innademianenko@mail.ru
Information about authors:
Demyanenko I. A., http://orcid.org/ 0000-0001-6148-7076 Ikach А. V., http://orcid.org/0000-0002-9234-3021
РЕЗЮМЕ
В статье представлен обзор современных литературных источников по морфофункциональным особенностям жировой ткани, как органа, выполняющего эндокринную и иммунную функции. Ожирение играет ведущую роль в формировании инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Увеличение массы висцеральной жировой ткани способствует дисрегуляции секреции адипоцитокинов, которые оказывают прямое или опосредованное влияние на реализацию эффектов инсулина в периферических тканях и метаболизм глюкозы, системное воспаление, нарушение функции эндотелия, проатерогенный статус, ускоряя развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и других, предшествующих их возникновению патологических состояний.
Ключевые слова: жировая ткань, адипоцитокины, ожирение, метаболический синдром.
FUNCTIONAL MORPHOLOGY OF ADIPOSE TISSUE AND ITS ROLE IN THE FORMATION OF METABOLIC SYNDROME
Demyanenko I. A, Xkaeh А. V.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The article provides an overview of modern literature on the morphological and functional features of adipose tissue, as an organ that performs endocrine and immune function. Obesity plays a leading role in the formation of insulin resistance and metabolic syndrome. An increase in the mass of visceral adipose tissue leads to the dysregulation of the secretion of adipocytokines, which have a direct or indirect effect on the implementation of the effects of insulin in peripheral tissues and glucose metabolism, systemic inflammation, endothelial dysfunction, atherogenic status, accelerating the development and progression of cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus and other pathological conditions preceding their occurrence.
Key words: adipose tissue, adipocytokines, obesity, metabolic syndrome
Изучение метаболического синдрома (МС) является одним из приоритетных научных задач современной медицины, поскольку данная патология характеризуется высокой распространенностью, значимым влиянием на возникновение и течение различных заболеваний, что приводит к снижению трудоспособности и ухудшению качества жизни. Метаболический синдром по Н. Amesen (1992) представляет собой сочетание как минимум двух из пяти нарушений: генерализованное ожирение, артериальную гипертензию, инсулинорезистентность с гиперинсулинемией, дислипидемию, и склонность к тромбообразованию. В мире по данным ВОЗ распространенность МС составляет от 20 до 40%. В России около 50 % взрослого населе-
ния имеют избыточную массу тела, из них явное ожирение выявляется у 28,5% женщин и 15 % мужчин. При сохранении таких высоких темпов роста избыточной массы тела к 2025 г. ожидается двукратное увеличение числа страдающих ожирением [1; 2; 3]. Формирование МС обусловлено наследственно. Известно, что ген к инсули-новым рецепторам локализован на 19-й хромосоме. Более 50 мутаций этого гена достоверно изучено. Наличие МС повышает в несколько раз риск развития таких серьёзных заболеваний, как гипертоническая болезнь и сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа). МС ассоциируется с субклиническими нарушениями в жизненно важных органах. Это проявляется в утолщении стенки сонной артерии, повышении жёсткости артерий,
2021, т. 11, № 1
диастолической дисфункции, увеличении размеров полости левого желудочка, гипертрофии миокарда левого желудочка, а также в снижении фильтрационной функции почек и микроальбуминурии. Также как следствие МС в ряде клинических случаев определяется неалкогольный стеатогепатит и неалкогольная жировая болезнь печени [4; 5]. Избыточное употребление пищи, содержащей жиры и низкая физическая активность являются наиболее важными факторами, способствующими развитию МС [6].
Одним из основных факторов развития и прогрессирования МС является специфическая функциональная активность адипоцитов жировой ткани [7; 8; 9]. Основные участки локализации: подкожная жировая клетчатка, висцеральная жировая ткань, желтый костный мозг, сальник, молочная железа. ЖТ в определенных местах образует депо жировой ткани. Различают два типа жировой ткани: белую (WAT), широко распространенную в организме человека, и бурую (BAT), встречающуюся у новорожденных детей и в небольшом количестве у взрослых. WAT имеет мезенхимальное происхождение, BAT развивается из мезодермы (миотома сомитов) [10; 11]. Развитие адипоцитов WAT происходит из малодифференцированных фибробла-стов, а адипоцитов BAT - из миобластов. Также известно, что под действием гормона ирисина, вырабатываемого скелетной мышечной тканью, WAT может превращаться в BAT. Формирование различных типов адипоцитов регулируются миогенным регуляторным фактором Myf5. При активации Myf5 происходит развитие адипо-цита BAT, при отсутствии этого фактора - ади-поцит WAT. Эти типы клеток различаются как по происхождению, так и тем, что имеют различное морфологическое строение, метаболическую активность и функции. Энергетический баланс в белой жировой ткани поддерживается в основном за счет аккумулирования энергии в виде триглицеридов. У бурой жировой ткани энергия рассеивается в виде тепла в ходе термо-генеза [10; 12]. По данным Wu J. et al. (2012 г.) выделяют еще третий тип переходный - бежевую (beige) жировую ткань, функции которой окончательно не установлены. Она локализована у взрослого подкожно между ключиц и вдоль позвоночного столба. Известно, что адипоциты белой жировой ткани могут претерпевать транс-дифференцировку в адипоциты бурой через бежевую жировую ткань. Этот феномен «коричне-вения» белой жировой ткани, возникающий при холодовом воздействии и длительной стимуляции ßS-адренорецепторов, служит важным механизмом поддержания энергетического обмена и температурного гомеостаза термогенеза [12].
Распределение и концентрация белой жировой ткани имеет различия в зависимости от возраста и пола, а также выявляется неравномерность в её распределении в организме: поверхностное и глубокое расположение. Поверхностный слой располагается преимущественно подкожно и образуют гиподерму, которая содержит около 80% всех запасов жира и локализуется преимущественно в области передней брюшной стенке, в лопаточной и ягодично-бе-дренной областях. Висцеральные (глубокие) скопления белой жировой ткани локализованы вокруг внутренних органов и в зависимости от локализации делятся на мезентериальную, ре-троперитонеальную, сальниковую жировую и перигонадную ткани [13; 14; 15].
Основу ЖТ составляют адипоциты, содержащие в себе гранулы накопленного жира (три-глицериды). По метаболической активности подкожная жировая клетчатка и висцеральный жир существенно отличаются: абсорбция три-глицеридов висцеральной жировой тканью происходит на 50 % активнее [16]. Оттенок белой жировой ткани варьирует от белого до темно-желтого в зависимости от рациона питания и содержания в жире каратиноидов. Кроме адипоци-тов, жировая ткань содержит стромальную сосудистую фракцию ^УГ) включая преадипоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки сосудов, а также лейкоциты, тучные клетки и макрофаги [17; 18]. Прослойки рыхлой соединительной волокнистой ткани делят жировую ткань на дольки, размеры которых прямо пропорциональны степени выраженности этой ткани.
Адипоциты белой жировой ткани содержат одну большую каплю жира при световой микроскопии, однако при электронно-микроскопическом исследовании адипоцита в цитоплазме могут визуализироваться мельчайшие капли жира, которые не окружены мембраной [19]. Ядро белого адипоцита уплощенное или в форме полумесяца. Адипоциты бурой жировой ткани содержат в цитоплазме несколько небольших капель жира и округлое, центрально расположенное ядро. Благодаря наличию в этих клетках большого количества митохондрий, содержащих железосодержащие ферменты - цитохромы, островки этой ткани визуально могут иметь следующие цвета: светло-кофейный, темно-шоколадный или буровато-красноватый. Бурый жир располагается в области шеи, над ключицами, вдоль позвоночника, в подмышечной, медиастинальной, перикардиальной, околопочечной и околонадпо-чечниковой, трахео-пищеводной, межреберной и мезентериальной областях, а также образует комочки Биша на лице. У новорожденных ВАТ составляет около 5% массы тела [11]. Считалось,
что бурый жир присутствует только у грудных детей, способствуя их температурной адаптации после рождения. Но в 2007 году ВАТ у взрослых была обнаружена шведскими исследователями методами позитронно-эмиссионной томографии (FDG PET) для фтородезоксиглюкозы при отслеживании метастазирования опухолей. Основные депо ВАТ находятся в надключичной области, области шеи, изредка имеют паравертебраль-ную, средостенную, парааортальную и надпочечную локализации [20; 21; 22]. В настоящее время известно, что количество бурой жировой ткани у женщин больше, чем у мужчин, что обуславливает повышенный метаболизм ВАТ в женском организме [10].
Бурая жировая ткань активна только при низкой температуре окружающей среды. ВАТ осуществляет несократительный термогенез, то есть происходит теплопродукция за счет липо-лиза под влиянием симпатических воздействий и адреналина. Скорость термогенеза сохраняет постоянство температуры тела, необходимое для поддержания метаболических процессов в организме на нормальном уровне. ВАТ хорошо васкуляризована и иннервирована, в ней много симпатических нервных волокон. На мембранах бурых адипоцитов находится большое количество норадреналиновых рецепторов. Окислительная способность адипоцитов бурой жировой ткани примерно в 20 раз выше, чем белой жировой ткани [11]. При этом большая часть энергии идет на теплопродукцию и лишь незначительная часть свободной энергии запасается в виде АТФ. На мембранах митохондрий бурой жировой ткани активен разобщающий белок (UCP1, термогенин). Производство тепла при помощи UCP1 в бурой жировой ткани происходит с разобщением процессов клеточного дыхания и фосфорилирования, позволяя протонам возвращаться из межмембранного пространства в матрикс митохондрий, то есть быстрое окисление питательных веществ происходит с низкой интенсивностью производства АТФ.
В висцеральной жировой ткани на 100-200 белых адипоцитов приходится один бурый ади-поцит, а при ожирении соотношение этих клеток изменяется в сторону уменьшения бурых адипо-цитов, вплоть до полного их отсутствия. Ученые Диабетического Центра Джослина обнаружили, что бурая жировая ткань может повышать толерантность к глюкозе, усиливать чувствительность к инсулину, снижать массу тела и усиливать обмен веществ [16].
Промежуточная разновидность жировой ткани - бежевая жировая ткань представлена бежевыми адипоцитами. В подкожной и висцеральной белой жировой ткани бежевые адипоциты
встречаются в виде диффузно локализованных клеток. Под действием некоторых других стимулов, например при низкой температуре, их численность возрастает. Установлено, что бежевые жировые клетки имеют как общие генетические маркеры с бурыми адипоцитами (UCP1, Pgcla, Cidea и PRDM16), так и специфические маркеры (Cited 1, Tmem 26, CD 137 и Tbx 1). Бежевые адипоциты обладают многими биохимическими и морфологическими характеристиками классических бурых адипоцитов, характеризующимися множественными липидными каплями, большим содержанием митохондрий и экспрессией UCP1. Однако бежевая жировая ткань сочетает в себе свойства не только буровой, но и белой жировой ткани. Так, у бежевых адипоцитов, как и у белых, очень низкая базовая экспрессия гена UCP1, отвечающего за образование термогени-на, участвующего в преобразовании энергии в тепло. В то же время, бежевые адипоциты обладают способностью переключаться на аналогичную бурым адипоцитам программу преобразования энергии, наращивая экспрессию UCP1 под воздействием низкой температуры окружающей среды или вырабатываемого во время физической нагрузки гормона ирисина - продукта про-теолитического распада белка, кодируемого геном FNDC5 (fibronectin type III domain containing 5). Это проясняет механизм «сжигания жира»: ирисин, вырабатываемый мышечной тканью, активизирует преобразование белой жировой ткани в бурую или в бежевую. Этот процесс предотвращает отложение жира и способствует уменьшению массы тела при ожирении, что, в свою очередь, положительно влияет на течение сахарного диабета 2 типа. Морфология бежевых адипоцитов зависит от состояния последних: в обычных условиях они имеют характеристики белых адипоцитов, при активации - бурых адипоцитов [12; 21].
Появление избыточной массы тела и развитие ожирения связано с увеличением доли белой жировой ткани в организме. Абсолютная масса ЖТ составляет в среднем 10-20% от массы тела, однако при ожирении может увеличиваться до 35-50 % и более [23; 24]. При этом увеличение объёма ЖТ происходит не только в местах типичной локализации, но и локально: эпикардиальная, периваскулярная и паранеф-ральная ЖТ. Нарушение механизмов регуляции метаболических процессов при ожирении сопровождается характерными морфологическими изменениями в белой жировой ткани. Происходит увеличение размеров жировых клеток и появление белых адипоцитов неправильной формы. Гипертрофированные адипоциты могут достигать 200 мкм в диаметре [25]. Содержание
жира в адипоцитах повышается, отмечается уменьшение межклеточных пространств, истончение межклеточных перегородок и разрыв части из них с образованием жировых кист, что обусловлено атрофией от давления. Между жировыми клетками определяются тонкие волокна рыхлой соединительной ткани. Отмечается увеличение количества кровеносных сосудов в ЖТ и интенсивное ее кровоснабжение, а также хорошо выраженная иннервация. В сосудах микроцир-куляторного русла стромы жировой ткани выявляются признаки нарушения кровообращения в виде полнокровия сосудов, стаза форменных элементов крови и диапедезных кровоизлияний. Вследствие нарушения кровообращения сосудов микроциркуляторного русла, в ЖТ развиваются признаки гипоксии, адипонекроз, лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрации, с дальнейшими проявлениями воспалительных реакций и фиброза. Очаги воспаления локализованы вокруг гипертрофированных адипоцитов и в сосудистой стенке, пролиферация соединительной ткани представлена интерстициальным и периваску-лярным склерозом [26; 27].
Белым жировым клеткам свойственны такие процессы метаболизма, как гликолиз, пентозный цикл и цикл Кребса, в результате которых образуется АТФ для осуществления синтеза жирных кислот, липогенеза и липолиза. Липолиз инициируется норадреналином посредством взаимодействия с Р3-адренорецепторами и глюкагоном с помощью цАМФ, активирующего триглицеридную липазу. Среди гормонов, оказывающих липоли-тический эффект следует отметить соматотропин и гормоны щитовидной железы (трийодтиронин и тироксин). Глюкокортикоиды тормозят липоге-нез, однако этот эффект может нивелироваться их способностью вызывать гипергликемию и стимулировать секрецию инсулина. Липогенез активируется инсулином и а2-адреномиметиками. Основной эффект инсулина связан со стимуляцией синтеза нейтральных жиров из глюкозы и жирных кислот, торможения липолиза и снижения уровня глюкозы в крови.
При ожирении гипертрофированные адипо-циты потребляют больше глюкозы, в результате активации гликолиза определяется повышенное образование а-глицерофосфата. Наряду с этим характерен повышенный липогенез: скорость синтеза жирных кислот из глюкозы, связанная с активацией ферментов липогенеза, возрастает в несколько раз. Гипертрофированные адипоциты висцеральной жировой ткани обладают высокой чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов и низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина, что
вызывает развитие инсулинорезистентности [28; 29].
Морфологические изменения жировой ткани при ожирении проявляются гипертрофией и гиперплазией адипоцитов: жировые клетки способны как увеличиваться в размерах, так и про-лиферировать и дифференцироваться из клеток-предшественниц. Гиперплазия адипоцитов ведет к появлению малых адипоцитов, которые более чувствительны к инсулину и обладают большей способностью к накоплению жира. Установлено, что переход к гиперплазии обусловлен ограниченными способностями роста жировой клетки. Так в норме адипоциты могут содержать 0,3-1 мкл жира, и в случае повышения этого показателя утрачивают способность накапливать лишний жир, что приводит к эктопическому отложению жира в других тканях и развитию феномена ли-потоксичности [30]. При выраженной гипертрофии адипоциты подвергаются снижению относительного количества и плотности рецепторов к инсулину и соответственно - чувствительности к данному гормону. Метаболические особенности висцеральной жировой ткани проявляются количественной неоднородностью распределения рецепторов. Наблюдается повышенное содержание Р3-адренорецепторов, рецепторов к глюкокорти-коидам и андрогенам, но пониженное содержание Р2-адренорецепторов и рецепторам к инсулину [28; 31; 32]. Кроме того, избыточный объем и эктопическая локализация жировой ткани приводят к нарушению не только ее метаболической, но и секреторной функции.
Согласно современным представлениям, белая жировая ткань - это не только энергетическое депо, но и орган, обладающий ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирующий большое количество белковых факторов и гормоноподоб-ных пептидов с различными биологическими эффектами, получивших название адипоцитокинов. Некоторые из адипоцитокинов могут оказывать влияние на чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы, что определяет связь между ожирением в составе метаболического синдрома с одной стороны и СД 2 типа и/или патологии сердечно-сосудистой системы - с другой. В настоящее время идентифицировано более 50 адипоцитокинов: лептин, адипонектин, адипсин, фактор некроза опухоли альфа (ТОТ-а), ретинол-связывающий белок 4 (К£Р4), трансформирующий фактор роста (TGF Р), интерлейкины (^-1, 6, ^-8, ^-10, ^-18), ингибитор активатора плазминогена - 1(РА1-1), резистин, остеонектин, висфатин, ангиотензин и др.
Наиболее высоко экспрессируемым жировой тканью адипоцитокином является адипонектин - продукт гена adipoQ. Он представляет со-
бой белок, обладающий сродством к коллагену VIII и X типов и синтезируемый только зрелыми адипоцитами. Секреция адипонектина встречается исключительно в жировой ткани, причем в висцеральном жире она ниже, чем подкожном. Адипонектин в большом количестве присутствует в циркулирующей плазме и составляет в норме 5-20 мкг/мл, причем его концентрации выше у женщин, чем у мужчин. При метаболическом синдроме характерно снижение уровня адипонектина в сыворотке крови. Одним из основных свойств адипонектина является повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, снижение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови с уменьшением содержания триглицеридов в клетках печени и мышечной ткани [33; 34]. Помимо этого, адипонектин ингибирует экспрессию адгезивных молекул в эндотелиальных клетках и образование цитокинов макрофагами, следствием чего является угнетение воспалительных процессов в сосудистой стенке [35; 36]. Биологический эффект адипонектина также связан с регулируляцией энергетического гомеостаза, противовоспалительными, противоопухолевым и антиатероген-ными свойствами [37].
Другой адипоцитокин - резистин угнетает инсулин-опосредованный захват глюкозы тканями-мишенями, является антагонистом инсулина, участвует в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации гладких мышечных клеток сосудов, что позволяет рассматривать его в качестве маркера развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ученые Пенсильванского университета С. М. Steppan и соавт. (2001) определили роль резистина как связующего звена между ожирением и сахарным диабетом. Было показано в экспериментальных исследованиях, что у мышей с ожирением уровень данного адипокина в крови повышен, а при применении у них препаратов, снижающих инсулинорезистентность, концентрация резистина уменьшена [38].
Еще одним медиатором инсулинорезистент-ности при метаболическом синдроме является фактор некроза опухоли альфа (ТОТ-а). В жировой ткани ТОТ-а активно экспрессируется ади-поцитами висцерального жира. Полагают, что ТОТ-а оказывает в основном ауто- и паракринное действие и имеет большое значение для развития инсулинорезистентности преимущественно в жировой ткани. ТОТ-а снижает активность ти-розинкиназы инсулинового рецептора и фосфо-рилирования тирозина субстрата инсулинового рецептора, вызывает торможение экспрессии ГЛЮТ-4 (внутриклеточных переносчиков глюкозы) в мышечной и жировой ткани [39].
TNF-а индуцирует липолиз и стимулирует липогенез в печени, способствуя высвобождению жирных кислот в кровь и повышению уровня циркулирующих свободных жирных кислот. ТОТ-а может действовать в синергизме с другими адипоцитокинами - интерлейкинами 1 и 6, а также стимулировать секрецию лептина. Обратная корреляция наблюдается между уровнем адипонектина и лептина [14; 39].
Лептин играет важную роль в развитии инсу-линорезистентности и нарушении метаболизма липидов и глюкозы. Помимо своих основных метаболических функций, лептин оказывает глубокое влияние на ряд других физиологических процессов, таких как фертильность и иммунитет. Данный адипоцитокин продуцируется преимущественно белыми адипоцитами гиподермы. Лептин также может вырабатываться бурыми адипоцитами, а также клетками других органов, таких как скелетные мышцы, слизистая желудка, плацента, эпителий молочной железы, гипофиз. У женщин секреция лептина примерно в 2 раза выше, чем у мужчин. Лептин осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение (снижает аппетит путём ингибирования синтеза нейропептида Y - NPY), а также влияет на активность симпатической нервной системы и ряд нейроэндо-кринных функций (гипофизарно-надпочечнико-вой, гонадной и тиреоидной систем). Ведущими биологическими эффектами лептина являются: поддержание энергетического гомеостаза, контроль действия инсулина на глюконеогенез и транспорт глюкозы [35; 39].
Врожденный дефицит лептина у людей приводит к развитию булимии, ожирения, иммуно-депрессии и гипоталамического гипогонадиз-ма; приобретенный - приводит к стимуляции потребления пищи и угнетению иммунитета, снижению активности щитовидной и половых желез [14]. Лептин значительно снижает секрецию инсулина панкренатическими Р-клетками, следовательно существует прямая зависимость между уровнем лептина и степенью инсулино-резистентности. При метаболическом синдроме формируется селективная центральная резистентность к лептину, когда клетки перестают утилизировать жирные кислоты в достаточных количествах, приводя избытку этого энергетического материала в организме и увеличению свободных жирных кислот в крови. Ответной реакцией на это является прекращение липоли-за в жировой ткани и секреции жирных кислот в кровь, при этом триглицериды аккумулируются в адипоцитах в возрастающих количествах. В жировой ткани возрастает число незрелых адипоцитов, не имеющих ферментных систем
для аккумулирования и мобилизации депонированного жира. Лептин, как и TNF-a, является эндогенным липотропным веществом, снижающим риск развития стеатоза печени и жировой дистрофии. Также лептин обладает противовоспалительным эффектом. Пониженные уровни лептина могут предрасполагать к повышенной восприимчивости к инфекции, вызванной снижением T-клеточных иммунных ответов у истощенных людей.
Снижение уровня экспрессии транспортера глюкозы ГЛЮТ-4 приводит к повышенной секреции и увеличению уровня синтеза специфического протеина - RBP4 (ретинол-связываю-щего белка 4) в ЖТ, индуцирующего развитие инсулинорезистентности. Функцией RBP4 является транспорт витамина A к тканям - мишеням. Повышение уровня RBP4 в сыворотке крови приводит к системной инсулинорезистентности, тогда как его снижение усиливает действие инсулина. Выявлена взаимосвязь между уровнем RBP4 и высоким риском развития жирового ге-патоза, СД 2 типа, нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний [18; 40].
Состояние ожирения характеризуется так называемым слабым системным воспалением. 10% клеток WAT представляют собой CD14 + CD31 + макрофаги. Количество макрофагов, присутствующих в WAT, напрямую коррелирует с ожирением и размером адипоцитов. Число макрофагов в ЖТ у человека при ожирении увеличивается от 4% до 12% (Weisberg S.P. et al., 2003). В ЖТ макрофаги находятся в двух функциональных фенотипах: М1 - провоспа-лительные макрофаги (вызывают латентное воспаление) и М2 - резидентные противовоспалительные (играют важную роль в тканевом го-меостазе). Между макрофагами и адипоцитами существует определённая связь: при ожирении воспалительные сигналы М1 макрофагов стимулируют развитие инсулинорезистентности. Основным звеном в воспалительном процессе в жировой ткани является самоподдерживающийся цикл с участием TNFa и NFkB (фактор транскрипции, контролирует экспрессию генов иммунного ответа). Происходит взаимное влияние макрофагов и гипертрофированных ади-поцитов и М1. Выделяемый М1 макрофагами TNFa взаимодействует с рецептором адипо-цита и стимулирует липолиз с образованием свободных жирных кислот. Свободные жирные кислоты способны активировать TLR4 (толл-подобный рецептор, участвующий во врождённых иммунных реакциях) и NFkB, в результате чего запускается экспрессия ряда провоспали-тельных генов (в том числе TNFa). В условиях высококалорийной диеты и гипертрофии ади-
поцитов воспалительный цикл замыкается [25]. Макрофаги являются основным источником TNF-a и вырабатывают примерно 50% ИЛ-6 из WAT. Макрофаги, присутствующие в WAT людей с ожирением, продуцируют более высокие уровни TNF-a, IL-6 и хемокинов (цитокинов, регулирующих миграцию лейкоцитов в ткани) по сравнению с таковыми у людей без избыточной массы тела. Фактически такие маркеры воспаления, как C-реактивный белок (СРБ) и ИЛ-6, повышены у лиц с ожирением, хотя не в той же степени, как в случаях классических воспалительных состояний. Наличие системного воспаления и дислипидемия повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД II типа при ожирении, особенно в случае висцерального ожирения [13; 18; 27].
ЖТ содержит небольшое количество сосудов, но благодаря развитой системе капилляров в норме каждый адипоцит получает все необходимые вещества. Увеличение размеров адипоцитов может вызывать гипоксию ЖТ. При гипоксии происходит стимуляция экспрессии провоспали-тельных адипокинов, что изменяет метаболизм адипоцитов и функциональное состояние ЖТ в целом, а также стимулирует и поддерживает воспалительный процесс [41].
Биологическим индикатором метаболических изменений при ожирении является TGF-P1 (трансформирующий фактор роста бета-1) -цитокин, участвующий в регуляции клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, а также апоптоза клеток. Недавние исследования показали возможное влияние TGF-P 1 на ожирение. Определено, что TGF-P 1 играет центральную роль в развитии метаболического синдрома в детском возрасте, который является прогностическим признаком метаболического синдрома у взрослых, неалкогольной жировой болезни печени и СД 2 типа. Кроме того, TGF-P 1 является мощным инициатором пролиферации мезангиальных клеток почек, приводящей к хроническому заболеванию почек, и существует связь между уровнем TGF-P 1 в сыворотке крови и факторами риска прогрессирования почечной патологии [42; 43].
При абдоминальном ожирении определяется повышенный уровень в плазме крови ингибитора активатора плазминогена-1 (ИТАП-1), вырабатывающегося в жировой ткани и относящегося к семейству ингибиторов сериновых протеаз. Экспрессируется он в большей степени адипоцитами висцерального жира. ИТАП-1 регулирует активность антикоагулянтной и фибринолитической систем, оказывая влияние на состояние кровотока в сосудах. Механизм действия ИТАП-1 связан с ингибированием
тканевого активатора плазминогена и уроки-назы, что способствует нарушению процессов фибринолиза, повышая риск макрососудистых осложнений [44]. При метаболическом синдроме существует повышенная экспрессия ИТАП-1 гена и положительная корреляция между показателем ИТАП-1 и параметрами метаболического синдрома: уровнем гликемии натощак, инсулина триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, массой висцеральной жировой ткани и индексом массы тела [17].
Жировая ткань является вторым после печени источником ангиотензина, причём больше выражен синтез этого белка адипоцитами висцеральной жировой ткани, чем подкожной. Также адипоциты вырабатывают ферменты, конвертирующие ангиотензиноген в ангиотензин I и ан-гиотензин II, участвующий в механизмах развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II является проатерогенным белком, способствуя нарушению целостности стенки сосудов [17]. Также, установлено, что компоненты ренин-ан-гиотензиновой системы воздействует на процессы адипогенеза. Так, ангиотензин II стимулирует рост и дифференцировку преадипоцитов; влияет на кровоток в сосудах жировой ткани и симпатическую активность в ней; тормозит ли-полиз и стимулирует липогенез, снижает инсу-линзависимое поглощение глюкозы, увеличивает глюконеогенез в печени и гликогенолиз [45].
Наряду с секрецией адипокинов, жировая ткань содержит ферменты, которые активируют взаимопревращение и инактивацию половых стероидов, регулирующих специфику распределения жира в организме и играющих определенную роль в развитии метаболического синдрома. Наиболее изученными из ферментов являются цитохром Р450 зависимая ароматаза, 3р-гидроксистероидная дегидрогеназа (ГСД), 3аГСД, 11РГСД1, 17РГСД, 7а-гидроксилаза и 5а-редуктаза. Ароматаза способствует превращению андрогенов в эстрогены, 11РГСД1, 17РГСД и 5а-редуктаза конвертирует тестостерон в его активный дериват дигидротестосте-рон. 11РГСД1 также катализирует превращение кортизона в кортизол. Повышение его экспрессии в адипоцитах приводит к развитию висцерального ожирения, инсулинорезистентности и дислипидемии, поэтому использование фармакологической инактивации 11РГСД1 уменьшает проявление вышеназванных нарушений. Соотношение 17РГСД и цитохром Р450 зависимой ароматазы положительно коррелирует с ожирением, способствуя локальному увеличению продукции андрогенов в висцеральных жировых депо. Установлено, что стероидный и пептидный компоненты эндокринной функции
жировой ткани тесно взаимосвязаны: адипоци-токины выполняют в жировой ткани роль модификаторов активности стероидных ферментов, например, ароматаза стимулируется лептином, ИЛ-6, ФНО-альфа [45].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Жировая ткань является органом, выполняющим эндокринную и иммунную функции. При увеличении массы висцеральной жировой ткани происходит нарушение регуляции выработки адипоцитокинов, способствующих хроническому иммунному воспалению, которое играет основополагающую роль в формировании инсули-норезистентности и патогенезе метаболического синдрома и его осложнений. Дисбаланс адипоцитокинов сопряжен с развитием СД 2 типа, артериальной гипертензии, дислипидемии, гиперкоагуляции, жирового гепатоза, атеросклероза, кардиальных и других осложнений.
Дальнейшее изучение эндокринной функции жировой ткани и свойств адипоцитокинов представляет широкие возможности поиска новых методов медикаментозного лечения ожирения, его осложнений и коморбидных состояний.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лобанова М. В. Метаболический синдром или синдром «Х». Медицинский журнал. 2008;24(2):105-109.
2. Калашникова М. Ф. Метаболический синдром: современный взгляд на концепцию, методы профилактики и лечения. Эффективная фармакотерапия. 2013;55:52-63.
3. Кастуева Н. Д., Цидаева Т. И., Беликова З. Ф., Майсурадзе Л. В. Патогенетические аспекты метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста (обзор литературы). Кубанский научный медицинский вестник. 2019;(26)2:162-172. doi:10.25207/1608-6228-2019-26-2-162-172.
4. Колопкова Т. А., Блинова В. В., Скворцов Ю. И., Субботина В. Г Метаболический синдром Х - пандемия XXI века. Саратовский научно-медицинский жур-нал.2008;21(3):130-134.
5. Смирнова Л. Е., Виноградов В. Ф., Смирнов А. В., Ковтунова Н. П., Качалова А. С. Метаболический синдром с позиций кардиолога и гастроэнтеролога: современные аспекты проблемы Верхневолжский медицинский журнал.2012;10 (2):11-15.
6. Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома, Практическая медицина. 2010;44(5):81-101.
7. Ильницкий А.Н., Прощаев К.И. Метаболический синдром. Мн.: Инторгсервис. 2004.
8. Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М.: Мед-практика. 2002.
9. Беляков Н. А., Сеидова Г Б., Чубриева С. Ю., Глухов Н. В. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника). СПб: СПбМАПО: 2005.
10. Медведев Л. Н. Елсукова Е. И. Бурая жировая ткань: молекулярные основы регулируемого термоге-неза. К: Амальгама. 2002.
11. Мяделец О. Д., Мяделец В. О., Соболевская И. С., Кичигина Т. Н. Белая и бурая жировые ткани: взаимодействие со скелетной мышечной тканью. Вестник ВГМУ. 2014;13(5):32-44.
12. Кокшарова Е. О., Майоров А. Ю., Шестакова М. В., Дедов И. И. Метаболические особенности и терапевтический потенциал бурой и «бежевой» жировой ткани. Сахарный диабет. 2014;4:5-15. doi:10.14341/ DM201445-15.
13. Berry D. C., Stenesen D., Zeve D. et all. The developmental origins of adipose tissue. Development. 2013; 140(19): 3939-3949.doi:10.1242/dev.080549.
14. Bj0rndal B., Burri L., Staalesen V. et all. Different Adipose Depots: Their Role in the Development of Metabolic Syndrome and Mitochondrial Response to Hypolipidemic Agents. Journal of Obesity. 2011. doi:10.1155/2011/490650.
15. Соловьева А. В., Ракита Д. Р. Клиническое значение висцеральных депо жировой ткани. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2017;12(4):358-361. doi:10.14300/mnnc.2017.12100.
16. Баранова А. В. Генетика адипокинов: секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома. Генетика. 2008;44(10):1338-1355.
17. Бутрова С. А., Дэгоева Ф. Х. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2004;1:10-16.
18. Косыгина А. В. Адипоцитокины в научной и клинической практике. Ожирение и метаболизм. 2011;1:32-39.
19. Rajala M., Scherer E. The Adipocyte - at the Crossroads of Energy Homeostasis, Inflamation. And Atherosclerosis. Endocrinology. 2003;144(9):3765-3773. doi:10.1210/en.2003-0580.
20. Nedergaard J., Bengtsson Т., Cannon В. Unexpected evidence for active brown adipose tissue in adult humans. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007;293(2):444-452. doi:10.1152/ajpendo.00691.2006.
21. Елсукова E. И., Медведев Л. Н. Новый тип термогенных адипоцитов: происхождение, свойства, функции. В мире научных открытий. 2016;80(8):97-127. doi:10.12731/wsd-2016-8-97-127.
22. Егоров А. Д., Пеньков Д. Н. Ткачук В. А. Молекулярные и клеточные механизмы адипогенеза. Сахарный диабет. 2015;18(2):12-19. doi:10.14341/DM2015212-19.
23. Николаев Д. В., Смирнов А. В., Бобринская И. Г., Руднев С. Г. Биоимпедансный анализ состава тела человека. М: Наука. 2009
24. Сундукова Е. Л., Миняйлова Н. Н., Ровда Ю. И. Физиологические и эндокринологические аспекты жировой ткани, количественные и топографические методы ее диагностики в клинической практике. Мать и дитя в Кузбасе. 2009;38(3):3-8.
25. Стафеев Ю. С., Меньшиков М. Ю., Цоколаева З. И., Шестакова М. В., Парфенова Е. В. Молекулярные механизмы возникновения латентного воспаления при метаболическом синдроме. Вероятная роль сиртуинов и рецепторов активации пролиферации пероксисом y. Биохимия. 2015;10:1480-1492.
26. Милица К. Н., Сорокина И. В., Мирошниченко М. С., Плитень О. Н. Иммуногистохимические особенности жировой ткани сальника и подкожной жировой клетчатки у лиц с избыточной массой тела, ожирением и метаболическим синдромом. Morphologia. 2016;10(3):203-207. doi:10.26641/1997-9665.2016.3.203-207.
27. Свеклина Т. С., Таланцева, М. С. Барсуков А. В. Метаболический синдром и воспаление: актуальные вопросы патогенеза. Клиническая лабораторная диагностика. 2013;3:7-10.
28. Дробышевская В. А. Нарушение липидно-го обмена у пациентов с алиментарным ожирением (обзор литературы). Проблемы здоровья и экологии. 2010;26(4):109- 114.
29. Хакунов Р. Н. Метаболический синдром: история вопроса. Обзор литературы. Новые технологии. 2012;4:318-324.
30. Красильникова Е. И, Симоненкова А. В. Ка-рабицкая Н. Л., Шапкова Е. А., Баранова Е. И. Особенности строения и функционирования жировой ткани в норме и при развитии ожирения. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2012;19(3):99-107.
31. Порядин Г. В., Осколок Л. Н. Патофизиологические аспекты метаболического синдрома. Лечебное дело. 2011;4(4-10).
32. Frayn K., Karpe F. Integrative physiology of human adipose tissue. Int. J. Obes.Relat. Meabol. Disord. 2003;27(8):875-888. doi: 10.1038/sj.ijo.0802326.
33. Chandran M. I., Phillips S. A., Ciaraldi T., Henry R. R. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care. 2003;26(8):2442-2450. doi: 10.2337/ diacare.26.8.2442.
34. Fruhbeck G., Gomez-Ambrosi J. et al. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.2001;280(6):827-847. doi:10.1152/ajpendo.2001.280.6.E827.
35. Matsubara M., Maruoka, S., Katayose S. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal-weight and obese women. Eur. J. Endocrinol. 2002;47(2):173-180. doi:10.1530/ eje.0.1470173.
36. Matsubara M., Maruoka, S., Katayose S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia. 2002;87(6):2764-2769. doi:10.1210/ jcem.87.6.8550.
37. Ермакова М. А., Шпагина Л. А. Взаимосвязь маркеров эндотелиальной дисфункции резистина и адипонектина при артериальной гипертензии в условиях высокого профессионального риска. Медицина и образование в Сибири. 2014;2:33.
38. Вербовой А. Ф., Цанава И. А., Вербовая Н. И., Галкин Р. А. Резистин - маркер сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение и метаболизм. 2017;14(4):5-9. doi:10.14341/omet201745-9.
39. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению РМЖ. 2001;2:56-60.
40. Васюк Ю. А., Садулаева И. А., Ющук Е. Н., Трофименко О. С., Иванова С. В. Ретинол-связываю-щий белок как маркер сердечно-сосудистого риска у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением. Российский кардиологический журнал. 2018;156(4):14-18. doi:10.15829/1560-4071-2018-4-14-18.
41. Zatterale F., Longo M., Naderi J. Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Front. Physiol., 29 January 2020 Avaible at. doi:10.3389/fphys.2019.01607.
42. Morrison J. A., Friedman L. A, Wang P., Glueck C. J. Metabolic syndrome in childhood predicts adult metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus 25 to 30 years later. J. Pediatr. 2008;152(2):201-206. doi:10.1016/j. jpeds.2007.09.010.
43. Suthanthiran M., Gerber L. M., Schwartz J. E. Circulating transforming growth factor-p1 levels and the risk for kidney disease in African Americans. Kidney Int. 2009;76(1):72-80. doi:10.1038/ki.2009.66.
44. Кельмамбетова З. Р Гагарина, А. А., Гордиенко A. И., Бакова А. А., Химич Н. В., Садовой В. И., Ушаков А. В. Фактор Виллебранда и ингибитор тканевого активатора плазминогена- 1 в динамике развития инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом. Таврический медико-биологический вестник. 2013;16 (3): 85-88.
45. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Бутрова С. А. Жировая ткань как эндокринный орган. Ожирение и метаболизм. 2006;1:6-13.
REFERENCES
1. Lobanova M. V. Metabolic syndrome or syndrome «X». Medical journal. 2008;24(2): 105-109. (In Russ.).
2. Kalashnikova M. F. Metabolic syndrome: a modern view of the concept, methods of prevention and treatment. Effective pharmacotherapy. 2013;55:52-63. (In Russ.).
3. Kastueva N. D., Tsidaeva T. I., Belikova Z. F., Maisuradze L. V. Pathogenetic aspects of metabolic syndrome in women of reproductive age (literature review). Kuban Scientific Medical Bulletin. 2019;(26)2:162-172. doi:10.25207/1608-6228-2019-26-2-162-172. (In Russ.).
4. Kolopkova T. A., Blinova V. V., Skvortsov Yu. I., Subbotina V. G. Metabolic syndrome X - pandemic of the XXI century. Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2008;21(3):130-134. (In Russ.).
5. Smirnova L. E., Vinogradov V. F., Smirnov A. V., Kovtunova N. P., Kachalova A. S. Metabolic syndrome from the perspective of a cardiologist and gastroenterologist: modern aspects of the problem Verkhnevolzhsky medical journal. 2012;10(2):11-15. (In Russ.).
6. Recommendations of experts of the All-Russian Scientific Society of Cardiology for the diagnosis and treatment of metabolic syndrome, Practical medicine. 2010;44(5): 81-101. (In Russ.).
7. Ilnitskiy A. N., Proshchaev K. I. Metabolic syndrome. Minsk: Intorgservice. 2004. (In Russ.).
8. Ginzburg M. M., Kryukov N. N. Obesity. Influence on the development of metabolic syndrome. Prevention and Treatment. M.: Medical practice. 2002. (In Russ.).
9. Belyakov N. A, Seidova G. B, Chubrieva S. Yu., Glukhov N. V. Metabolic syndrome in women (pathophysiology and clinical picture). SPb: SPbMAPO: 2005. (In Russ.).
10. Medvedev L. N., Elsukova E. I. Brown adipose tissue: molecular basis of regulated thermogenesis. K: Amalgam. 2002. (In Russ.).
11. Myadelec O. D., Myadelec V. O., Sobolevskaya I. S., Kichigina T. N. White and brown adipose tissue: interaction with skeletal muscle tissue. Vestnik VSMU. 2014;13 (5):32-44. (In Russ.).
12. Koksharova E. O., Mayorov A. Yu., Shestakova M. V., Dedov I. I. Metabolic characteristics and therapeutic potential of brown and «beige» adipose tissue. Diabetes. 2014;4:5-15. doi:10.14341 / DM201445-15. (In Russ.).
13. Berry D. C., Stenesen D., Zeve D. et all. The developmental origins of adipose tissue. Development. 2013;140(19):3939-3949. doi:10.1242/dev.080549.
14. Bj0rndal B., Burri L., Staalesen V. et all. Different Adipose Depots: Their Role in the Development of Metabolic Syndrome and Mitochondrial Response to Hypolipidemic Agents. Journal of Obesity. 2011. doi:10.1155/2011/490650.
15. Solovieva A. V., Rakita D. R. Clinical significance of visceral depots of adipose tissue. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2017;12(4):358-361. doi:10.14300/ mnnc.2017.12100. (In Russ.).
16. Baranova A. V. Genetics of adipokines: secretory imbalance of adipose tissue as the basis of metabolic syndrome. Genetics. 2008;44(10):1338-1355. (In Russ.).
17. Butrova S. A., Degoeva F. Kh. Visceral obesity is a key link in the metabolic syndrome. Obesity and metabolism. 2004;1:10-16. (In Russ.).
18. Kosygina A. V. Adipocytokines in scientific and clinical practice. Obesity and metabolism. 2011; 1: 32-39. (In Russ.).
19. Rajala M., Scherer E. The Adipocyte - at the Crossroads of Energy Homeostasis, Inflamation. And
Atherosclerosis. Endocrinology. 2003;144(9):3765-3773. doi:10.1210/en.2003-0580.
20. Nedergaard J., Bengtsson T., Cannon B. Unexpected evidence for active brown adipose tissue in adult humans. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007;293(2):444-452. doi:10.1152/ajpendo.00691.2006.
21. Elsukova E. I, Medvedev L. N. A new type of thermogenic adipocytes: origin, properties, functions. In the world of scientific discovery. 2016;80(8):97-127. doi: 10.12731 /wsd-2016-8-97-127. (In Russ.).
22. Egorov A. D., Penkov D. N. Tkachuk V. A. Molecular and cellular mechanisms of adipogenesis. Diabetes. 2015;18(2):12-19. doi:10.14341/ DM2015212-19. (In Russ.).
23. Nikolaev D. V., Smirnov A. V., Bobrinskaya I. G., Rudnev S. G. Bioimpedance analysis of human body composition. M: Science. 2009. (In Russ.).
24. Sundukova E. L, Minyaylova N. N., Rovda Yu. I. Physiological and endocrinological aspects of adipose tissue, quantitative and topographic methods of its diagnosis in clinical practice. Mother and child in Kuzbass. 2009;38(3):3-8. (In Russ.).
25. Stafeev Yu. S., Menshikov M. Yu., Tsokolaeva Z. I, Shestakova M. V., Parfenova E. V. Molecular mechanisms of latent inflammation in metabolic syndrome. Probable role of sirtuins and peroxisome proliferation activation receptors y. Biochemistry. 2015;10: 1480-1492. (In Russ.).
26. Militsa K. N., Sorokina I. V., Miroshnichenko M. S., Pliten O. N. Immunohistochemical characteristics of omentum adipose tissue and subcutaneous adipose tissue in overweight, obese and metabolic syndrome patients. Morphologia. 2016;10(3):203-207. doi:10.26641/1997-9665.2016.3.203-207. (In Russ.).
27. Beetroot T. S., Talantseva, M. S. Barsukov A. V. Metabolic syndrome and inflammation: topical issues of pathogenesis. Clinical laboratory diagnostics. 2013;3: 7-10. (In Russ.).
28. Drobyshevskaya V. A. Lipid metabolism disorders in patients with alimentary obesity (literature review). Health and ecology problems. 2010; 26(4):109- 114. (In Russ.)
29. Khakunov R. N. Metabolic syndrome: history of the issue. Literature review. New technologies. 2012;4:318-324. (In Russ.).
30. Krasilnikova E. I, Simonenkova A. V. Karabitskaya N. L., Shapkova E. A., Baranova E. I. Features of the structure and functioning of adipose tissue in health and development of obesity. Scientific notes of St. acad. I.P. Pavlova. 2012;19(3):99-107. (In Russ.).
31. Poryadin G. V, Oskolok L. N. Pathophysiological aspects of metabolic syndrome. General medicine. 2011;4(4-10). (In Russ.).
32. Frayn K., Karpe F. et al. Integrative physiology of human adipose tissue. Int. J. Obes.Relat. Meabol. Disord. 2003;27(8):875-888. doi:10.1038/sj.ijo.0802326.
33. Chandran M. I., Phillips S. A., Ciaraldi T., Henry R. R. Adiponectin: more than just another fat cell hormone?
Diabetes Care. 2003;26(8):2442-2450. doi: 10.2337/ diacare.26.8.2442.
34. Fruhbeck G., Gomez-Ambrosi J. et al. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.2001;280(6):827-847. doi:10.1152/ajpendo.2001.280.6.E827.
35. Matsubara M., Maruoka, S., Katayose S. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal-weight and obese women. Eur. J. Endocrinol. 2002;47(2):173-180. doi:10.1530/ eje.0.1470173.
36. Matsubara M., Maruoka, S., Katayose S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia. 2002;87(6):2764-2769. doi:10.1210/ jcem.87.6.8550.
37. Ermakova M. A., Shpagina L. A. Interrelation of endothelial dysfunction markers resistin and adiponectin in arterial hypertension in conditions of high occupational risk. Medicine and education in Siberia, 2014;2:33. (In Russ.)
38. Verbovoy A. F., Tsanava I. A, Verbovaya N. I., Galkin R. A. Rezistin - a marker of cardiovascular diseases. Obesity and Metabolism. 2017;14(4):5-9. doi:10.14341 / omet201745-9. (In Russ.)
39. Butrova S. A Metabolic syndrome: pathogenesis, clinical picture, diagnosis, approaches to the treatment of breast cancer. 2001;2:56-60. (In Russ.)
40. Vasyuk Yu. A., Sadulaeva I. A., Yushchuk E. N., Trofimenko O.S., Ivanova S. V. Retinol-binding protein as a marker of cardiovascular risk in patients with hypertension and obesity. Russian journal of cardiology. 2018;156(4):14-18. doi: 10.15829 / 1560-4071-2018-4-14-18. (In Russ.)
41. Zatterale F., Longo M., Naderi J. Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Front. Physiol., 29 January 2020 Avaible at. doi:10.3389/fphys.2019.01607.
42. Morrison J. A., Friedman L. A, Wang P., Glueck C. J. Metabolic syndrome in childhood predicts adult metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus 25 to 30 years later. J. Pediatr. 2008;152 (2):201-206. doi:10.1016/j. jpeds.2007.09.010.
43. Suthanthiran M., Gerber L. M., Schwartz J. E. Circulating transforming growth factor-p1 levels and the risk for kidney disease in African Americans. Kidney Int. 2009;76(1):72-80. doi:10.1038/ki.2009.66.
44. Kelmambetova Z. R. Gagarina, A. A., Gordienko A. I., Bakova A. A., Khimich N. V., Sadovoy V. I., Ushakov A. V. von Willebrand factor and tissue plasminogen activator inhibitor - 1 in the dynamics of the development of myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. Tavrichesky medical and biological bulletin. 2013;16(3):85-88. (In Russ.).
45. Dedov I. I, Melnichenko G. A, Butrova S. A. Adipose tissue as an endocrine organ. Obesity and metabolism. 2006;1:6-13. (In Russ.).
