CC BY
84
ФУЛЬМИНАНТНЫЙ ПАРАЦЕТАМОЛОВЫЙ ГЕПАТИТ
Волошина Н.Б., Осипенко М.Ф., Литвинова Н.В. Новосибирский государственный университет
FULMINANT PARACETAMOL HEPATITIS
Voteh^ N.B., Osipenko M.F., Litvinova N.V. Novosibirsk State University
Волошина Н. Б. — д.м.н., проф., Кафедры пропедевтики внутренних болезней. Осипенко М. Ф. — д.м.н., проф. заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней Литвинова Н. В. — к.м.н., доцент Кафедры пропедевтики внутренних болезней. Voloshn N. B. — МЦ prof., Department of Internal Medicine Propaedeutics. Osipenko M. F. — МЦ prof., Department of Internal Medicine Propaedeutics. Litvinova N. V. — MD, PhD Department of Internal Medicine Propaedeutics.
Волошина Наталья Борисовна
Voloshim Natalya B. [email protected]
Резюме
В статье описан клинический случай фульминантного парацетамолового гепатита у молодой женщины 33 лет. Фуль-минантный гепатит развился вследствие бесконтрольного приема парацетамол содержащих препаратов по поводу острой вирусной инфекции. Отравление парацетамолом подтверждено на вскрытии.
Ключевые слова: парацетамол, фульминантный гепатит, И-ацетилцистеин.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 133 (9): 111-114
Summary
This article describes a clinical case of fulminant paracetamoly hepatitis a young woman of 33 years. Fulminant hepatitis has developed as a consequence of uncontrolled reception paracetamol-containing medicines for acute viral infection. Paracetamol poisoning confirmed at autopsy.
Keywords: Paracetamol, Fulminant hepatitis, N-acetylcistein.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 133 (9): 111-114
Парацетамол (ацетаминофен) — один из распространенных безрецептурных лекарственных препаратов, входящий в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утвержденный распоряжением Правительства Российской Федерации от 07.12.2011 года [1; 2]. Он входит в состав многих «противопро-студных» комбинированных препаратов, часто применяется пациентами при головной и зубной боли, невралгии, лихорадочных синдромах и т. д. часто бессистемно и нередко в дозах, превышающих терапевтически допустимые. Передозировка парацетамола является ведущей причиной развития острой печеночной недостаточности. В работах Lee K. с соавторами, Fontana R. J. c соавторами рассматривается ацетаминофен в качестве основной причины развития острого фульминантного гепатита в США и Великобритании [3, 4, 5]. Ежегодно в этих странах госпитализируются почти 26000 пациентов по поводу передозировки парацетамола и частота летальности составляет примерно 500 случаев в год [5]
Представляем клиническое наблюдение. Больная М. 33 лет 28.09 в 13:00 доставлена бригадой
скорой помощи в приемный покой муниципальной больницы города Новосибирска в состоянии комы. Со слов сопровождающей больную родственницы удалось выяснить, что пациентка, мать троих детей, жительница Таджикистана, приехала в Новосибирск на «заработки» и работала уборщицей в аптеке. Алкоголь и наркотики не употребляла. Четыре дня назад до поступления в стационар у больной повысилась температура до фебриль-ных значений, появился насморк, интенсивная головная боль. За медицинской помощью не обращалась. Сотрудники аптеки рекомендовали прием препаратов от «простуды». Принимала 2 дня по несколько стандартов в день лекарственных препаратов, содержащих парацетамол. Подсчитать суточную дозу парацетамола не представлялось возможным; не сохранились упаковки от лекарств. Через два дня состояние ухудшилось, усилилась слабость недомогание, головокружение. Пациентка продолжала ходить на работу, со слов родственницы, на 3-й день от начала заболевания на работе потеряла сознание и во время падения ударилась затылком об пол. К вечеру этого же дня состояние пациентки ухудшилось. Родственники заметили некоторую ее заторможенность, желтушный цвет кожных покровов, однако
за медицинской помощью не обратились. Утром, со слов родственницы, больная не «проснулась», была вызвана скорая помощь. Пациентка была доставлена в неврологическое отделение городской больницы, где была осмотрена нейрохирургом и, после проведения магнитно-резонансной томографии головного мозга и спинномозговой пункции последствия черепно-мозговой травмы были исключены, и пациентка доставлена в приемный покой терапевтического стационара. Во время поступления в стационар состояние больной было крайней степени тяжести. Уровень сознания соответствовал коме 2 степени по Глазго. В приемном покое отмечен желтушный цвет кожных покровов и видимых слизистых, печеночный запах изо рта. Температура при поступлении — 38,2°С, артериальное давление 80 и 50 мм. рт. ст., тахикардия 100 за 1 мин. Со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем никаких отклонений не было выявлено. Живот при пальпации был мягким, печень по краю реберной дуги, селезенка не пальпировалась, свободная жидкость в брюшной полости не определялась. Периферических отеков не было. При обследовании в общем анализе крови анемия легкой степени (гемоглобин 114 г/л, эритроциты — 3,6х1012/л), умеренный лейкоцитоз без сдвига в формуле (11,5x10 9/л). Уровень билирубина составил — 8 норм, несвязанный билирубин — 14,7 норм. Аминотрансферазы аланиновая (АЛТ) соответствовала — 6,8 нормам, аспарагиновая (АСТ) — 6,9 норм, протромбиновый индекс составил 23, общий белок крови 54 г/л, альбумины крови — 29 г/л, креатинин крови превысил 6 норм. У пациентки был заподозрен острый криптоген-ный гепатит с гепаторенальным синдромом. Учитывая тяжесть состояния, больная была госпитализирована в реанимационное отделение, где проводилась симптоматическая и интенсивная инфузионная терапия с введением реамбирина,
поляризующей смеси, физиологического раствора, глюкокортикоидов.
Состояние прогрессивно ухудшалось, у больной нарастали явления полиорганной недостаточности, через несколько часов от госпитализации показатели билирубина превысили 9 норм, уровень АЛТ превысил 10,5 норм. Для обеспечения достаточной оксигенации крови, больная была переведена на искусственную вентиляцию легких. Несмотря на проводимую терапию, через несколько часов после нахождения в стационаре наступила смерть. Динамика развития заболевания представлена на рисунке.
Безусловно, позднее поступление пациентки в стационар в крайне тяжелом состоянии затруднило верификацию диагноза. Однако, тщательный анализ анамнеза, позволил сформулировать окончательный посмертный диагноз: «Острое отравление медикаментами (парацетамолом), тяжелой степени тяжести. Острый фульминантный парацетамоловый гепатит. Острая дистрофия печени, печеночно-клеточная недостаточность, паренхиматозная желтуха, синдром полиорганной недостаточности, печеночная энцефалопатия 4 ст., печеночная кома». Учитывая молниеносное течение заболевания, наличие указаний в анамнезе на возможную черепно-мозговую травмы, было принято решение на проведение судебно-медицинского исследования.
Судебно-медицинский диагноз: «Отравление медикаментами, имеющими в своем составе парацетамол: прием цитрамона (анамнестически), наличие парацетамола в почке 0,08мг%, кровоизлияние под наружной оболочкой сердца, под легочной и пристеночной плеврой, на брюшине, в брыжейку кишечника. Осложнение основного заболевания — Острая токсическая дистрофия печени, острая печеночная недостаточность: массивные некрозы печеночной ткани».
Рисунок
Динамика течения заболевания больной М.
23.09?? - 24.09?? - 28.09
Повышение температуры до 39°С, кашель, насморк, головная боль. "25.09 — потеря сознания,^ ударилась головой
По совету фармацевтов в аптеке принимала бесконтрольно парацетамол, парацетамол содержащие препараты от «простуды». За 4 суток приняла несколько пачек лекарственных препаратов
28.09 10:10
Резкое ухудшение в состоянии - кома 2; температура 38.2°С; АД 80/50; пульс - 100/мин
гемоглобин 114 г/л, эритроциты - 3,6х1012/л лейкоциты 11,5х109 /л билирубин - 8 норм, АЛТ - 6,8 норм, АСТ - 6,9 норм, ПТИ - 23, общий белок - 54 г/л, альбумины крови - 29 г/л, креатинин более 6 норм
28.09 13:00
Ухудшение состояния, кома 3 , полиорганная недостаточность билирубин - 9N, АЛТ 10,5 N,
Приемный покой нейрохирургического отделения: • Ликвор прозрачный МРТ головного мозга - без особенностей -неврологический диагноз исключен
Реанимационное отделение терапевтического стационара: инфузионная терапия (реамбирин, поляризующая смесь, физиологический раствор и т.д.), дексаметазон, сульфокамфокаин, антибиотики, форсированный диурез, ИВЛ
29.09 10:35
Смерть. Патологоанатомический диагноз:
Отравление медикаментами, имеющими в своем составе парацетамол: прием цитрамона (анамнестически), наличие парацетамола в почке 0,08мг%
Таким образом, бесконтрольный прием парацетамол содержащих препаратов обусловил развитие фульминантного парацетамолового гепатита, приведшей к летальному исходу.
Частота данного патологического состояния согласно данным литературы высока. Так Goldberg с соавт. проанализировали истории болезни пациентов, старше 18 лет, госпитализированных с 1 января 2004 по 2010 годы по поводу острой печеночной недостаточности в Северной Калифорнии. У 51,6% пациентов острая печеночная недостаточность была обусловлена лекарственным поражением. Из них у 56,3% (18 человек) был диагностирован острый ацетаминофен-индуцированный острый гепатит, а один пациент с острым ацетанофеновым гепатитом умер [6].
Механизм гепатотоксичного действия парацетамола связан с особенностями его метаболизма. Около 97% парацетамола метаболизируется в печени. Большая его доля (80%) вступает в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами, с образованием неактивных метаболитов — глюкоронида и сульфата парацетамола. Меньшая доля ацетоминофена подвергается окислению изо-ферментами цитохрома Р450 — 2Е1 и 1А2 с образованием N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI), который при конъюгации с глутатионом превращается в нетоксичный конъюгат меркаптуровой кислоты и выводится с почками. При недостатке глю-татиона значительно увеличивается концентрация N-ацетил-р-бензохинонимина (NAPQI), который связывается с клеточными белками, в результате чего образуются ацетаминофен белковые аддукты (соединения) (APAP-Cys). Последние потенцируют митохондриальный оксидативный стресс и в конечном итоге гибель гепатоцитов. Установлено, что гепатотоксичность парацетамола коррелирует с концентрацией APAP-Cys в сыворотке крови [7, 8].
Суточная дозировка парацетамола 4 г в день считается безопасной и не приводит к печеночной недостаточности, однако имеются описания отдельных клинических случаев, когда гепатоток-сическое действие парацетамола проявлялось при использовании терапевтических доз препарата. Так, в 2016 году в официальном журнале Американской академии клинической токсикологии и Европейской ассоциации токсикологических центров и клинических токсикологов приведен клинический пример острого ацетаминофеново-го гепатита у пациентки, которой парацетамол назначался в терапевтически допустимой дозе. У женщины 92 лет, весом 68 кг, без каких-либо заболеваний печени и отсутствии злоупотребления алкоголем, было проведено лапароскопическое грыжесечение. Суммарное количество принятого ацетаминофена составило 13 грамм за 4 дня с целью обезболивания после операции. На 5-й день терапии парацетамолом отметили значительное повышение трансаминаз с увеличением аммиака, общего билирубина и снижением протромбиного-вогоиндекса. Концентрация APAP-Cys в сыворотке крови составила 4,81 мкм (нормальные значения менее 1,1 мкм). Был верифицирован острый пара-цетамоловый гепатит. Немедленно был отменен парацетамол и назначено внутривенное введение
ацетилцистеина. Через 2 дня в удовлетворительном состоянии пациентка была выписана из стационара [9]. По мнению Seifert S. A. и соавторов, пожилой возраст пациентов, послеоперационный период могут быть факторами, способствующими проявлению токсического действия парацетамола, применяемого в терапевтически допустимой дозировке.
Особая опасность развития фульминантного парацетамолового гепатита возникает у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, или при одновременном приеме парацетамола и алкоголя, так как у этих пациентов истощены запасы глютатиона, необходимого для конъюгирования NAPQI [5].
После приема токсической дозы парацетамола обычно появляются симптомы, характерные для острого отравления — рвота, тошнота, анорек-сия, в некоторых случаях возможна боль в области правого подреберья, которые могут остаться незамеченным на фоне имеющегося заболевания. Как было и у нашей пациентки. Затем появляются признаки острого гепатита с выраженным цитолитическим синдромом, у трети пациентов с развитием фульминантного гепатита, признаками чего является значительное повышение ами-нотрансфераз, гипопротромбинемия, быстрое развитие метаболического ацидоза и почечной недостаточности. Имеющиеся и у нашей пациентки признаки: увеличение уровня сывороточного креатинина, увеличение протромбинового времени, быстрое прогрессирование печеночной энцефалопатии до 3-4 стадии является неблагоприятными признаками, быстро приводящими к летальному исходу [10, 11].
В первые часы после передозировки парацетамола применимы общие принципы терапии отравлений, которые заключаются, прежде всего, в ограничении всасывания препарата: промывание желудка, прием активированного угля. Специфическая терапия парацетамолового гепатита направлена на восстановление запасов глутатиона. Для этого с успехом применяется предшественник глутатиона — N-ацетилцистеин, который вводится внутривенно незамедлительно в случае установленного факта приема пациентом 150 мг более парацетамола на 1 кг веса (доказанная смертельная доза) и\или при наличии клинических проявлений отравления парацетамолом. Лечение N-аце-тилцистеином начинают сначала с дозы 150 мг/кг в течение первых 15 минут, затем постепенно дозу уменьшают. Введение продолжается до 16 часов после передозировки в дозе 50 мг/кг веса. Лечение при помощи N-ацетилцистеина может эффективно уменьшить прогрессирование острого парацетамолового гепатита, если проведено в ранние сроки после передозировки препаратом особенно в первые 8 часов [12, 5]. Однако единственным эффективным способом лечения ацетоминофен-обусловленного фульминатного гепатита является трансплантация печени.
Таким образом, данный клинический случай должен привлечь вниманеи к проблеме, выраженной гепатотоксичности парацетамола, препарата, широко применяемого во врачебной практике, в том числе и без врачебных назначений.
Литература
1. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. N 2199-рг. Москва // Российская газета. — Федеральный выпуск, 2011. — № 5660.
2. WHO Model List of Essential Medicines, 16th list, March 2009.
3. Lee K., Baker L., Stanzani G., Alibhai H. et al. Extracorporeal liver assist device to exchange albumin and remove endotoxin in acute liver failure: Results of a pivotal pre-clinical study // Hepatolgy. — 2015. — Sep 63 (3). — C. 634-642.
4. Lee W. M., Squires R. H., Jr., Nyberg S. L., Doo E., Hoofnagle J. H. Acute liver failure: summary of a workshop // Hepatology. — 2008. — 47. — C. 1401-1415.
5. Fontana R. J. Acute liver failure including acetaminophen overdose // Med Clin North Am. — 2008. — Jul 92 (4). — C.761-794.
6. Goldberg D. S., Forde K. A., Carbonari D. M., Lewis J. D. et al. Population-representative incidence of drug-induced acute liver failure based on an analyses of an integrated health care system // Gastroenterology. — 2015. — Jun 148. — C. 1353-1361.
7. Потеряева О. Н., Русских Г. С., Иванова В. В., Грек О. Р. и др. Изучение гепатопротекторного действия
растительных экстрактов при экспериментальном повреждении печени // Медицина и образование в Сибири, Новосибирск. — 2012. — № 4.
8. Simpson K. J., Bates C. M., Henderson N. C., Wig-more S. J., Garden O. J., Lee A. The utilization of liver transplantation in the management of acute liver failure: comparison between acetaminophen and non-acetaminophen etiologies // Liver Transpl. — 2009. — 15. — C. 600-609.
9. Seifert S. A., Kovnat D, Anderson V. E. et al. Acute hepatotoxicity associated with therapeutic doses of intravenous acetaminophen // Clin Toxicol (Phila). — 2016. — Mar 54 (3). — C. 282-285.
10. Bunchorntayakul C., Reddy K. R. Acetaminophen-related hepatotoxicity // Clin Liver Dis. — 2013. — Nov. 17 (4). — C. 587-607.
11. Mishima-Iwai M., Takahashi K., Yokode M., Kimura Y., Sawai Y., Ueda Y., Chiba T. Late -onset acetaminophen-induced allergic hepatitis with progression to chronicity // Hepatol Res. — 2015. — Jul 45 (7). — C. 814-817.
12. Lancaster E. M., Hiatt J. R., Zarrinpar A. Acetaminophen hepatotoxicity: an updated review // Arch Toxicol. — 2015. — Feb. 89 (2). — C. 193-199.
