Фторсодержащие производные хиназолина как перспективные противоопухолевые агенты Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 59

Э.В. Носова12, Т.Н. Липунова2, В.Н. Чарушин12 ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АГЕНТЫ

1Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, Екатеринбург, Россия; 2Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, Екатеринбург, Россия

Введение. В последние годы в ряду производных хина-золина выявлено значительное количество соединений, обладающих противоопухолевой активностью. Наиболее известные препараты ряда ариламинохиназолинов - гефи-тиниб, эрлотиниб, лапатиниб, вандетаниб - прочно вошли в медицинскую практику и успешно применяются при лечении ряда опухолей.

Цель исследования — синтез новых фторсодержащих производных 4-ариламинохиназолинов, исследование противоопухолевой активности полициклических хиназо-линов.

Материалы и методы. Активность бензимидазо [1,2-a] пиразоло- [1,5-с] хиназолинов изучена в Национальном институте рака (г. Бетесда, штат Мэриленд, США) на культурах 60 линий раковых клеток 9 групп (лейкемия, рак легких, рак толстого кишечника, рак CNS, меланома, рак яичников, рак почек, рак предстательной железы, рак молочной железы), а также в Исследовательском технологическом институте Sumsung (Корея) на 3 линиях раковых клеток: А549 (рак легких), SKOV-3 (рак яичников) и SK-MEL-2 (меланома) при 4 различных концентрациях (0,01, 0,1, 1 и 10 мг/мл).

Результаты. Показано, что увеличение количества атомов фтора в бензольных фрагментах, а также замещение атома фтора в положении 6 на остаток 1-метилпиперазина приводят к возрастанию противоопухолевой активности. Введение в бензимидазольный фрагмент атомов брома способствует снижению активности. Этиловый эфир 6-(4-метил-1-пиперазинил) — 5,7-дифторбензимидазо [1,2-a] пиразоло [1,5-с] хиназолин-3-карбоновой кислоты при концентрации 1 мг/мл превосходит адриамицин в отношении 2 линий клеток. Взаимодействием 2-метилтио-6,7,8-трифторхиназолин-4 (3Н) — она, полученного на основе тетрафторбензоилхлорида и S-метилизотиомочевины, с хлорокисью фосфора и последующим замещением атома хлора ариламином синтезированы новые производные 4-ариламинохиназолина. Структура соединений подтверждена спектральными методами.

Заключение. Найден удобный синтетический подход к новым производным 4-ариламинохиназолина — аналогов противоопухолевых агентов гефитиниб и лапатиниб. Исследована противоопухолевая активность фторсодержа-щих бензимидазо [1,2-a] пиразоло- [1,5-с] хиназолинов, показана взаимосвязь структуры и биологической активности.

О.А. Омельчук, Л.Н. Лысенкова, Л.Г. Деженкова,

A.Е. Щекотихин

ПОИСК ПРОИЗВОДНЫХ ОЛИГОМИЦИНА, СЕЛЕКТИВНО ИНГИБИРУЮЩИХ ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

ФГБНУ«НИИНА им. Г.Ф. Гаузе», Москва, Россия

Введение. Макролидный антибиотик олигомицин А ингибирует F0F1АТФ-синтазу, связываясь с F0 субъединицей, блокирует транспорт протонов и нарушает энергетический обмен. Олигомицин А действует на ряд прокариотов и эукариотические клетки, в том числе и на опухолевые клетки млекопитающих.

Цель исследования — поиск новых производных оли-гомицина А, способных селективно ингибировать рост опухолевых клеток.

Материалы и методы. Для получения новых полусинтетических производных олигомицина А разработаны 2 новых способа модификации 33-ОН-группы его боковой цепи. Этерификацией олигомицина НСООН получено 33-О-формильное производное. Ацилированием олигомицина метзизхлоридом с последующим окислением 33-О-мезилолигомицина А по методу Корнблюма синтезирован 33-дегидроолигомицин А. Сравнительное исследование активности олигомицина и его новых производных выполнено на клетках миелоидного лейкоза человека К562, а также первичных фибробластов человека (МТТ-тест).

Результаты. Олигомицин-33-формиат и 33-дегидроо-лигомицин А более активны в отношении клеток К-562 по сравнению с олигомицином А. Цитотоксичность новых производных в отношении неопухолевых клеток (первичных фибробластов человека) снижена в 2 раза по сравнению с исходным антибиотиком.

Заключение. Найденные методы модификации 33-ОН-группы олигомицина А повышают селективность ингиби-рования роста опухолевых клеток.

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (№ 15-15-00141).

B. С. Павлов12, Т.Р. Криворотова3, А.А. Балакина2, Т.А. Раевская2, С.А. Гончарова2, А.А. Терентьев1,2 ИЗУЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ В КЛЕТКАХ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫХ ШТАММОВ ЛЕЙКОЗА P-388 МЫШЕЙ

1МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия;

2ФГБУНИнститут проблем химической физики РАН,

Черноголовка, Московская область, Россия;

ФГБОУ ВО «Ивановский государственный университет»,

Иваново, Россия

Введение. Одной из проблем в терапии онкологических заболеваний является развитие лекарственной устойчивости (ЛУ) и множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) опухолей. Механизмы возникновения ЛУ, а также подходы к преодолению ЛУ могут быть связаны с изменением регуляции антиоксидантной системы. Изучение функционирования антиоксидантной системы (АОС) опухолевых клеток и ее роли в механизмах развития резистентности к противоопухолевым агентам — важная

Спецвыпуск/ том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ