CC BY
32
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.
Текущий раздел: Урология
Фотодинамический контроль радикальности простатэктомии.
Чернышев И.В., Жернов А.А., Абдуллин И.И., Алтунин Д.В., Каллаев К.К., ФГУ «Научноисследовательский институт урологии» Минздравсоцразвития РФ, Москва Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/chern_v11.htm
Статья опубликована 30 ноября 2011 года.
Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:
Сведения об авторах:
Рабочий адрес: 105425, г. Москва, ул. 3-я Парковая, 51.
• Чернышев Игорь Владиславович - д.м н., заместитель директора ФГУ «НИИ урологии» по лечебно - научной работе, тел. 8(499)164-96, e-mail: igorchiv@mail.ru
• Жернов Алексей Александрович - к.м.н., заведующий отделом онкоурологии ФГУ «НИИ урологии», тел. 8(499)164-12-65, e-mail: kron@list.ru
• Абдуллин Искандер Ильфакович - к.м.н., старший научный сотрудник
инновационного отдела ФГУ «НИИ урологии, тел. 8(499)164-12-65, email:
Iskander.abdullin@gmail.com
• Алтунин Денис Валерьевич - младший научный сотрудник отдела онкоурологии ФГУ «НИИ урологии», тел. 8(499)164-12-65, e-mail: Daltunin@yandex.ru
• Каллаев Камиль Кадырович - аспирант ФГУ «НИИ урологии»тел. 8(499)164-12-65, e-mail: kallaev13@mail.ru
Ответственный за переписку - Каллаев Камиль Кадырович, e-mail: kallaev13@mail.ru
Резюме:
Введение. На основании опыта применения фотодинамической диагностики с применением фотосенсибилизатора «Аласенс» во время выполнения открытой позадилонной и лапароскопической радикальной простатэктомии, получены и проанализированы первые клинические результаты исследования.
Материалы и методы. С января 2010 по февраль 2011 года 45 больным раком предстательной железы проводилось радикальное хирургическое лечение: 15 (33%) лапароскопических
(экстраперитонеоскопических) и 30 (67%) открытых позадилонных простатэктомий с
интраоперационным применением фотодинамической диагностики и предварительным применением
фотосенсибилизатора «Аласенс». Возраст больных составлял от 53 до 75 (63,8±6,1) лет.
Результаты. Отмечена сенсибилизация препарата «Аласенс» в опухолевой ткани простаты, что подтверждается не только визуально, но и результатами спектрометрического исследования. Общая чувствительность метода составила 69%, специфичность 84%. Чувствительность
лапароскопического метода составила 100%, специфичность 90%. В открытой группе чувствительность 55%, специфичность 81%.
Заключение. Метод фотодинамической диагностики дает возможность интраоперационно детектировать пораженные участки простаты и ложа предстательной железы с последующей их резекцией. Методика является перспективным методом снижения частоты положительного хирургического края.
Ключевые слова: рак предстательной железы, фотодинамическая диагностика, аласенс, положительный хирургический край.
Radical Prostatectomy Intraoperative Photodynamic Control Chernyshev I.V., Zhernov A.A., Abdullin I.I., Altunin D.V., Kallaev K.K.
Federal State Establishment “Research Institute of Urology” of Russian Health and Social Development Ministry, Moscow
Summary
At present time radical prostatectomy (RPE) remains one of the most common option of prostate cancer (PCa) surgical treatment. Oncologic specific survival rate is the main criteria of surgical treatment efficiency. One of the factors that can influence on this rate is positive surgical margin that indicates the presence of residual tumor tissues. Due to aforementioned the challenge of
intraoperative control methods development is very actual. Fluorescent diagnostics can be considered the possible one. 45 patients were included into research. All these patients underwent radical surgical treatment of prostate cancer in a period of January 2010 - February 2011. 15 patients (33%) underwent laparoscopic (extraperitonescopic) RPE and 30 (67%) underwent open RPE. Age range was 53 - 75 (63,8±6,1). Photosensitizer “Alasens” (5- aminolevulinic acid) was took orally in one hour before surgery. Intraoperatively images of prostate gland in blue and white light were received. Results of fluorescent diagnostics were confirmed by histological investigation. Sensibility of method for general group was 69%, laparoscopic group 100%, open surgery group 55%. Specificity was 84%, 90% and 81% respectively. Keywords: prostate cancer, radical prostatectomy, positive surgical margin, photodynamic diagnosis, alasense.
Оглавление:
Введение
Цель Материалы и методы
Результаты исследования Обсуждения результатов Список литературы Введение.
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из самых распространенных и социально значимых заболеваний. В Российской Федерации в структуре онкологических заболеваний мужского населения он занимает третье место, а по темпам прироста заболевания и смертности за период с 1998 по 2009 годы - первое место [1].
Основным методом лечения РПЖ в настоящий момент является радикальная простатэктомия (РПЭ). Критерием оценки эффективности лечения является
онкоспецифическая выживаемость после оперативного вмешательства. Одним из главных факторов, влияющим на выживаемость, служит наличие остаточной опухоли, о чем свидетельствует положительный хирургический край (ПХК) [2-4]. ПХК называют наличие опухолевых клеток в наружном маркированном крае удаленной предстательной железы [5— 9]. По данным разных авторов его частота после выполнения РПЭ составляет от 6% до 79% и зависит от степени распространенности опухоли, ее дифференцировки, объема и локализации, предоперационного уровня ПСА, современного оснащения операционных комнат, а также, безусловно, от опыта хирурга [6, 7, 10-13].
По данным проведенных исследований вероятность 5-летнего безрецидивного периода при наличии ПХК составляет от 6,0 до 86,0% и от 47,0 до 94,6% при отрицательном статусе хирургического края [2, 3, 14, 15]. О частоте выявления ПХК после операции можно судить по результатам исследования 0.1. O,Dowd и соавт. [16], которые сообщили, что только в 52,4% наблюдений клинически локализованного РПЖ (Т1—Т2 стадии) было получено морфологическое подтверждение после РПЭ, а у остальных пациентов выявлена экстракапсулярная экстензия.
Экспресс биопсия, применяемая в настоящее время во время выполнения РПЭ, не является точным критерием оценки радикальности. Это связано с тем, что при ее выполнении отсутствует возможность четкой визуализации опухоли в крае резекции и в местах, где производится биопсия, т. е. биопсия берется случайным методом.
В связи с этим актуальной является проблема разработки метода интраоперационной диагностики остаточной опухолевой ткани для идентификации группы больных с высоким риском местного рецидива, которым показано проведение адъювантного лечения с целью
3
улучшения отдаленных результатов. К такому методу может быть отнесена флуоресцентная диагностика (ФД), которая в настоящее время применяется при поверхностных опухолях полых органов, кожи [17].
Опубликованных данных в отечественной литературе об использовании метода ФД при раке простаты не имеется. Среди зарубежных исследований найдены единичные работы, посвященные изучению возможностей ФД в интраоперационной диагностике ПХК при РПЖ. Однако данные исследования имеют пилотный характер, базируются на крайне ограниченных когортах пациентов и не содержат четких рекомендаций [18].
Перейти в оглавление статьи >>>
Целью нашего исследования является повышение радикальности оперативного лечения РПЖ при выполнении лапароскопической и открытой позадилонной РПЭ.
Перейти в оглавление статьи >>>
Материалы и методы.
В исследование вошли 45 больных с локализованными и местно-распространенными формами РПЖ, которым в ФГУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России в период с января 2010 по февраль 2011 года проводилось радикальное хирургическое лечение: 15 (33%) лапароскопических (экстраперитонеоскопических) и 30 (67%) открытых
позадилонных простатэктомий. Диагноз РПЖ установлен на основании трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы под ультразвуковым наведением. Предоперационные параметры обследования больных представлены в таблице 1.
Таб. 1. Предоперационные параметры обследования больных
Показатель Значение
Возраст, годы: медиана (минимум-максимум) 65 (5375)
Уровень ПСА, нг/мл: медиана (минимум-максимум) 9,72 (1,240,6)
Сумма баллов по Глисону: 6(4-10)
Объем простаты при 39 (25-
ТРУЗИ, см3: медиана (минимум- максимум) 71)
Клиническая стадия:
ТхсКоМо 13,3 %
24,5 %
Т2а^оМо 22,3 %
26,7 %
Т2ьКоМо 6,6 %
6,6 %
Т2сКоМо
Т3а^оМо
ТэьКоМо
Т2еКоМо
В качестве фотосенсибилизатора был использован отечественный препарат «Аласенс» (5-аминолевулиновая кислота). Для возбуждения флуоресценции применяли специальное оборудование Karl Storz системы D-Light C. Спектроскопическое исследование флуоресценции проводили с использованием лазерной электронно-спектральной
установки ЛЭСА-01-БИОСПЕК.
Анализ полученных спектров проводили с помощью компьютерной программы LESA Soft 9. Оценивали следующие показатели флуоресценции:
- обычное свечение (аутофлуоресценция) нормальной ткани простаты, ложа простаты, семенных пузырьков, шейки мочевого пузыря, задней уретры, без приема фотосенсибилизатора,
- фоновую флуоресценцию здоровых тканей простаты, ложа простаты, семенных пузырьков, шейки мочевого пузыря, задней уретры с введением фотосенсибилизатора,
- флуоресценция опухоли без приема фотосенсибилизатора,
- флюоресценция опухолевой ткани с введением фотосенсебилизатора,
- интенсивность флуоресценции опухоли,
- индекс контрастности флуоресценции в ткани опухоли, равный отношению интенсивности
флуоресценции в ткани опухоли к интенсивности флуоресценции непораженной ткани,
5
- динамика прироста флуоресценции в ткани опухоли.
Полученные данные были сопоставлены с результатами гистологического исследования (рис. 1).
На графике видно, что линия нормальной ткани простаты зеленого цвета, линии синего и красного цвета соответственно отражают интенсивность флуоресценции непосредственно самой опухоли, которая значительно выше по сравнению с нормальной тканью простаты, что подтверждено данными гистологического исследования.
После удаления предстательной железы, семенных пузырьков, визуальную оценку флуоресцентного эффекта в режиме синего цвета (1 = 380-420 нм) проводили в области ложа предстательной железы, шейки мочевого пузыря и задней уретры. Определяемые фокусы красного свечения (1=635 нм) были интерпретированы как патологические поражения (рис.2), которые дополнительно резецировались и передавались на гистологическое исследование отдельным номером (рис.3).
Рис. 2. Простата на разрезе в белом свете (а) (нативное изображение). В режиме синего цвета (б) стрелкой указана зона накопления фотосенсибилизатора, которая становится четко видимой за счет красноватой флюоресценции.
Ж
■ л Г ■ А
Рис.3. Позитивный участок простаты (показан стрелкой) при ФД подвергающийся дополнительному резецированию.
После получения результатов морфологического исследования удаленного материала ретроспективно оценивались истинность и ложность результатов ФД.
Для каждого из методов оперативного лечения РПЖ рассчитывались чувствительность, специфичность, предсказательная ценность положительного и отрицательного результатов по формулам в соответствии с методическими рекомендациями Всесоюзного научнометодического и контрольного центра по лабораторному делу Минздрава «Оценка диагностической информативности лабораторных тестов» [19].
Ч=ИШ(ИП+ИО)х100о% ; С=ИО/(ИО+ЛП)х100%
ПЦПР=ИШ(ИП+ЛП)х100о%; ПЦОР=ИО/(ИО+ЛО)х100%
7
где Ч — чувствительность; С — специфичность; ПЦПР — предсказательная ценность положительного результата; ПЦОР — предсказательная ценность отрицательного результата; ИП — истинно-положительный; ИО — истинно отрицательный; ЛП — ложноположительный; ЛО — ложноотрицательный.
Перейти в оглавление статьи >>>
Результаты исследования.
Установлено, что препарат «Аласенс» способен избирательно накапливаться в опухолевых клетках, превращаться в протопорфирин IX и флуоресцировать при освещении синим светом определенного спектра (1=380-420 нм).
Высокий контраст между опухолью и окружающими тканями обеспечивает выявление и уточнение границ опухоли при ФД непосредственно во время оперативного вмешательства. При оценке диагностических результатов у всех 6 пациентов со стадией Т1с (13,3%), после удаления предстательной железы интраоперационно при ФД не было отмечено позитивных участков как непосредственно в ложе, так и в капсуле самой предстательной железы, что так
- же в дальнейшем было подтверждено отсутствием ПХК при гистологическом исследовании макропрепарата. У 31 (69%) пациента из общей группы не было обнаружено положительной флуоресценции хирургического края. Из них у 27 (60%) пациентов отсутствие опухоли при ФД было подтверждено на основании гистологических исследований, у оставшихся 4 (9%) пациентов отрицательный результат при ФД оказался ложно - отрицательным. Следует отметить что ложно - отрицательные результаты были выявлены только в группе больных после открытой РПЭ.
Из общей группы у 14 пациентов (31%) ФД показала позитивный флуоресцентный сигнал. Из них у 9 (64% от группы с ФД позитивным сигналом) пациентов результат был подтвержден гистологически, а у оставшихся 5 (36%) пациентов был выявлен ложнопозитивный сигнал. В лапароскопической группе ложно-позитивных случаев 1 (7%), а в открытой группе 4 (13%). Следует отметить, что из 5 случаев ложно - позитивного сигнала в 2-х случаях гистологически определялась фиброзно-мышечная ткань, и у 3-х пациентов было хроническое воспаление и очаговое кровоизлияние. ПХК в обеих группах был выявлен у 13 (29%) пациентов. Процент обнаружения ПХК был примерно одинаков в обеих группах. В лапароскопической группе 4 (26%) пациента и в открытой группе 9 (30%) пациентов.
Общая чувствительности метода составила 69%, специфичность 84%. Чувствительность лапароскопического метода составила 100%, специфичность 90%. В открытой группе чувствительность 55%, специфичность 81%. Предсказательная ценность положительного результата в обеих группах составила 64%, 80% в лапароскопической группе и 55% в
8
открытой группе. Прогностическая ценность отрицательного результата составила 87% в обеих группах, 100% в лапароскопической группе и 81% в открытой группе.
Сравнение результатов ФД между открытым и лапароскопическим методом РПЭ приведены в таблице 2.
Таб. 2. Результаты ФД в зависимости от метода выполненной радикальной простатэктомии с последующим патоморфологическим исследованием.
Общая группа п = 45 (100%) Лапароскопическая группа п = 15 (33%) Открытая группа п = 30 (67%)
Флуоресценция 14 (31%) 5 (33%) 9 (30%)
Без флуоресценции 31 (69%) 10 (67%) 21 (70%)
Позитивный хирургический край (гистологически) 13 (29%) 4 (26%) 9 (30%)
Ложно-позитивный 5 (11%) 1 (7%) 4 (13%)
Ложно-отрицательный 4 (9%) 0 (0%) 4 (13%)
Истинно позитивный 9 (20%) 4 (27%) 5 (17%)
Истинно отрицательный 27 (60%) 10 (67%) 17 (57%)
Чувствительность % 69 100 55
Специфичность % 84 90 81
ПЦПР % 64 80 55
ПЦОР % 87 100 81
Так - же был проведен анализ эффективности ФД в зависимости от клинической стадии заболевания, результаты приведены в таблице 3.
Таб. 3. Результаты ФД в зависимости от стадии заболевания с последующим патогистологическим исследованием.
Клиническая стадия TNM Число больных (п=45) Количество совпадений стадии TNM Патоморфологическая стадия pTNM Эффективность, %
Т1 6 (13,2%) 6 (100%) рТ1 - 0 (0%) 100
Т2 33 (73,5%) 22 (67%) рТ3-4 - 11 (33%) 45
Т3 6 (13,2%) 1 (16%) рТ4 - 5 (84%) 100
Перейти в оглавление статьи >>>
Обсуждение результатов.
Диагностические возможности ФД по определению статуса хирургического края, полученные в нашем исследовании, практически не отличаются от данных зарубежных авторов [18]. Согласно данным указанных исследователей, 39 пациентов (Глисон 6-10, ПСА 2,3-120 нг/мл) получали 5-аминоливулиновую кислоту перорально в дозе 20 мг/кг веса тела, затем подвергались РПЭ. 24 больных подверглись лапароскопической и 15 открытой РПЭ. Общая чувствительность и специфичность метода ФД в исследовании немецких ученых составила 56% и 92%.
Общая частота ПХК у больных, оперированных нами по поводу РПЖ - составила 29%. Относительно высокая его частота объясняется запоздалой диагностикой заболевания вследствие поздней обращаемости пациентов (35,5% имели стадию рТ3—рТ4), а также ошибками при стадировании онкологического процесса (каждый третий пациент со стадией Т2 имел экстрапростатическую экстензию, т.е. Т3).
По данным настоящего исследования ФД оказалась приблизительно одинаково информативной в обеих группах. Отсутствие ложно - отрицательных случаев в лапароскопической группе больных можно объяснить тем, что больные с более выраженной клинической стадией Т3а и более (п=6) были только в группе больных после открытой РПЭ. Применение ФД при выполнении лапароскопической РПЭ технически легче и осуществляется с меньшими затратами по времени, так как проходит под оптическим увеличением с меньшей кровопотерей, соответственно с большей видимостью операционного поля, что несомненно сказывается на качестве оценки флуоресцентного сигнала. Полученные нами первые результаты говорят о том, что препарат в значительной степени накапливается в опухолевой ткани, по сравнению с интактной тканью, и интенсивность флуоресценции в опухолевой ткани значительно выше.
Выявлено, что риск появления ПХК возрастает по мере увеличения клинической стадии болезни. Интересно отметить что у всех больных с клинической стадией Т1 (п=6) интраоперационно не было отмечено эффекта флуоресценции, что так - же было доказано отсутствием ПХК при патоморфологическом исследовании. Таким образом, эффективность метода ФД при клинической стадии Т1 составила 100%. У больных с клинически локализованной стадией заболевания Т2 (п=33), в 11 (33%) случаях был выявлен местнораспространенный процесс (стадия рТ3-рТ4) после патоморфологического исследования. Метод ФД позволил нам в 5 (45%) случаях из 11 визуализировать опухолевый очаг во время операции, что позволило более радикально выполнить оперативное вмешательство. Необходимо отметить, что из 11 случаев местно-распространенного процесса в 8 (73%)
11
помимо РПЖ, была диагностирована аденома предстательной железы, средним объемом около ~36см3, что могло сказаться на интерпретации картины КТ и МРТ на предоперационном этапе при установлении клинического диагноза и в определенной степени объяснить расхождения в оценке стадии заболевания. Таким образом, эффективность ФД у больных со стадией Т2 составила 45%. У больных с клинической стадией Т3 (п=6) при патоморфологическом исследовании в 5 (83%) случаях была выявлена стадия Т4 с распространением на соседние структуры. Следует отметить, что метод ФД показал 100% эффективность на данной стадии, указав локализацию опухолевой ткани у всех 5 больных на соседних структурах с последующим патоморфологическим обоснованием. Следовательно, риск развития ПХК максимален при местнораспространенных формах РПЖ.
Установлена высокая диагностическая эффективность метода ФД в уточнении локализации и границ опухоли при всех стадиях заболевания.
Из вышесказанного можно сделать вывод, что ФД перспективный и легко воспроизводимый в клинике метод, который позволит интраоперационно определить наличие опухолевого очага в ране, тем самым оценить радикальность выполненного оперативного вмешательства путем визуализации ПХК, что позволит снизить частоту местных рецидивов, повысить показатели роста числа больных с безрецидивной выживаемостью. Полученные первые результаты, безусловно, должны служить основой для дальнейшей разработки метода ФД у больных РПЖ.
Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы:
1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). М. 2011. 260 с.
2. ^eng L., Darson M.F., Bergstralh E.J. et al. Correlation of margin status and extraprostatic extension with progression of prostate carcinoma // Cancer. 1999. Vol. 86. № 9. P. 1775-1782.
3. Swindle P., Eastham J.A., Ohori M. et al. Do margins matter? The prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens // J. Urol. 2005. Vol. 174. № 3. P. 903-907.
4. Wieder J.A., Soloway M.S. Incidence, etiology, location, prevention and treatment of positive surgical margin after radical prostatectomy // J. Urol. 1998. Vol. 160. № 1. P. 299-315.
5. Велиев Е.И., Петров С.Б., Лоран О.Б. Частота и локализация позитивного хирургического края и его роль в прогнозировании рецидива рака предстательной железы // Урология. 2004. № 6. С. 19-21.
6. Петров С.Б., Ракул С.А. Положительный хирургический край при радикальной
позадилонной простатэктомии: частота, прогностические факторы, медикаментозная
профилактика // Онкоурология. 2006. № 1. C. 40-44.
7. Epstein J.I. Evaluation of radical prostatectomy capsular margins of resection. The significance of margins designated as negative, closely approaching, and positive // Am J. Surg. Pathol. 1990. Vol. 14. № 7. P. 626-632.
8. Mazzucchelli R., Santinelli A., Lopez-Beltran A. et al. Evaluation of prognostic factors in radical prostatectomy specimens with cancer // Urol. Int. 2002. Vol. 68. № 4. P. 209-209.
9. Ojea C.A., Gonzalez P.A., Dominguez F.F. Prognostic implications of positive margins in radical prostatectomy specimens // Actas. Urol. Esp. 2005. Vol. 29. № 7. P. 641-647.
10. Ackerman D.A., Barry J.M., Wicklund R.A. et al. Analysis of risk factors associated with prostate cancer extension to the surgical margin and pelvic node metastasis at radical prostatectomy // J. Urol. 1993. Vol. 150. № 6. P. 1845-1850.
11. Eastham J.A., Kattan M.W., Riedel E. et al. Variations among individual surgions in the rate of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens // J. Urol. 2003. Vol. 170. № 4. P. 2292-2295.
12. Walsh P.C., Donker P.J. Impotance following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention // J. Urol. 1982. Vol. 128. № 2. P. 492-497.
13. Weldon V.E., Tavel F.R., Neuwirth H., Cohen R. Patterns of positive specimen margins and detectable prostate specific antigen after radical perineal prostatectomy // J. Urol. 1995. Vol. 153. № 5. P. 1565-1569.
14. Pettus J.A., Weight C.J., Thompson C.J. Biochemical failure in men following radical retropubic prostatectomy: impact of surgical margin status and location // J. Urol. 2004. Vol. 171.
№ 1. P. 129-132.
15. Sofer M., Hamilton-Nelson K.L., Cavintos F. et al. Positive surgical margins after radical retropubic prostatectomy: the influence of site and number on progression // J. Urol. 2002. Vol. 167. № 6. P. 2453-2456.
16. O’Dowd G.J., Veltri R.W., Orozco R. et al. Update on the appropriate staging evaluation fro newly diagnosed prostate cancer // J. Urol. 1997. Vol. 158. № 6. Р. 687—698.
17. Соколов В.В. , Чиссов В.И., Филоненко Е.В. и др. Флюоресцентная диагностика и
фотодинамическая терапия с препаратами фотосенс и аласенс: опыт 11-летнего
клинического применения // Российский биотерапевтический журнал. 2006. Т. 5. № 1. С. 3233.
18. Adam C., Salomon G., Walther S. et al. Photodynamic diagnosis using 5-aminolevulinic acid for the detection of positive surgical margins during radical prostatectomy in patients with carcinoma of the prostate: a multicentre, prospective, phase 2 trial of a diagnostic procedure // Eur. Urol. 2009. Vol. 55. № 6. Р. 1281-1288.
19. Делекторская Л.Н., Пименова Л.М., Кадашева О.Г. Оценка диагностической
информативности лабораторных тестов (методические рекомендации) // Кл. лаб.
диагностика. 1992. № 1. С. 49-59.
Перейти в оглавление статьи >>>
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
