CC BY
168УДК 616-08:616.596-002.828
фотодинамическая терапия при
онихомикозе (обзор)
Корнишева В.г. (профессор кафедры)*
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (кафедра дерматовенерологии), Санкт-Петербург, Россия
© Корнишева В.Г., 2015
Проблема лечения онихомикоза остается актуальной в связи с тем, что фармакотерапия может быть недостаточно успешной. Внедрение аппаратных методов лечения онихомикозов, в том числе и фотодинамической терапии, развивается быстрыми темпами и является перспективным. Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой химическую реакцию активации световой энергии, которая выборочно разрушает ткани. Различные виды грибов оказались чувствительными к ФДТ. Восприимчивость к ФДТ зависит от фазы роста грибов. Чувствительность зрелого мицелия Trichophyton rubrum понижена, в то же время восприимчивость у спор - высокая. Системные анти-микотики наиболее эффективно действуют на мицелиальные формы, а воздействие на споры недостаточное, что является причиной рецидивов микоза. В статье представлен обзор литературы по применению фотодинамической терапии при онихо-микозе.
Ключевые слова: онихомикоз, Т. rubrum, фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы
photodynamic treatment of the onychomycosis
(review)
Kornisheva v.G. (professor of the chair)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (Chair of Dermatovenereology), St. Petersburg, Russia
© Kornisheva V.G, 2015
The problem of the onychomycosis treatment remains relevant due to the fact that pharmacotherapy is not so successful. The hardware of the implementation methods of onychomycosis treatment, including photodynamic therapy, is developing rapidly and is promising. Photodynamic therapy (PDT) is a chemical reaction activated by light energy, which selectively destroys the tissue. Different species of fungi were sensitive to PDT. Susceptibility to PDT depends on the fungi growth phase. The sensitivity of the mature mycelium of Trichophyton rubrum is lowered, at the same time, the susceptibility of the spore is high. Systemic antimycotics most effectively operate on mycelial forms, and the impact on spores insufficient, what is the cause of recurrent mycosis. A literature review on the use of photodynamic therapy in onychomycosis has been presents in the article.
Key words: onychomycosis, photodynamic treatment, photosensitizers, T.rubrum
Контактное лицо: Корнишева Вера Гавриловна, Тел.: (812) 303-51-47
Основная цель лечения онихомикоза - это удаление патогенного гриба из пораженных ногтей. Этиотропную терапию онихомикоза проводят как наружно (в виде нанесения антимикотика на пораженный ноготь), так и системно. Эти воздействия имеют свои преимущества и недостатки. Преимущество местной терапии - отсутствие побочных и токсических эффектов, наблюдаемых при применении системных препаратов [1, 2]. Для успешного лечения онихомикоза требуется, чтобы антимикотики проникали в ногтевую пластину и ногтевое ложе, а неполное распространение препарата является проблемой и для системной, и для наружной терапии. Даже тогда, когда фармакотерапия первоначально приводит к микологическому излечению, частота рецидивов и/или повторного инфицирования составляет 16-25% [3]. Антимикотические системные препараты иногда вызывают побочные действия, что приводит к прекращению терапии. При наличии сопутствующей патологии проводимое лечение может вызывать осложнения у больных. Из-за длительного курса терапии пациенты часто не соблюдают режим, что наносит значительный ущерб ее эффективности. Таким образом, эти факторы могут способствовать неэффективности традиционного лечения онихомикозов [4].
Внедрение аппаратного педикюра и аппаратных методов лечения развивается более быстрыми темпами, чем фармакотерапия, и является перспективным, так как помогает уменьшить роль факторов, снижающих эффективность проводимого лечения [5]. Есть четыре категории аппаратов для такого рода процедур: лазерные устройства, фотодинамическая терапия, электрофорез и ультразвук, которые применяют в комбинации с местными антимикотически-ми средствами, что позволяет избежать побочных эффектов, связанных с использованием системных антимикотиков [3-5].
Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой химическую реакцию активации световой энергии, которая выборочно разрушает ткани [6]. Действие света усиливается применением топических фотосенсибилизирующих средств, которые генерируют активные формы кислорода, инициирующие апоптоз. ФДТ применяют при лечении старческого кератоза, базально-клеточного рака, болезни Боуэна. Фотосенсибилизаторы могут поглощаться грибами, поэтому в течение последнего десятилетия изучали возможность применения этой терапии для лечения микозов. Различные виды грибов оказались к ней чувствительными [7]. Для ФДТ наиболее широко in vitro и in vivo изучены следующие фотосенсиби-лизирующие вещества: 5-аминолевулиновая кислота (ALA), метиламинолевулинат (MAL) и 5,10,15-трис (4-метилпиридиум)-20-фенил-[21Н,23Н]-порфин трихлорид (Sylsens B). В настоящее время для ФДТ онихомикозов активно разрабатывают новые многофункциональные фотосенсибилизаторы с быстрым и глубоким проникновением [8-10].
■
Восприимчивость Т. rubrum к ФДТ различна и зависит от фазы роста грибов. Чувствительность зрелого мицелия понижена, в то же время восприимчивость у спор - высокая. Системные антимикотики наиболее эффективно действуют на мицелиальные формы, а воздействие на споры недостаточное, что является причиной рецидивов микоза [11]. Изучена восприимчивость к ФДТ различных видов дерма-томицетов. Четких различий не выявили. Немного ниже восприимчивость у Т. mentagrophytes, что обусловлено неполным связыванием фотосенсибилизатора с клеточной стенкой гриба. Кроме того, существующие между штаммами дерматомицетов метаболические различия в выработке фермента кератиназы могут также оказывать влияние на восприимчивость к ФДТ [7]. ALA и MAL являются гидрофильными предшественниками порфирина, при участии которого формируется фотосенсибилизатор протопорфирин IX (эффективный ингибитор Т. rubrum, воздействующий на гриб совместно с красным спектром света) [8]. T.G Smijs и соавт. (2004, 2007) инкубировали Т. rubrum in vitro в течение одного часа с порфириновым соединением Sylsens B и подвергали облучению светом красной лампы. В результате этого произошло полное уничтожение гиф гриба и инактивация спор с отсутствием роста спустя 3 месяца после воздействия [11]. При изучении в сканирующем электронном микроскопе микроконидий и мицелия T. rubrum, выращенных на изолированном человеческом роговом слое и подвергшихся воздействию летальной дозы ФДТ, наблюдали последовательные тяжелые деформации как микроконидий, так и мицелия. Это в дальнейшем приводило к опорожнению грибных элементов. При воздействии нелетальной дозы ФДТ грибы вновь начинали рост на остатках обработанного мицелия [12].
В ряде работ ученые исследовали селективную гибель микроконидий T. rubrum в роговом слое под влиянием ФДТ с использованием в качестве фотосенсибилизатора Sylsens В и в сочетании с различными источниками освещения (UVA-1 излучение и красный свет) [8, 11, 13]. Для увеличения проницаемости ногтевой пластины и преодоления этого барьера для ФДТ были разработаны новые многофункциональные фотосенсибилизаторы, которые, с одной стороны, увеличивают проницаемость ногтевой пластины, с другой, обладают фунгицидными свойствами. Структура новых фотосенсибилизаторов: PORTH (5,10,15-tris(4-^-methylpyridinium)-20-(4-phenylthio)-[2Ltf,23rt]-porphine trichloride) и PORTHE (5,10,15-tris(4-N-methylpyridinium)-20-(4-(butyramido-methylcysteinyl)-hydroxyphenyl)-[21W,23W]-porphine trichloride). Она воздействует на ногтевую пластину за счет кератолитического действия, ослабляя SS- поперечные связи, обеспечивающие жесткость и твердость ногтей [8]. При сравнении свойств новых многофункциональных фотосенсибилизаторов (PORTH и PORTHE) установлено, что PORTHE более фотостабилен, сохраняет свою
эффективность в условиях низкой оксигенации и, таким образом, является реальным кандидатом для использования в ФДТ при лечении онихомикоза [8].
Н. Kamp с соавторами изучали эффективность действия 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) на грибы. При концентрации фотосенсибилизатора ниже 100 ммоль достаточного количества протопор-фирина IX для подавления роста Т. rubrum не образуется. С другой стороны, высокие концентрации ALA способствуют снижению рН, что приводит к уменьшению образования протопорфирина IX [14]. Одна из проблем ФДТ то, что лечение не является фунгицидным, а только задерживает прогрессиро-вание инфекции. Формирование протопорфирина IX, вероятно, происходит в специфических, изолированных участках конидии гриба, независимо от условий эксперимента, и поэтому после воздействия ФДТ происходит начальное торможение роста гриба, но затем вновь начинается его разрастание [14]. Другие исследователи показали, что ФДТ не может полностью убить грибы, чтобы остановить клиническое течение инфекции [11].
L. Cronin и соавторы выявили фотодинамическое действие бенгальской розы на суспензию спор T. rubrum при использовании мощного зеленого лазера с плотностью энергии от 228 Дж/см2 [15]. O.C. Morton и соавторы провели исследование комбинированного воздействия на T. rubrum фотодинамической активации бенгальской розы зеленым светоди-одом в сочетании с антимикотиками (клотримазол, тербинафин). ФДТ, проведенная после воздействия на грибы сублетальной дозы антифунгального средства, усилила фунгицидное действие лекарственных препаратов [16].
Выполнили сравнительное исследование in vitro фотодинамического торможения T. rubrum (фотосенсибилизатор - толуидиновый синий, источник света - светоизлучающий диод (630 нм)) с антими-котическим действием циклопироксоламина. Анти-фунгальное действие ФДТ оказалось более эффективным, чем антимикотические свойства циклопи-роксоламина [17].
В настоящее время продолжают поиски новых фотосенсибилизаторов. M.P. Paz-Cristobal и соавторы исследовали фунгицидное и фотодинамическое действия зверобоя на штаммы дерматомицетов T. rubrum и T. mentagrophytes. В течение различного времени грибы инкубировали с разными концентрациями гиперицина и затем облучали светодиодным светом (602 ±10 нм, 10,3 мВт/см2, плотность энергии - 37 Дж/см2). С помощью конфокальной флуоресцентной микроскопии была показана локализация гиперецина внутри дерматомицетов, который диф-фузно распределялся вне ядра в цитоплазме конидий и гиф. Авторы считают, что гиперецин может быть одним из перспективных фотосенсибилизаторов при лечении как микоза стоп, так и онихомикоза [18].
Применение ФДТ при онихомикозах дало положительные предварительные результаты (табл.) [19-25].
Таблица
Применение фотодинамической терапии в лечении онихомикоза (по данным литературы)
Исследованные параметры Watanabе et al., 2008 [19] Piraccini, et al., 2008 [20] Sotiriou, et al., 2010 [21] Gilaberte, et al., 2011 [22] Silva, 2013, [23] Souza, et al., 2013 [24] Souza, et al., 2014 [25]
Кол-во больных 2 1 30 2 1 4 22
Возраст б-ных 31 год, 80 лет 78 лет 41-81 год 44 года,60 лет 59 лет 28-65 лет 48,8 + 8,4 лет
Диагностика инфекции Микроскопия и посев ногтевых чешуек Микроскопия и посев ногтевых чешуек Микроскопия и посев ногтевых чешуек Неизвестная техника - Микроскопия и посев ногтевых чешуек Микроскопия и посев ногтевых чешуек
Выделенная культура гриба - T. rubrum T. rubrum Fusarium oxysporum, Aspergillus terreus - T. rubrum T. rubrum
Предварительная обработка ногтей 20% мазь с мочевиной 40% мазь с мочевиной 20% мазь с мочевиной 40% мазь с мочевиной + Аппаратная подчистка Аппаратная подчистка
Длительность предварительной обработки 10 часов 7 дней 10 ночей подряд 12 часов - - -
Фотосенсибилизатор 20% MAL 16% MAL 20% ALA 16% MAL - 2% р-р метилено-вого синего 2% р-р метиленового синего
Длительность лечения 5 часов 3 часа 3 часа 4 часа 1час 6 мес 6 мес
Источник облучения 630 нм эксимер. лазер, 100 Дж/см2 630 нм 36 Дж/см2 570-670 нм 40 Дж/см2 635 нм 37Дж /см2 630 нм, 54 Дж / см2 630нм 36 Дж / см2 630 нм 36 Дж / см2
Длительность излучения - 7 мин. 24 сек. - - - -
Количество процедур 6-7 3 3 3 6 1 раз в 2 нед. 1 раз в 2 нед.
Интервал между процедур. 7дней 15 дней 2 недели 2 недели 7дней 2 недели 2 недели
Последующий период наблюдения 3 месяца 24 месяца 18 месяцев 6 месяцев - - -
Микологическое излечение 100% 100»% 43,3% 100% - 99% 100%
Полный курс лечения 100% 0% 36.6% 100% 100% 99% 63,6%
D. Watanabe и соавторы использовали ФДТ для лечения двух больных с онихомикозом, который был подтвержден микроскопически [19]. Перед процедурой ФДТ, проводимой один раз в неделю, пациентам для размягчения ногтевых пластин на 10 часов наносили под окклюзию 20% мазь с мочевиной с последующим применением на пять часов 20% крема с метиловым эфиром ALA (MAL) под повязку. После снятия повязки, обработанные ногти облучали экс-имерным лазером 630 нм. Лечение проводили 6-7 недель. Клиническое и микологическое выздоровления было подтверждено спустя 3 месяца после окончания терапии [19].
B. Piraccini и соавторы применили ФДТ больному с онихомикозом, вызванным T. rubrum. У пациента были противопоказания к назначению системных антимикотиков [20]. В течение семи дней перед использованием фотосенсибилизатора ногти размягчали под окклюзионной повязкой с 40 % мочевины с последующим удалением гиперкератотических масс. После подчистки под окклюзионную повязку на три часа наносили 16% крем с MAL. После снятия повязки ногти облучали широкополосным 630 нм красным светом длительностью 7,24 мин. Провели 3 процедуры, и спустя три месяца после последней обработки было установлено микологическое и клиническое выздоровление, которое сохранялось в течение последующих 24 месяцев наблюдения. Побочные эффекты не отмечены [20].
Аналогичный метод был применен в качестве наружной терапии у двух пациентов с онихомикозом, вызванным недерматомицетами (F oxysporum и A. terreus) [22]. Каждый больной получил по три сеанса ФДТ. До проведения световой терапии на пора-
женные ногти наносили на четыре часа под окклюзионную повязку фотосенсибилизатор (16% MAL). Перерыв между сеансами - две недели (табл.). Значительное улучшение наблюдали уже после первой процедуры. У больных достигнуто клиническое и микологическое выздоровление при сроке последующего наблюдения 6 месяцев (Рис) [22].
Рис. Онихомикоз четвертого пальца левой кисти, вызванный Foxysporum. А - до лечения: на фоне ониходистрофии желтоватые пятна и подногтевой гиперкератоз. B - через 6 месяцев после 3-х сеансов ФДТ с 2-недельным перерывом:
клиническое и микологическое выздоровление
Эти статьи вызвали интерес к ФДТ как методу возможного лечения онихомикоза. Однако анализ результатов лечения большей группы пациентов был не так успешен [21]. В исследовании E. Sotiriou и соавторов ФДТ получили 30 больных с онихомикозом стоп, которым было проведено по 3 процедуры с двухнедельным интервалом. Ногтевые пластины предварительно размягчали пластырем с содержанием мочевины в течение 10 дней. Затем на три часа на подчищенное ногтевое ложе под окклюзию наносили 20% крем 5- ALA, после чего облучали 570- 670 нм красным светом. При проведении ФДТ все пациенты испытывали боль. У некоторых из них боль была так
невыносима, что лечение было прекращено через несколько минут после начала. У 43,3% пациентов, получивших полный курс терапии, через год после ее окончания отмечали микологическое и клиническое выздоровление (табл.). У части больных сохранялись клинические признаки онихомикоза. Через 18 месяцев после окончания ФДТ количество больных, имевших клиническое и микологическое излечение, снизилось до 36,6% [21].
L.W.F. Souza и соавторы исследовали эффективность ФДТ с применением метиленового синего в лечении 4 больных онихомикозом (тип поражения - эндоникс) [24] и 22 пациентов с дистально-лате-ральным онихомикозом, обусловленным T. rubrum [25]. В зависимости от тяжести заболевания, больные с дистально-латеральным онихомикозом были подразделены на две группы: А - с тотальным онихомикозом (11 чел.) и В - с частичным или краевым поражением ногтей (11 чел.). У всех пациентов они-хомикоз был обусловлен T. rubrum . ФДТ проводили каждые две недели с использованием 2% водного раствора метиленового синего и последующим облучением световым диодом с длиной волны 630 нм и 36 Дж / см2 в течение 6 месяцев. У 4 больных с редким типом поражения ногтей (эндоникс) отмечали полное микологическое и клиническое выздоровление [24]. У пациентов с тотальным поражением ногтей, клиническое выздоровление наблюдали только у 63,6%. Эффективным лечение оказалось у больных, имевших частичное поражение ногтевых пластин (100%) [25]. Авторы считают, что ФДТ с применением метиленового синего - безопасно и эффективно в лечении дистально-латерального онихомикоза, обусловленного T. rubrum. Для улучшения терапевтического эффекта авторы планируют дальнейшие клинические исследования по поиску оптимальной плотности энергии и сочетания ФДТ с системным лечением.
Предварительные положительные результаты фотодинамической терапии при онихомикозе следу-
ет сопровождать рандомизированными контролируемыми испытаниями, необходимыми для определения ее долгосрочного успеха [21, 26].
ФДТ может быть альтернативой для больных онихомикозом единичных ногтей, имеющих большое количество сопутствующих заболеваний и противопоказаний для приема системных антимикоти-ков. Этот метод минимально инвазивный, не имеет системных побочных эффектов и снижает неблагоприятные последствия приема антифунгальных препаратов. Такой вид терапии может быть удобным, так как его проводят в клинике при краткосрочном присутствии пациента.
Несмотря на успех в лечении онихомикоза, отметим, что эта терапия длительная из-за необходимости ее повторных сеансов. Эффективность ФДТ зависит от проницаемости ногтя. Для усиления действия ФДТ необходима предварительная обработка ногтей. С одной стороны, низкая проницаемость ALA в ногтевую пластину может быть причиной недостаточного терапевтического эффекта, с другой стороны, дискомфорт, который появляется у пациентов во время освещения, а также последующая местная фототоксическая реакция (хотя эти реакции преходящие), не позволяют широко использовать этот метод.
Необходимы дальнейшие клинические исследования большего количества пациентов. В настоящее время ФДТ рассматривают как часть комбинированного лечения онихомикоза в сочетании с антимико-тическими средствами. Для обоснования эффективности такой сочетанной терапии онихомикоза необходимо проведение рандомизированных контролируемых испытаний с микологической оценкой и длительным периодом наблюдения. Есть надежда, что данная терапевтическая область будет продолжать расширяться, и широкие клинические исследования откроют новые возможности для врачей-практиков [26].
цитированная литература
1. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. - М.: ООО «Бином-пресс», 2008. - 440 с.
2. Кубасова Н.Л., Пупкова М.А., Васильева Н.В., Клиценко О.А. Особенности диагностики и лечения онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами // Проблемы медицинской микологии. - 2010. - Т. 12, №3. - С. 25-28.
3. Gupta А.К., Simpson F.C. Device-based therapies for onychomycosis treatment //http://www.skintherapyletter. com/2012/17.9/2.html
4. Piraccini B.M., Gianni C. Update on the management of onychomycosis// Ital. Dermatol. Venereol. - 2013. - Vol. 148, №6. - Р. 633-638.
5. Gupta A.K., Simpson F.C. New therapeutic options for onychomycosis //Expert Opin. Pharmacother. -2012. - Vol. 13, №8. - Р. 1131-1142.
6. Issa M.C., Manela-Azulay M. Photodynamic therapy: a review of the literature and image documentation// An. Bras. Dermatol. - 2010. - Vol. 85, №4. - Р. 501-511.
7. Threes G., Smijs М., Pavel S. The susceptibility of dermatophytes to photodynamic treatment with special focus on Trichophyton rubrum // Photochem. and Photobiol. - 2011. - Vol. 87. - Р. 2-13.
8. Smijs Т., Dame Z., de Haas E., et al. Photodynamic and nail penetration enhancing effects of novel multifunctional photosensitizers designed for the treatment of onychomycosis //Photochem. and Photobiol. - 2014. - Vol. 90, №1. - Р. 189-200.
9. Rodrigues G.B., FerreiraL.K., WainwrightM., Braga G.U. Susceptibilities of the dermatophytes Trichophyton mentagrophytes and T. rubrum microconidia to photodynamic antimicrobial chemotherapy with novel phenothiazinium photosensitizers
and red light // Photochem. and Photobiol. - 2012. - Vol. 116, №5. - P. 89-94.
10. Lam M., Dimaano M.L., Baron E.D. Silicon phthalocyanine 4 phototoxicity in Trichophyton rubrum //Antimicrob. Agents Chemother. - 2014. - Vol. 58, №6. - P. 3029-3034.
11. Smijs T.G., Bouwstra J.A., Talebi M. and Pavel S. Investigation of conditions involved in the susceptibility of the dermatophyte Trichophyton rubrum to photodynamic treatment //J. Antimicrob. Chemother. - 2007. - Vol. 60. - P. 750-759.
12. Smijs T.G., Mulder A.A., Bouwstra J.A. Morphological changes of the dermatophyte Trichophyton rubrum after photodynamic treatment: a scanning electron microscopy study //Med. Mycol. - 2008. - Vol. 46, №4. - P. 315-325.
13. Smijs T.G., Pavel S., Talebi M. and Bouwstra J.A. Preclinical studies with 5,10,15-Tris(4-methylpyridinium)-20-phenyl-[21H,23H]-porphine trichloride for the photodynamic treatment of superficial mycoses caused by Trichophyton rubrum // Photochem. Photobiol. - 2009. - Vol. 85. - P. 733-739.
14. Kamp H., Tietz H.-J., Lutz M., et al. Antifungal effect of 5-aminolevulinicacid PDT in Trichophyton rubrum //Mycoses. -2005. - Vol. 48. - P. 101-107.
15. Cronin L., MoffittM., Mawad D., et al. An in vitro study of the photodynamic effect of rose bengal on Trichophyton rubrum //J. Biophotonics. - 2014. - Vol. 7, №6. - P. 410-417.
16. Morton O.C., Chau М., Stack C. In vitro combination therapy using low dose clotrimazole and photodynamic therapy leads to enhanced killing of the dermatophyte Trichophyton rubrum //Microbiology. - 2014. - Vol. 14. - P. 261.
17. Baltazar L. de M., Soares B.M., Carneiro H.C., et al. Photodynamic inhibition of Trichophyton rubrum: in vitro activity and the role of oxidative and nitrosative bursts in fungal death // J. Antimicrob. Chemoth. - 2013. - Vol. 68,№2. - P. 354-361.
18. Paz-Cristobal M.P., Gilaberte Y., Alejandre C., et al. In vitro fungicidal photodynamic effect of hypericin on Trichophyton spp. // Mycopathologia. - 2014. - Vol. 178, №3-4. - P. 221-225.
19. Watanabe D., Kawamura C., Masuda Y., et al. Successful treatment of toenail onychomycosis with photodynamic therapy// Arch. Dermatol. - 2008. - Vol. 144.- P. 19-21.
20. Piraccini B., Rech G., Tosti A. Photodynamic therapy of onychomycosis caused by Trichophyton rubrum //J. Am. Acad. Dermatol. - 2008. - Vol. 59. - P. 575-576.
21. Sotiriou E., Kaussidou-Ermoni T., Chaidemenos G., at.al. Photodynamic therapy for distal and lateral subungual toenail onychomycosis caused by Trichophyton rubrum: preliminary results of a single center open trial //Acta. Derm. Venereol. - 2010. - Vol. 90. - P. 216-227.
22. Gilaberte Y., Aspiroz C., Martes P., et al. Treatment of refractory fingernail onychomycosis caused by nondermatophyte molds with methylaminolevulinate PDT //J. Am. Acad. Dermatol. - 2011. - Vol. 65, №3. -P. 669-671.
23. Silva A.P., Kurachi C., Inada N.M. Fast elimination of onychomycosis by hematoporphyrin derivative-photodynamic therapy //Photodiagnosis Photodyn. Ther. - 2013. - Vol. 10, №3. - P. 328-330.
24. Souza L.W., Souza S.V., Botelho A.C. Endonyx toenail onychomycosis caused by Trichophyton rubrum: treatment with photodynamic therapy based on methylene blue dye //An. Bras. Dermatol. - 2013. - Vol. 88, №6. - P. 1019-1021.
25. Souza L.W., Souza S.V., Botelho A.C. Distal and lateral toenail onychomycosis caused by Trichophyton rubrum: treatment with photodynamic therapy based on methylene blue dye //An. Bras. Dermatol. -2014. - Vol. 89,№1.
26. Mordon S.R., Betrouni N., Trelles M.A., Leclere F.M. New treatment options for onychomycosis //J. Cosmet. Laser. Ther. -2014. - Vol. 16, №6. - P. 306-310.
Поступила в редакцию журнала 22.01.2015
Рецензент: М.А. Шевяков
