CC BY
159
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616-006.04-085.831:615.37
Н.В. Кудинова, Т. Т. Березов
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ:
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ АСПЕКТ ЛЕЧЕНИЯ
Российский университет дружбы народов, Москва
Контактная информация
Березов Темирболат Темболатович - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор кафедры биохимии медицинского факультета Российского университета дружбы народов адрес: 1l7l98, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8; тел./факс: +7(495)434-04-12 e-mail: [email protected]
Статья поступила: 19.06.2009, принята к печати 02.03.2010.
Резюме
Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей - принципиально новый метод лечения, переживает сегодня бурное развитие. Преимущества ФДТ перед химио- и радиотерапией в высокой селективности поражения опухолевой ткани, а также в отсутствии тяжелых местных и системных осложнений. Принцип метода основан на способности фотосенсибилизаторов селективно накапливаться в ткани опухолей и при локальном воздействии облучения определенной длины волны генерировать синглетный кислород или кислородосодержащие свободные радикалы, что приводит к гибели опухолевых клеток. Помимо прямого цитотоксического действия на клетки, ФДТ также нарушает кровообращение в опухоли и провоцирует иммунную реакцию. Последний факт был взят на вооружение при создании комбинационной фотоиммунотерапии. В настоящей статье собраны последние научные данные о механизмах иммунного ответа при ФДТ, описаны результаты комбинационной фотодинамической и иммунной терапии, принципы создания противоопухолевых вакцин.
Ключевые слова: злокачественная опухоль, фотодинамическая терапия, иммунотерапия, иммунная реакция.
N. V. Kudinova, T. T. Berezov PHOTODYNAMIC THERAPY OF CANCER: IMMUNOLOGICAL APPROACH OF TREATMENT
Russian People’s Friendship University, School of Medicine, Moscow
Abstract
Photodynamic therapy is a clinically approved therapeutic modality used for the management of several types of tumors. In contrast to radiotherapy and chemotherapy, PDT is selectively destroyed the tumor without any toxic effects on normal tissues. Photosensitizers are known to accumulate in tumor and generate the reactive oxygen species after exposure to harmless light to kill malignant cells by apoptosis and/or necrosis, shut down the tumor vasculature and stimulate the host immune system. This review summarizes the influence of PDT on the immune response and discusses different immunotherapeutic approaches which can be used to improve effectiveness and extend the applications of PDT in clinic.
Key words: cancer, photodynamic therapy, immunotherapy, immune response.
Введение
Основные принципы ФДТ были впервые опубликованы более ста лет назад [55]. Метод основан на способности фотосенсибилизаторов селективно накапливаться в ткани опухолей и при локальном воздействии лазерного облучения определенной V генерировать свободные радикалы, вызывающие гибель опухолевых клеток. ФДТ активизирует различные механизмы, приводящие к разрушению опухолевой ткани [6; 17]. Свободные радикалы и продукты их окисления оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки, вызывая их гибель путем некроза или апоптоза [66]. ФДТ влияет на сосуды опухоли, приводя к их спазму и разрушению, нарушая тем самым питание опухоли [48], и вызывает значительную стимуляцию иммунной системы [5; 40; 85]. Большинство существующих на данный момент методов опухоле-
вой терапии оказывают иммунносупрессивное действие. Известно, что полостная операция по удалению опухоли приводит к подавлению иммунной системы, что выражается в уменьшении количества лимфоцитов и ЙК [11; 64]. В ХТ и ЛТ используют дозы необходимые для разрушения опухолевых клеток, в то же время эти дозы токсичны для клеток костного мозга, где вырабатываются клетки иммунной системы. Ней-тропения - одно из частых осложнений после этих видов терапии [13; 24].
Механизм действия ФДТ принципиально отличается от такового других методов противоопухолевой терапии. Прямое цитотоксичное действие на клетки опухоли и сосуды сопровождается высоким иммунологическим ответом, который выражается в экспрессии белков теплового шока, инфильтрации опухол^лейкоцитами и макрофагами и презентации антигенов опухоли Т-лимфоцитам.
В идеале противораковая терапия должна быть направлена не только на разрушение раковых клеток, но и на стимуляцию иммунной системы таким образом, чтобы поражались оставшиеся раковые клетки - как в первичном очаге, так и в отдаленных метастазах. С этой точки зрения ФДТ обладает всеми необходимыми свойствами.
В настоящем обзоре обсуждаются механизмы иммунной реакции опухоли в ответ на ФДТ, рассмотрены последние данные о возможностях комбинированной ФДТ с иммунностимуляторами.
Механизмы действия ФДТ
Известно, что существуют три механизма деструкции опухоли в процессе ФДТ:
1. Свободные радикалы и продукты окисления оказывают прямое цитотоксичное действие на опухолевые клетки,
2. Происходит нарушение кровообращения,
3. Активируются иммунные реакции, направленные на разрушение клеток опухоли.
Попадая в кровоток после внутривенного введения, фотосенсибилизатор, в зависимости от свойств, может связываться с липопротеинами и в составе комплексов транспортироваться к опухолевым клеткам [38]. За счет повышенной проницаемости сосудов опухоли и плазматических мембран самих опухолевых клеток происходит накопление сенсибилизатора в опухолевой ткани.
Локализация и распределение сенсибилизатора в тканях и опухолях зависит от многих факторов, среди которых гидрофобность, рН, лимфатический дренаж и связывание с липопротеинами [38]. На локализацию в самих опухолевых клетках оказывают влияние агрегационное состояние сенсибилизатора, молекулярный заряд и мембранный потенциал опухолевых клеток.
Проникая внутрь клетки путем эндоцитоза или диффузии, сенсибилизатор может локализоваться в митохондриях, лизосомах, плазматической мембране или ядре [38; 68].
Вторая составляющая ФДТ - световое облучение. Молекула сенсибилизатора переходит в возбужденное состояние, далее при наличии кислорода происходит цепь реакций с образованием свободных радикалов и синглетного кислорода. Последний окисляет ненасыщенные липиды в составе плазматических мембран, аминокислоты в составе белков и другие молекулы, что приводит к нарушениям проницаемости мембраны, потере эластичности, кросслинкированию аминолипидов и полипептидов, инактивации мембрано-ассоциированных энзимов и рецепторов [29].
Вторая составляющая механизма деструкции новообразования - нарушение кровоснабжения опухолевой ткани. Васкулярный эффект был описан для ряда сенсибилизаторов, таких как Фото-фрин 2, пурпурины, фталоцианаты, Мре6 [56; 63; 69; 70]. Прямой цитотоксичный эффект ФДТ на эндотелиальные клетки сопровождается вазоконст-рикцией, оголением базальной мембраны и кровоизлиянием, что, в конечном итоге, ведет к отеку, агрегации тромбоцитов, образованию тромбов, освобождению тромбоксанов и активации (рис. 1) системы комплемента [23; 48].
Более того, на начальных этапах ФДТ в зависимости от типа фотосенсибилизатора может ингибировать освобождение N0 из эндотелиальных клеток, усиливая тем самым эффект вазоконстрик-ции [28]. Последняя приводит к ишемии опухоле-
вой ткани, вызывая гибель клеток. Различные фотосенсибилизаторы отличаются по механизмам действия на сосуды опухоли.
Так, ФДТ с некоторыми фотосенсибилизаторами может вызывать коллапс сосудов на длительное время, в других случаях было отмечено восстановление кровообращения в опухоли сразу после прекращения облучения. Этот поздний эффект скорее всего объясняется освобождением сосудорасширяющих медиаторов - NO, гистамина, простаг-ландинов [2З].
В ишемических областях опухолевой ткани происходит каскад химических реакций. С одной стороны - реакция перевода гипоксантина в ксантин, в результате чего освобождается большое количество свободных радикалов, основной из которых супероксид-анион. Эти молекулы оксидативного стресса способствуют активации системы комплемента и инфильтрации области ишемии нейтрофилами и другими клетками иммунной системы [72]. С другой стороны, тромбоциты также могут активировать каскад системы комплемента, играющего важную роль в запуске иммунологического ответа на ФДТ, поскольку продукты распада компонентов системы комплемента СЗа и СЗа являются хемоатрактантами и, в свою очередь, также активируют нейтрофилы, макрофаги, Т-лимфоциты [1б].
Нейтрофилы являются [б; 50] первыми клетками, которые инфильтрируют в опухолевую ткань (см. рис. 1). Увеличению нейтрофилов в крови способствуют индуцированные ФДТ: интерлейкины (IL-ip, IL-б, IL-1G), компонент системы комплемента CЗа, ФНО, G-CSF, тромбоксаны, лейкотриены, гистамин, простагландин Е2 и цитокин КС [7]. Адгезия нейтрофилов на стенке сосудов наблюдается уже через З минут после начала ФДТ [21]. Миграция нейтрофилов к опухоли регулируется цитокинами: E-selectin, MIP-2, KC [33; 74]. Более того, нейтрофи-лы сами служат источником хемоатрактантов и им-мунорегуляторных факторов, необходимых для прогрессирования иммунного ответа [39]. Деплеция нейтрофилов приводит к снижению эффективности ФДТ [14; 43]. К снижению процента выздоровления приводило также блокирование медиаторов нейтро-филии, таких как рецепторы системы комплемента, IL-1, IL-б, тромбоксан, гистамин [1З; 22; 74]. С другой стороны, введение G-CSF [31] или Gm-CSF [Зі] увеличивало накопление нейтрофилов в опухоли и улучшало эффективность ФДТ.
Также было показано, что под действием ФДТ увеличивается инфильтрация опухоли макрофагами [71]. Макрофаги, выделенные из карциномы, пролеченной с помощью ФДТ, в З раз более эффективно уничтожали клетки опухоли, по сравнению с макрофагами, выделенными из интактной опухоли. Роль макрофагов в процессе ФДТ была доказана экспериментами in vivo.
Так было показано, что введение мышам silica, которая инактивирует макрофаги, снижало эффективность ФДТ [43]. Наоборот, введение стимулирующих макрофаги факторов, таких как GM-CSF и витамин D3 связывающий белок фактора активатора макрофагов (DBPMAF), приводило к увеличению процента выздоровлений [41; 42; З1].
Развитие иммунной реакции в ответ на ФДТ
В результате исследований на клеточных культурах опухолевых клеток было обнаружено, что ФДТ вызывает гибель опухолевых клеток как путем апоптоза, так и путем некроза [З].
Баланс между клетками, запрограммированными на гибель путем апоптоза или некроза, в условиях in vitro зависит от нескольких параметров: дозы фотосенсибилизатора, внутриклеточной локализации фотосенсибилизатора, дозы светового облучения, концентрации кислорода и типа клеток [66].
Гибель клеток путем апоптоза после ФДТ была показана и в экспериментах in vivo [8; 37; 54]. Во многих исследованиях ставилась задача найти взаимосвязь между механизмом гибели клеток и эффективностью иммунного ответа [2; 57]. Полученные данные носят противоречивый характер. В некоторых исследованиях было показано, что сила иммунного ответа на апоптозные клетки выше, чем на некрозные [75; 76]. Другие результаты показывают, что более эффективно активируют иммунную систему те методы терапии, которые индуцируют гибель клеток по типу некроза, поскольку в этом случае происходит разрушение плазматической мембраны и содержимое цитозоля попадает во внеклеточное пространство, провоцируя иммунный ответ [58; 89]. В случае апоптоза плазматическая мембрана клеток не разрушается.
Начало иммунной реакции в ответ на ФДТ сопровождается захватом опухолевого антигена незрелыми дендритными клетками (см. рис. 1). Этот процесс может проходить тремя различными путями: фагоцитоз апоптозных клеток, захват фрагментов некрозных клеток или представление антигена в комплексе с внеклеточным белком теплового шока 70 (hps70). Было показано, что уровень mRNA белка hps70 увеличивается после ФДТ с такими фотосенсибилизаторами, как Фотофрин, этиопурпурин и Foscan [34; 59; 73]. HSP70 образует стабильные комплексы с цитоплазматическими антигенами опухолевых клеток [88]. Затем HSP70 связывается с рецепторами на поверхности дендритных клеток, что приводит к их активации и созреванию. Зрелые дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, где они представляют опухолевые антигены в комплексе с молекулами класса I и II MHC Т-лимфоцитам: цитотоксичным CD8+ и хелперам CD4+ [65; 81]. Для эффективной активации Т-лимфоцитов требуется наличие трех сигналов: распознавание антигенов, стимулирующие сигналы, доставляемые молекулами CD28, 0X40, 4-1BB и освобождение цитокинов [18]. Цитокины играют важную роль в определении типа иммунного ответа, который развивается после представления антигена. Лимфоциты Т-хелперы дифференцируются на Th1, Th2 и другие подклассы [60]. Клетки ТЫ посредством секреции различных факторов: IL-2, интерферона у (IFNy) и TNF определяют развитие клеточно-опосредованного иммунного ответа, который включает в себя активность CD8+ Т-лимфоцитов, макрофагов и NK. Клетки Th2 посредством секреции IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 отвечают за гуморальный иммунный ответ.
Другие подклассы Т-лимфоцитов (Th3, Tr1) секретируют IL-10, фактор роста опухоли в (TGF-в) и другие цитокины, отвечающие за силу иммунного ответа [12]. Активированные CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты мигрируют из лимфатических узлов к опухоли. Клетки CD8+ непосредственно уничтожают опухолевые клетки, CD4+ действуют опосредованно через другие клетки иммунной системы (NK и макрофаги).
Эксперименты с трансгенными животными, дефицитными по CD8+, CD4+ или NK, показали, что в первичном ответе на ФДТ такие животные не отличались от нормальных, однако у них отмечался вторичный рост опухоли после лечения [27; 43]. Эксперименты по деплеции популяции Т-лимфоци-
тов показали, что главную роль в уничтожении опухоли играют CD8+ клетки, тогда как CD4+ выполняют функцию поддержания [44].
Иммунный ответ после ФДТ распространяется не только на область первичного очага опухоли, но и на метастазы [9]. Облучение с ФДТ первичного очага привитой опухоли у крыс приводило к исчезновению очагов метастазов. Клинический случай регрессии опухоли в необлученных очагах ангиосаркомы наблюдался, если только один очаг опухоли был облучен с помощью ФДТ. Биопсия необлученных очагов показала массивную инфильтрацию Т-лимфоцитов [82].
Было высказано предположение, что реакция иммунной системы после ФДТ имеет продолжительное действие. Так, было обнаружено, что вторично-привитая опухоль не вырастает у животных, вылечившихся после ФДТ [9; 67]. Более того, иммунологическая память может передаваться с помощью адаптивного переноса иммунных клеток. Развитие опухоли не происходило, если предварительно мышам были посажены Т-клетки (CD8+, CD4+), выделенные из селезенки мышей через 3 месяца после ФДТ [67]. Если же подсаживали лимфоциты от мышей, вылечившихся с помощью радиотерапии, результаты были менее эффективными [44; 53]. Полученные результаты позволяют предположить развитие иммунологической памяти в ответ на ФДТ.
Комбинирование ФДТ с иммунотерапией
Метод комбинированного лечения ФДТ с иммунотерапией (рис. 2) называется фотоиммунотерапией (ФИТ). В последнее время этому методу уделяется много внимания, поскольку цитотокси-ческий эффект фотодинамической терапии может быть усилен за счет стимулирующего действия иммунотерапии.
Один из видов ФИТ основывается на создании конъюгатов фотосенсибилизаторов и моноклональных антител, специфичных к антигенным детерминантам опухолевых клеток. Так, Governatore et al. успешно использовал в экспериментах ФДТ на крысах конъюгат хлорина е6/МаЬ17.1А. Процент выздоровления от опухоли при использовании такого комбинированного фотосенсибилизатора был статистически более высокий по сравнению с ФДТ только с фотосенсибилизатором или иммунотерапией с антителами [35]. Другие авторы использовали в своих работах различные конъюгаты фотосенсибилизаторов (aluminium (III) phthalocyanine tetrasulfonate (AIPcS4), meta-tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC), pheophorbide a (PPa), chlorine e6) с моноклональными антителами (C225, U36, 425, E48, HER50, HER66) [30; 35; 61; 77; 86; 87]. В экспериментах in vitro с использованием этих коньюгатов были достигнуты положительные результаты. Однако следует отметить, что практическое применение ФИТ имеет определенные трудности.
Большинство фотосенсибилизаторов гидро-фобны, что создает некоторые технические проблемы в процессе конъюгации [77; 86]. Поскольку коньюгаты имеют больший размер, они менее проходимы в участках опухоли с бедным кровоснабжением [86; 87]. Было предложено использовать комбинацию антиангиогенной и фотодинамической терапии [19; 26]. Введение после ФДТ таких моноклональных антител как Avastin (bevacizumab) против VEGF, MF1 и DC101 против рецепторов VEGF повышало эффективность ФДТ [4; 20].
Рис. 1. Иммунная и сосудистая реакция в ответ на ФДТ.
ФДТ оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызывая их гибель по типу некроза или апоптоза. Апоптозные и некрозные клетки экспрессируют белок теплового шока (НБР70). Опухолевый антиген захватывается незрелыми дендритными клетками фагоцитозом или в комплексе с НБР70. Созревание дендритных клеток происходит под действием освобождающихся цитокинов. Зрелые дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, где представляют антиген Т-лимфоцитам. Активированные СБ4+ и СБ8+ Т-лимфоциты под действием цитокинов направляются к клеткам опухоли и уничтожают их. Под действием ФДТ происходит разрушение эндотелиальных клеток, что приводит к вазоконстрик-ции/дилатации, агрегации тромбоцитов, освобождению тромбоксана (ТВХ) интерлейкинов: 1Ыр, ГЬб, ГЬ8, фактора некроза опухоли (ТОТа) и инфильтрации опухоли нейтрофилами, моноцитами и макрофагами (адоптировано из [б]).
Цит. по: Castano А. & а1, с изменениями.
Рис. 2. Комбинация ФДТ с различными методами иммунотерапии.
Второй вид ФИТ - использование иммуностимуляторов в сочетании с ФДТ. В качестве иммуностимуляторов было предложено использовать компоненты бактерий [78]. Начиная с 1960-х гг. в качестве иммуностимулятора для лечения РМП используется BCG, полученная из Myc. bovis [3].
Комбинация BCG с ФДТ приводит к увеличению количества Т-клеток памяти в лимфатических узлах и, как следствие, увеличивает процент выздоровления [45]. В литературе [10; 42; 49; 62; 84] описаны эксперименты комбинированной терапии, где в качестве иммуностимуляторов использовали:
L Propionibacterium acnes;
L экстракт клеточной мембраны Mycobacterium;
L OK432, выделенной из Streptococcal bacteriae;
L schizophyllan fP-D-glucan fungal polysaccharide^; L glycated chitosan (экстракт из панциря креветки).
Введение этих препаратов до или после ФДТ в несколько раз увеличивало процент выздоровления от опухоли. Полагают, что функция иммуностимуляторов заключается в активации ТоП-like рецепторов (TLR) [83]. Активация TLR рецепторов приводит к активации дендритных клеток, увеличению презентации антигена, а также к запуску каскада реакций, конечной из которых является индукция экспрессии генов, в том числе NFkB, отвечающих за иммунный ответ [79]. В настоящее время около 13 TLR было идентифицировано на поверхности моноцитов, макрофагов, дендритных клеток [36; 52].
Принципиально новый подход - комбинация ФДТ и адоптивной клеточной терапии. Внутриопу-холевое введение незрелых дендритных клеток животным с последующим облучением с фотосенсибилизатором (Фотофрин или chlorine-type PS) повышало эффективность ФДТ [25; 80].
Более того, если животному прививали две опухоли, но комбинированному лечению ФДТ c дендритными клетками подвергали только одну из опухолей, то необработанная опухоль регрессировала [80]. Объяснение этому результату попытались найти в своей работе Golab et al., которые показали, что при комбинированном лечении дендритными клетками и ФДТ происходила стимуляция NK-клеток [31]. Адоптивный перенос NK-клеток, генетически измененных для продукции IL2, непосредственно перед ФДТ приводил к двукратному повышению процента выздоровления от опухоли у мышей, по сравнению с адоптивным переносом неизмененных NK клеток [46]. Полученные результаты позволяют сделать заключение, что комбинирование фотодинамической и иммунной терапии повышает эффективность лечения и вызывает резистентность к повторному привитию опухоли.
Создание противоопухолевой вакцины
с помощью ФДТ
В основе создания противоопухолевой вакцины лежит иммуностимулирующий эффект ФДТ. воИгик й а1. [32] сравнивали противоопухолевый потенциал вакцин, полученных из клеточных лизатов опухолевых клеток ЕМТ6 и Р815. Клетки в одном случае облучали УФ, в другом - ионизирующей радиацией и в третьем - в присутствии фотосенсибилизатора. Вакцины, полученные из клеток, обработанных ФДТ, были специфичны к опухоли, увеличивали продукцию Т-лимфоцитов, стимулировали созревание дендритных клеток и экспрессию 1Ь12 в отличие от клеток, облученных другими методами.
В другой работе КогЬеНк М. е! а1. [47] получали вакцину из опухолевых клеток SCCVII, облученных ФДТ, а затем рентгеновскими лучами. Внутриопухолевое введение таких клеток мышам приводило к регрессии опухоли и выздоровлению. Описанные выше результаты нашли свое подтверждение и в других работах [1; 90]. Было высказано предположение, что использование вакцины, полученной посредством ФДТ, в качестве иммуностимулятора во вспомогательной иммунотерапии имеет высокий потенциал в будущем.
Заключение
История ФДТ насчитывает не один десяток лет. В последнее время детальное изучение механизмов действия показало, что помимо прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки ФДТ имеет антиваскулярный и иммуностимулирующий эффект. Реакция иммунной системы в ответ на ФДТ выражается в инфильтрации опухоли нейтрофилами и макрофагами и сопровождается освобождением цитокинов и медиаторов. Активация Т-лимфоцитов приводит к уничтожению оставшихся опухолевых клеток.
В экспериментах на животных и клеточных культурах было показано, что комбинация фотоди-намической терапии и иммунотерапии значительно повышает эффективность лечения и увеличивает процент случаев выздоровления. К сожалению, эксперименты не выходят пока за рамки лаборатории. Были опубликованы только единичные случаи клинических испытаний комбинационной фото- и иммунотерапии.
Понимание механизмов влияния ФДТ на иммунную систему и умелое применение этих знаний на практике позволит вылечивать не только локальные опухоли, но и предотвращать формирование метастазов.
Литература
1. Bae S.M., Kim Y.M., Kwak S.Y. at al..Photodynamic therapy-generated tumor cell lysates with CpG-oligodeoxynucleotide enhance immunotherapy efficacy in human papillomavirus 16 (E6/E7) immortalized tumor cells // Cancer. Sci. 2007. - Vol. 98. - P. 747-52.
2. Bartholomae W.C. T cell immunity induced by live, necrotic and apoptotic tumor cells // J. Immunol. - 2004.
- Vol. 173. - P. 1012-22.
3. Bassi P. BCG ( Bacillus of Calmette Guerin) therapy of high risk superficial bladder cancer // Surg Oncol.
- 2002. - Vol. 11. - P. 77-83.
4. Bhuvaneswari R., Yuen G., Chee S. et al. Hypericin-mediated photodynamic therapy in combination with
Avastin (bevacizumab) improves tumor response by downregulating angiogenic proteins // Photochem. Photobiol. Sci. - 2007. - Vol. 6. - P. 1275-83.
5. Canti G., De Simone A., KorbelikM. Photodynamic therapy and the immune system in experimental oncology // Photochem. Photobiol. Sci. - 2002. - Vol. 1. - P. 79-80.
6. Castano A., Mroz P., Hamblin M. Photodynamic therapy and anti-tumor immunity // Nature Rev. Cancer. -2006. - Vol. 6. - P. 535-45.
7. Cecic I., Korbelik M. Mediators of peripheral blood neutrophilia induced by photodynamic therapy of solid tumors // Cancer. - 2003. - Vol. 278. - P. 407-14.
8. Chen B. Photodynamic therapy with hypericin induces vascular damage and apoptosis in the RIF-1 mouse tumor model // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 98. - P. 284-90.
9. Chen W.R., Zhu W.G., Dynlacht J.R. Long-term tumor resistance induced by laser photo-immunotherapy // Int. J. Cancer. - 1999. - Vol. 81. - P. 808-12.
10. Chen W. Enhancement of laser cancer treatment by a chitosan-derived immunoadjuvant // Photochem. Photobiol. - 2005. - Vol. 81. - P. 190-5.
11. Cole W.H., Humphrey L. Need for immunologic stimulators during immunosuppression produced by major cancer surgery // Ann. Surg. - 1985. - Vol. 202. - P. 9-20.
12. Cottrez F., Groux H. Specialization in tolerance: innate CD(4+)CD(25+) versus acquired TR1 and TH3
regulatory T cells // Transplantation. - 2004. - Vol. 77. - P. S12-5.
13. Crum E.D. Effect of cisplantin upon expression of in vivo immune tumor resistance // Cancer Immunol. Immunother. - 1993. - Vol. 36. - P. 18-24.
14. de Vree W., Essers M., Bruijn H., Sluiter W. Evidence for an important role of neutrophils in the efficacy of
photodynamic therapy in vivo // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56. - P. 2908-11.
15. de Vree W., de Bruijn H., Kraak-Slee G. et al. The effect of thrombocytopenia on the efficacy of Photofrin-
based photodynamic therapy in vivo // Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Eng. - 2001. - Vol. 4146. - P. 79-85.
16. Del Conde I., Cruz M.A., Zhang H., Lopez J. Platelet activation leads to activation and propagation of the complement system // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201. - P. 871-9.
17. Dolmans D.E., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy of cancer // Nature Rev. Cancer - 2003. - Vol.
3. - P. 380-7.
18. Dunn G.P., Old L., Schreiber R. The three Es of cancer immunoediting // Ann. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. - P. 329-60.
19. Ferrario A., Tiehl N., Rucker N. et al. Antiangiogenic treatment enhances photodynamic therapy responsiveness in a mouse mammary carcinoma // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 4066-9.
20. Ferrario A., Gomer C. Avastin enhances photodynamic therapy treatment of Kaposi’s sarcoma in mouse tumor model // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. - 2006. - Vol. 25. - P. 251-9.
21. Fingar V., Wieman T., Wiehle S., Cerrito P. The role of microvascular damage in photodynamic therapy: The effect of treatment on vessel constriction, permeability and leukocyte adhesion // Cancer Res. - 1992. - Vol.
52. - P. 4914-21.
22. Fingar V., Siegel K., Wieman T., Doak K. The effects of thromboxane inhibitors on the microvascular and tumor response to photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. - 1993. - Vol. 58. - P. 393-9.
23. Fingar V., Taber S., Haydon P. et al. Vascular damage after photodynamic therapy of solid tumors: a view and comparison of effect in preclinical and clinical models at the University of Louisville // In vivo. - 2000. - Vol. 14. - P. 93-100.
24. Friedman E.J. Immune modulation by ionizing radiation and its implications for cancer immunotherapy // Curr. Pharm. Des. - 2001. - Vol. 8. - P. 1765-80.
25. Jalili A. Effective photoimmunotherapy of murine colon carcinoma induced by the combination of photodynamic therapy and dendritic cells // Clin. Cancer. Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 4498-508.
26. Jiang R., Zhang X., Kalkanis S. et al. Combination therapy with antiangiogenic treatment and photodynamic therapy for the nude mouse bearing U87 glioblastoma // Photochem. Photobiol. - 2008. - Vol. 84. - P. 128-37.
27. Hendrzak-Henion J., Knisely T., Cincotta L. Role of the immune system in mediating the antitumor effect of benzophenothiazina photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. - 1999. - Vol. 69. - P. 575-81.
28. Gilissen M., Star W., Koster J.F., Sluiter W. Effect of photodynamic therapy on the endothelium-dependent relaxation of isolated rat aortas // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53. - P. 2548-52.
29. Girotti A. Photodynamic lipid peroxidation in biological systems//Photochem. Photobiol. - 1990. - Vol. 51. - P. 497-509.
30. Goff B., Blake J., Bamberg M., Hasan T. Treatment of ovarian cancer with photodynamic therapy and immunoconjugates in murine ovarian cancer model // Br. J. Cancer. - 1996. - Vol. 74. - P. 1194-8.
31. Golab J., Wilczynski G., Zagozdzon R. et al. Potentiation of the anti-tumor effects of Photofrin-based photodynamic therapy by localized treatment with G-CSF // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 82. - P. 1485-91.
32. Gollnick S., Vaughan L., Henderson B. Generation of effective antitumor vaccines using photodynamic therapy // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62. - P. 1604-8.
33. Gollnick S., Evans S., Baumann H. Role of cytokines in photodynamic therapy-induced local and systemic inflammation // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 88. - P. 1772-9.
34. Gomer C. Photodynamic therapy-mediated oxidative stress can induce expression of heat shock proteins // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56. - P. 2355-60.
35. Governatore M., Hamblin M., Shea C. et al. Experimental photoimmunotherapy of hepatic metastasis of colonrectal cancer with a 17.1A chlorin (e6) immunoconjugate // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 4200-5.
36. Kadowaki N. Subsets of human dendritic cell precursors express different toll-like receptors and respond to different microbial antigens // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 194. - P. 863-9.
37. Kaneko T., Chiba H., Yasuda T., Kusama K. Detection of photodynamic therapy-induced early apoptosis in human salivary gland tumor cells in vitro and in mouse tumor model // Oral. Oncol. - 2004. - Vol. 40. - P. 787-92.
38. Kessel D., Thompson P., Nantwik K. Tumor localization and photosensitization by sulfonated derivatives of tetraphenylporphine // Photochem. Photobiol. - 1987. - Vol. 45. - P. 787-90.
39. Kobayashi W., Liu Q., Matsumiya T. Photodynamic therapy upregulates expression of Mac-1 and generation of leukotriene B (4) by human polymorphonuclear leukocytes // Oral. Oncol. - 2004. - Vol. 40. - P. 506-10.
40. Korbelik M. Induction of tumor immunity by photodynamic therapy // J. Clin. Laser. Med. Surg. - 1996. -Vol. 14. - P. 329-34.
41. KorbelikM., Naraparaju V., Yamamoto M. Macrophage-directed immunotherapy as adjuvant to photodynamic therapy of cancer // Br. J. Cancer. - 1997. - Vol. 75. - P. 202-7.
42. Korbelik M., Cecic I. Enhancement of tumor response to photodynamic therapy by adjuvant mycobacterium cell-wall treatment // J. Photochem. Photobiol. B. - 1998. - Vol. 44. - P. 151-8.
43. Korbelik M., Cecic I. Contribution of myeloid and lymphoid host cells to the curative outcome of mouse sarcoma treatment by photodynamic therapy // Cancer. Lett. - 1999. - Vol. 137. - P. 91-8.
44. Korbelik M., Dougherty G. Photodynamic therapy-mediated immune response against subcutaneous mouse tumors // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 1941-6.
45. KorbelikM., Sun J., Posakony J. Interaction between photodynamic therapy and BCG immunotherapy responsible for the reduced recurrence of treated mouse tumors // Photochem. Photobiol. - 2001. - Vol. 73. - P. 403-9.
46. KorbelikM., Sun J. Cancer treatment by photodynamic therapy combined with adoptive immunotherapy using genetically altered natural killer cell line // Int. J. Cancer. - 2001. - Vol. 93. - P. 269-74.
47. Korbelik M., Sun J. Photodynamic therapy-generated vaccine for cancer therapy // Cancer. Immunol. Immunother. - 2005. - Vol. 55. - P. 900-9.
48. Krammer B. Vascular effects of photodynamic therapy // Anticancer Res. - 2001. - Vol. 21. - P. 4271-7.
49. Krosl G. , Korbelik M. Potentiation of photodynamic therapy by immunotherapy: effect of schizophyllan (SPG) // Cancer. Lett. - 1994. - Vol. 84. - P. 43-9.
50. Krosl G., Korbelik M., Dougherty G. Induction of immune cell infiltration into murine SCCVII tumor by photofrin-based photodynamic therapy // Br. J. Cancer. - 1995. - Vol. 71. - P. 549-55.
51. Krosl G., Korbelik M., Krosl J., Dougherty G. Potentiation of photodynamic therapy elicited anti-tumor response by localized treatment with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor // Cancer Res. - 1996.
- Vol. 56. - P. 3281-6.
52. Krug A. Toll-like receptor expression reveals CpG DNA as a uniqie microbioal stimulus for plasmacytoid dendritic cells which synergizes with CD40 ligand to induce high amounts of IL-12 // Eur. J. Immunol. - 2001.
- Vol. 31. - P. 3026-37.
53. Lugade A.A. Local radiation therapy of B16 melanoma tumors increases the generation of tumor antigen-specific effector cells that traffic to the tumor // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 7516-23.
54. Lilge L., Portnoy M., Wilson B.C. Apoptosis induced in vivo by photodynamic therapy in normal brain and intracranial tumor tissue // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol.83. - P. 1110-17.
55. Moan J., Peng Q. An outline of the hundred-year history of PDT // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23. - P. 3591-600.
56. Morgan A., Garbo G., KeckR. et al. Metallopurpurins and light effect on transplantable rat bladder tumors and murine skin // Photochem. Photobiol. - 1990. - Vol. 51. - P. 589-92.
57. Magner W.J., Tomasi T.B. Apoptotic and necrotic cells induced by different agents vary in their expression of MHC and costimulatory genes // Mol. Immunol. - 2005. - Vol. 42. - P. 1033-42.
58. Melcher A., Gough M., Todryk S., Vile R. Apoptosis or necrosis for tumor immunotherapy: what’s in a name? // J. Mol. Med. - 1999. - Vol. 77. - P. 824-33.
59. Mitra S., Goren E., Frelinger J. Activation of heat shock protein 70 promoter with meso-tetrahydroxyphenyl chlorine photodynamic therapy reported by green fluorescent protein in vitro and in vivo // Photochem. Photobiol. - 2003. - Vol. 78. - P. 615-22.
60. Mazzoni A., Segal D. Controlling the Toll road to dendritic cell polarization // J. Leukoc. Biol. - 2004. - Vol.
75. - P. 721-30.
61. Mew D., Wat C.K., Towers G. et al. Photoimmunotherapy: treatment of animal tumors with tumor-specific monoclonal antibody-hematoporphyrin conjugates // J. Immunol. - 1983. - Vol. 130. - P. 1473-7.
62. Myers R. Modulation of hematoporphyrin derivative-sensitized phototherapy with corynebacterium parvum in murine transitional cell carcinoma // Urology. - 1989. - Vol. 33. - P. 230-5.
63. Nelson J., Liaw l., Orenstein A. et al. Photodynamic therapy of human malignant melanoma xenografts in athymic nude mice // J. Natl. Cancer Inst. - 1988. - Vol. 80. - P. 1599-1605.
64. Ng C.S. Thoracotomy is associated with significantly more profound suppression in lymphocytes and natural killer cells than video-assisted thoracic surgery following major lung resections for cancer // J. Invest. Surg.
- 2005. - Vol. 18. - P. 81-8.
65. Nowis D., Stoklosa T., LegatM. The influence of photodynamic therapy on the immune response // Photodiag. Photodynam. Ther. - 2005. - Vol. 2. - P. 283-98.
66. Oleinick N., Morris R., Belichenko I. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: What, where, why and how // Photochem. Photobiol. Sci. - 2002. - Vol. 1. - P. 1-7.
67. Preise D., Oren R, Glinert I. et al. Systemic antitumor protection by vascular-targeted photodynamic therapy involves cellular and humoral immunity // Cancer. Immunol. Immunother. - 2009. - Vol. 58. - P. 71-84.
68. Pushpan S.K., Venkatraman S., Anand V. et al. Porphyrins in photodynamic therapy- a search for ideal photosensitizer // Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents. - 2002. - Vol. 2. - P. 187-2.
69. Reed M., Miller F., Weiman T. et al. The effect of photodynamic therapy on the microcirculation // J. Surg. Res. - 1988. - Vol. 45. - P. 452-9.
70. Reed M., Schuschke D., Ackermann D. et al. The response of the rat urinary bladder microcirculation to photodynamic therapy // J. Urol. - 1989. - Vol. 142. - P. 865-8.
71. Reiter I., Schwamberger G., Krammer B. Effect of photodynamic pretreatment on the susceptibility of murine tumor cells to macrophage antitumor mechanisms // Photochem. Photobiol. - 1997. - Vol. 66. - P. 384-8.
72. Riedemann N.C., WardP.A. Complement in ischemia reperfusion injury // Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 162.
- P. 363-7.
73. Sierra-Rivera E., Voorhees G.J., Freedman M.L. y irradiation increases hsp-70 in Chinese hamster ovary cells // Radiat. Res. - 1993. - Vol. 135. - P. 40-5.
74. Sun J., Cecic I., Parkins C., KorbelikM. Neutrophils as inflammatory and immune effectors in photodynamic therapy-treated mouse SCCVII tumors // Photochem. Photobiol. Sci. - 2002. - Vol. 1. - P. 690-5.
75. Scheffer S.R. Apoptotic, but not necrotic tumor cell vaccines induce a potent immune response in vivo // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 103. - P. 205-11.
76. Shaif-Muthana M. Dead or alive: immunogenicity of human melanoma cells when presented by dendritic cells // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 6441-7.
77. Savellano M., Hasan T. Targeting cells that overexpress the epidermal growth factor receptor with polyethylene glycolated BPD verteroporfin photosensitizer immunoconjugates // Photochem. Photobiol.
- 2003. - Vol. 77. - P. 431-9.
78. Starnes C. Coley’s toxins in perspective // Nature. - 2004. - Vol. 357. - P. 11-12.
79. Seya T. Role of toll-like receptors and their adaptors in adjuvant immunotherapy for cancer // Anticancer Res.
- 2003. - Vol. 23. - P. 4369-76.
80. Saji H. Systemic antitumor effect of intratumoral injection of dendritic cells in combination with local photodynamic therapy // Clin. Cancer. Res. - 2006. - Vol. 12. - P. 2568-74.
81. Todryk S. Heat stock protein 70 induced during tumor killing induces Th1 cytokines and targets immature dendritic cell precursors to enhance antigen uptake // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 1398-408.
82. Thong P.S., Ong K.W., Goh N.S. at al. Photodynamic-therapy-activated immune response against distant untreated tumors in recurrent angiosarcoma // Lancet. Oncol. - 2007. - Vol. 8. - P. 950-2.
83. Takeda K., Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors // Annu. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 21. - P. 335-76.
84. Uehara M. Enhancement of photodynamic antitumor effect by streptococcal preparation OK-432 in mouse carcinoma // Cancer. Immunol. Immunother. - 2000. - Vol. 49. - P. 401-9.
85. Van Duijnhoven F.H. The immunological consequences of photodynamic treatment of cancer, a literature review // Immunobiology. - 2003. - Vol. 207. - P. 105-13.
86. Vrouenraets M., Visser G., Stigter M. Targeting of aluminium (III) phtalocyanine tetrasulfonate by use of internalizing monoclonal antibodies: improved efficacy in photodynamic therapy // Cancer Res. - 2001. - Vol.
61. - P. 1970-5.
87. Vrouenraets M., Visser G., Stewart F. at al. Development of meta-tetrahydroxyphenylchlorin-monoclonal antibody conjugates for photoimmunotherapy // Cancer Res. - 1999. - Vol.59. - P. 1505-13.
88. Yenari M. Antiapoptotic and anti-inflammatory mechanisms of heat shock protein protection // Ann. NY Acad. Sci. - 2005. - Vol. 1053. - P. 74-83.
89. Zitvogel L. Immune response against dying tumor cells // Adv. Immunol. - 2004. - Vol. 84. - P. 131-79.
90. Zhang H., Ma W., Li Y. Generation of effective vaccines against liver cancer by using photodynamic therapy // Laser. Med. Sci. - 2009. - Vol. 24. - P. 549-52.
