CC BY
105
УДК 616.5-006.6:615.831:616-073.524
E.G. Vakulovskaya'L A. V. Reshetnikov2, I.D. Zalevsky2, Y.V. Kemov 2
PHOTODYNAMIC THERAPY AND FLUORESCENT DIAGNOSTICS WITH RADACHLORINE IN SKIN CANCER PATIENTS
'N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow
1 Rada-Pharma, Moscow
ABSTRACT
Photodynamic therapy (PDT) using new photosensitizer Radaclorine (RadaPharma, Russia)(RC) have been provided in 14 patients with Tl-4 stage basal cell carcinoma (BCC) as 1 stage of clinical trials. RC in dose 1,2 or 2,4 mg per kg of body weight have been injected intravenously, PDT have been done 3 hours after injection. As a source of light for PDT we used semiconductive laser Milon - X = 660+2nm, P=1,5W, light dose was 300 J/cm2. Studies of accumulation of RC in tumor, skin, mucosa every hour before, after and during PDT and 6 days after PDT were done. Fluorescent diagnostics (FD) with detecting the borders of tumor growth and intensity of accumulation of RC in tumor were done by LESA -01 (He-Ne-laser, X = 633nm). We’ve got fluorescence of all tumors: in 71,4% it exceeded the borders of clinically detected sites for 0,2 - 2,0 cm. Standart clinical investigation of toxicity has been done for 2 months. Complete response was in 11 cases, partial response - in 3 cases. Our experience show pronounced efficacy of PDT with RC for BCC without side effects.
Key words: photodynamic therapy, radaclorine, skin cancer, fluorescent diagnostics
Е.Г. Вакуловская1, А.В. Решетников2, И.Д. Залевский2, Ю.В. Кемов2
ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И ФЛЮОРЕСЦЕНТНАЯ ДИАГНОСТИКА С ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОМ РАДАХЛОРИН У БОЛЬНЫХ РАКОМ КОЖИ
‘ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва, ЮОО “РАДА-ФАРМА”, Москва
РЕЗЮМЕ
Работа посвящена методике фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) опухолей кожи с новым отечественным фотосенсибилизатором радахлорин (РХ), оценке токсичности препарата в различных дозах и эффективности лечения больных базально-клеточным раком кожи Т1-41М0М0 и рецидивами. В результате исследования, проведенного на 14 пациентах, показано, что препарат РХ не обладает токсичностью в использованных дозах 1,2 и 2,4 мг/кг веса тела больного при внутривенном введении. Повышение чувствительности кожи к прямому солнечному свету кратковременно и не превышает 6 дней. При ФД с РХ флюоресценция опухоли была получена во всех случаях, в 64,3 % случаев зона ее превышала клинически определяемую, в 28,6 % выявлены дополнительные очаги флюоресценции, морфологически верифицированные. Полная регрессия опухоли была отмечена у 78,6 % больных, частичная регрессия - у 21,4 %, при этом максимальная эффективность была отмечена у больных базально-клеточным раком Т1-2М)М0 и ограниченными рецидивами - полная регрессия в 100 % случаев. Препарат РХ, обладающий высокой флюоресцентной активностью и не обладающий длительной световой токсичностью, позволяет получать диагностически значимую информацию о больных раком кожи и проводить эффективную ФДТ у них.
Ключевые слова: фотодинамическая терапия, радохлорин, рак кожи, флюоресцентная диагностика
ВВЕДЕНИЕ
Фотодинамическая терапия (ФДТ) является перспективным новым методом лечения злокачественных опухолей, основанным на способности фотосенсибилизаторов (ФС) селективно накапливаться в ткани опухолей вследствие особенностей биохимии злокачественной клетки и при локальном воздействии лазерного облучения определенной длины волны генерировать образование синглетного кислорода и других активных радикалов, оказывающих токсический эффект на опухолевые клетки. Эффективность фотодинамического повреждения сенсибилизированной клетки определяется внутриклеточной концентрацией сенсибилизатора, его локализацией в клетке и фотохимической активностью; подводимой световой дозой лазерного облучения [4]. Кроме прямого цитотоксического воздействия на опухолевые клетки, при ФДТ важную роль в деструкции играют: нарушение кровоснабжения за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов опухолевой ткани; цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов [4; 5]. Достоинством метода является возможность сочетания в одной процедуре лечения и флюоресцентной диагностики (ФД).
В настоящее время в мировой клинической практике в качестве ФС используются препараты первого поколения, относящиеся к группе производных гематопорфирина (отечественный аналог - фото-гем), имеющие ряд недостатков, снижающих их терапевтический эффект. Основную роль в патомор-фозе противоопухолевого действия производных гематопорфирина при ФДТ играет повреждение сосудов микроциркуляторного русла стромы опухоли, так как липофильный компонент субстанции гема-топорфиринов обладает высокой тропностью к эндотелию быстрорастущих сосудов и их микроокружению. Таким образом, гибель клеток опухолевой паренхимы обусловлена в основном гипоксией вследствие деваскуляризации опухоли. К недостаткам препарата относится и специфическая характеристика электронных спектров его поглощения. Всего лишь 1 из 4 пиков поглощения ФС в сенсибилизированных тканях, наиболее длинноволновый и характеризующийся слабым поглощением, находится в красной области спектра - длина волны 630 нм, которая при этом находится в области сильного собственного поглощения биоткани, что обуславливает низкую проникающую способность лазерного излучения в ткани (до 4-5 мм). Поэтому высокая эффективность ФДТ с использованием препаратов 1 поколения характерна при лечении образований размером около 5 мм [5]. Препараты 1 поколения обладают, кроме того, выраженным фототоксичес-ким действием и высокой стоимостью. Поэтому продолжается поиск и синтез новых ФС с улучшенными диагностическими и терапевтическими свойствами, поглощающих в ближней инфракрасной области и характеризующихся более высоким квантовым выходом (фталоцианины, бактериохлорины, нафта-лоцианины). С 1995 г. по настоящее время в РОНЦ
РАМН проводятся клинические испытания препарата фотосенс (ФГУП ГНЦ «НИОПИК», лекарственная форма сульфированного фталоцианина алюминия) для ФДТ и ФД. Фталоцианины, как и ФС, вследствие своей химической природы имеют ряд преимуществ: относительно простая и дешевая технология производства, химическая стабильность и воспроизводимость состава, высокая фотодинамическая активность в красной области спектра, интенсивный максимум поглощения в более длинноволновой части спектра, т.е. в районе большей световой проницаемости тканей [9]. Противоопухолевая эффективность ФДТ с препаратом Фотосенс установлена у больных со злокачественными новообразованиями различной локализации [1]. В 2001 г. разрешено медицинское применение препарата Фотосенс для больных раком кожи, нижней губы, языка, слизистой полости рта, пищевода и желудка, внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы и меланомы. Основным побочным эффектом, как применяемых ФС 1 и 2 поколения, является длительная фиксация их в коже пациентов, приводящая к повышению чувствительности ее к прямому солнечному свету и - как следствие - к необходимости длительного (4-6 нед) соблюдения ограниченного светового режима [1].
Другим направлением исследований новых ФС является изучение соединений предшественников порфиринов в цепи синтеза, в частности, 5-амино-левулиновой кислоты. Экспериментальные исследования показали, что опухолевые клетки способны к повышенному накоплению фотоактивного прото-порфирина 9 и длительному сохранению его высокого уровня по сравнению с окружающими тканями. Результат этого - высокий флюоресцентный контраст опухоли, что открывает возможности для ФД и ФДТ опухолей. С 1999 г. в РОНЦ РАМН проводятся клинические испытания препарата Аласенс (ФГУП ГНЦ РФ «НИОПИК») для ФД и ФДТ больным раком кожи, мочевого пузыря, слизистой оболочки полости рта. Применение его связано лишь с кратковременной кожной фототоксичностью при пероральном применении (24-48 ч), но, учитывая используемую при ФДТ длину волны 630 нм, эффективная терапия возможна лишь для поверхностных новообразований.
Последние годы значительный интерес проявляется к производным хлоринового ряда как к ФС. Первое упоминание об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ касается производных феофорбида, которые относятся к хлоринам. Некоторые из них были запатентованы в качестве потенциальных ФС для ФДТ в 1984 г. в Японии [7]. В научной литературе об использовании производных хлоринового ряда для ФДТ было заявлено в 1986 г., когда группа авторов из США [3], исходя из оценки перспективности свойств хлорина е6, сообщила о результататах своего поиска ФС, удовлетворяющего важнейшим требованиям ФДТ, а именно, хорошей туморотропности и интенсивному поглощению в длинноволновой красной области спектра. Выбор был остановлен на моно-Ь-аспартил хлорине е6 ,
который в настоящий момент находится на стадии клинических испытаний в Японии. Одновременно в США был заявлен для патентования ряда функцио-нализированных производных хлорина е6 и бакте-риофеофорбида а как ФС дня ФДТ [6].
ООО «РАДА-ФАРМА» был разработан отечественный фотосенсибилизатор на основе хлорофилла а - Радахлорин - в двух лекарственных формах: раствор для внутривенного введения 0,35 % (РХ) и гель для наружного применения 0,1 % [2].
Один из пиков поглощения РХ находится на волне 662 нм, высокая степень фототоксичности связана с высоким квантовым выходом интерконверсии (96 %), что коррелирует с высоким квантовым выходом синглетного кислорода (75-96 % в зависимости от физико-химических показателей среды) [8]. Активность Радахлорина в отношении различных типов раковых клеток подтверждена результатами, полученными в эксперименте in vitro, в котором использовали 3 линии культивируемых опухолевых клеток: феохромоцитомы крысы РС12, невриномы Гассерова узла крысы НГУК1 и крысиной гепатомы 27 (Нер27). СЕ50 Радахлорина составила 1,8 мкМ на клеточной линии РС12 и световой дозе 50 Дж/см2, что сопоставимо с фотоцитотоксичностью фотосенса. Экспериментальные исследования Радахлорина были проведены на мышах линии Bulb/c с перевитой в мышцу задней ноги эмбриокарциномой Т36 при внутривенном введении препарата в дозе 20 мг/кг или внутри-брюшинном введении РХ в дозе 40 мг/кг. РХ способен быстро (за 0,5-5 ч) накапливаться в злокачественных новообразованиях, причем индекс контрастности варьирует от 3 до 40. Максимум накопления в опухоли регистрировался через 0,5 ч (0,32 микромоль/л) и сохранялся в течение 5 ч. Наилучшие результаты в виде полного некроза опухоли, образования струпа через 1 нед после ФДТ и его отторжения через 1,5 мес после ФДТ наблюдались в группе, получившей световую дозу 300 Дж/см[2]. Достигнутые результаты позволяют констатировать факт наличия выраженной фото динамической активности данного соединения в экспериментах in vivo на мышах.
Радахлорин выводился из организма через сутки на 94 % (период полувыведения -12 ч), главным образом, за счет метаболизма в печени. Менее 2 % введенной дозы выделялось с мочой в неизмененном виде. Связывание с белками плазмы составляло 90-95 %.
Патоморфологическое и патогистологическое исследование не обнаружило выраженных токсических изменений в органах и тканях крыс, получавших препарат в терапевтических и субтоксических дозах. В субхроническом эксперименте не выявлено отклонений, за исключением роста температуры тела кроликов при введении препарата в дозах, многократно превышающих рекомендованную клиническую. При испытании на пирогенность установлено, что в тест-дозе 1 мг ФС на кг массы тела кролика препарат апирогенен. Радахлорин не оказывал местнораздражающего действия по сравнению с контролем, не вызывал анафилактического шока
у морских свинок при внутривенном введении разрешающей дозы препарата; он не вызывал также реакции активной кожной анафилаксии при наружном применении. У животных не наблюдалось реакций гиперчувствительности замедленного типа и не возникало каких-либо аллергических либо воспалительных реакций. Препарат охарактеризован как малотоксичное вещество. Величина ЛД50 радахлорина у мышей равнялась 147 мг/кг. Полученные результаты позволили провести данное исследование, являющееся первой фазой клинических испытаний Радахлорина, его лекарственной формы -раствора для внутривенного введения, 0,35 %, 10,0 мл (далее радахлорин, РХ).
Задачами проводимого исследования были разработка методик ФДТ и флюоресцентной диагностики ФД опухолей кожи с фотосенсибилизатором радахлорин (РХ), оценка токсичности и переносимости препарата в различных дозах, эффективности и побочных эффектов лечения у больных базально-клеточным раком кожи.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
При проведении 1-й фазы клинических испытаний выполнялось открытое исследование Радахлорина у больных обоего пола. Фотодинамическая терапия проведена 14 больным базально-клеточным раком кожи T1-T4N0M0 (6 человек) и рецидивами базально-клеточного рака кожи после лучевого, хирургического лечения, криодеструкции, лазерной деструкции, электрорезекции (8 человек), находившихся на стационарном лечении в НИИКО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. У 8 больных отмечался первично-множественнный рак, у 1 больной - мета-хронный рак. Среди больных было 9 женщин в возрасте от 55 до 79 лет, средний возраст которых составил 65,9±7,5 лет и 5 мужчин в возрасте от 54 до 75 лет, средний возраст которых составил 67,6±7,7 лет. У 13 больных имелись сопутствующие заболевания, такие, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хронический бронхит, сахарный диабет 2 типа, алиментарное ожирение, варикозная болезнь. Общее состояние пациентов до включения в исследование было удовлетворительным, показатели общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи до лечения были в пределах нормы.
Общеклиническое обследование больного проводилось с обязательной морфологической верификацией процесса, установлением стадии и распространенности заболевания до проведения ФДТ. Клинические, лабораторные и специальные методы исследования проводились по следующей схеме: история болезни, клиническое обследование, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови (глюкоза, мочевина, креатинин, билирубин, AJIT, ACT, щелочная фосфатаза), ЭКГ, рентгенография легких - все больные, эндоскопическое, ультразвуковое исследование - по показаниям. Вследствие фотосенсибилизирующих свойств РХ пациент после введения препарата находился в затененной палате с изоляцией от прямого и рассе-
янного солнечного света на срок до 7 дней. Длительность наблюдения за больными - от 2 до 8 мес.
Исходя из результатов предклинического изучения препарата РХ, были разработаны методики ФД и ФДТ с его использованием. РХ вводился внутривенно капельно в течение 30 мин (разведение в 200 мл 0,9 % раствора NaCl непосредственно перед введением) в дозе 1,2 или 2,4 мг на 1 кг веса тела больного. В качестве источников излучения использовались:
• флюоресцентно-спектроскопическая установка ЛЭСА-01 (ЗАО «Биоспек») для регистрации спектров интенсивности флюоресценции и определения флюоресцентной контрастности на границе “опухоль/норма”- гелий-неоновый лазер, 633 нм,
• лазерный диодный модуль Milon 500-SP (Милон-662-СП) с длиной волны 662±3 нм и мощностью 2,5 Вт (ЗАО «Милон Лазер», Санкт-Петербург).
Для ФД использовались торцевые волоконно-оптические катетеры, для ФДТ - катетер с микролинзой. Спектрально-флюоресцентное обследование больных проводилось до введения РХ, каждый час после введения РХ и после завершения сеанса ФДТ, далее каждый день в течение 6 дней. Поверхностное лазерное облучение производилось через 3 часа после введения препарата светом длиной волны 662±3 нм, количество сеансов - 1, световая доза - 300 Дж/ см2, плотность мощности лазерного излучения 100 - 200 мВт /см2
Переносимость и токсичность препарата РХ и ФДТ с использованием РХ в качестве ФС определяли на основании клинического наблюдения за больными и оценки результатов лабораторного изучения показателей крови, мочи в динамике после введения РХ и проведения ФДТ. Клиническое обследование больных включало оценку общего состояния больного, параметров гемодинамики (артериальное давление (АД), пульс), функции внешнего дыхания (ЧДД), температуры тела до введения препарата, через 1 и 3 ч после введения РХ, а также через 1; 24 ч, 7; 14; 21 и 28 сут после проведения ФДТ. Определялся внешний вид зоны облучения, внешний вида места облучения (наличие отека, побледнения, покраснения кожи и других местных реакций) через 1; 24 ч, 7; 14; 21 и 28 сут после проведения ФДТ. Фиксировалось появление аллергических, болевых реакций, токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) через 1; 24 ч, 7 сут после проведения ФДТ.
Для оценки влияния введения РХ и проводимого с ним ФДТ всем больным исследовали: общий анализ мочи, общий анализ крови , биохимическое исследование крови (общий белок, альбумин, аль-буминоглобулиновый индекс, билирубин (общий и прямой), активность трансаминаз (АЛТ, ACT), мочевина, креатинин, глюкоза) - до лечения, через 1; 3 ч после введения препарата, 1 ч, 7 и 28 сут после проведения ФДТ.
Через 1 мес после ФДТ оценивали эффективность лечения по стандартным критериям (ВОЗ), учитывающих динамику изменения размеров опухоли и данных морфологического контроля:
Полный эффект (ПЭ) - полное исчезновение всех проявлений болезни, установленное через 1 мес после проведения лечения и подтвержденное через 2 мес после установления эффекта.
Частичный эффект (ЧЭ) - уменьшение размеров опухоли (или суммы площадей всех метастазов или опухолевых образований) на 50 % и более, подтвержденное через 2 мес после установления.
Стабилизация (С) - уменьшение размеров опухоли (или суммы площадей всех метастазов) менее, чем на 50 % или отсутствие изменений.
Прогрессирование (ПР) - увеличение размеров опухоли (хотя бы одного из очагов) на 25 % или появление новых.
Тропность препарата к опухолевой ткани оценивалась по соотношению уровней содержания препарата в опухоли и в окружающей ткани по данным спектрометрии. На основании первичных данных произведен статистический анализ показателей с использованием стандартных методов статистической обработки.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При внутривенном введении путем 30-мин инфу-зии препарата РХ не было отмечено реакций. При клиническом наблюдении за пациентами не было выявлено изменений их общего самочувствия, артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных движений, температуры тела через 1; 3 ч после введения препарата, а также через 1; 24 ч, 7; 14; 21 и 28 сут после ФДТ. У пациентов также не было отмечено фототоксических реакций кожи лица и открытых участков тела и других проявлений общих местных и токсических реакций. Не наблюдалось развития аллергических реакций, токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта в течение тех же сроков наблюдения.
Динамическое наблюдение за показателями крови и мочи показало отсутствие гемато-, нефро- и гепатотоксичности препарата РХ и ФДТ с его использованием. В целом в группе из 14 больных колебания параметров биохимического анализа крови, мочи не превышали границ физиологической нормы, не было выявлено статистически значимых различий. Однако у 3 больных через сутки после введения РХ и проведения ФДТ было отмечено увеличение абсолютного числа лейкоцитов в периферической крови на 20 %, 40 % и 100 %. В 2 последних случаях было также отмечено изменение структуры лейкоформулы: увеличением числа гранулоци-тов на 18 и 20 % соответственно. Через 7 дней параметры практически вернулись к прежним значениям, достоверных различий выявлено не было.
При ФД у больных наблюдалась флюоресценция всех клинически определяемых очагов с пиком на длине волны 662 нм (рис. 1). Интенсивность флюоресценции в опухоли, окружающей коже, слизистой оболочке полости рта нарастала в течение 3 ч после введения препарата, достигая максимума через 3 ч. Флюоресцентная контрастность на границе “опухоль/норма” варьировала от 3 : 1 до 6 : 1 у различных пациентов, при этом у больных с пред-
Рис. 1. Концентрация радахлорина в ткани человека с учетом собственной флуоресценции до, через 3 и 56 ч после введения препарата в дозе 1,2 мг/кг веса тела пациента
шествующей лучевой терапией в анамнезе флюоресцентная контрастность была более низкой. Существенного увеличения интенсивности флюоресценции у больных, которым РХ вводился в дозе 2,4 мг/кг веса тела больного по сравнению с больными, которым РХ вводился в дозе' 1,2 мг/кг не было отмечено, а флюоресцентная контрастность не превышала у них 4:1. Выраженное повышение интенсивности флюоресценции отмечалось в зонах эрозий и изъязвленных поверхностей. У 9 больных (64,3 %) определяемые по ФД границы опухоли существенно превышали клинические определяемые границы образования.
Дополнительные очаги флюоресценции были выявлены у 4 больных (28,6 %), количество их варьировало от 1 до 6. Всего было выявлено 12 очагов дополнительной флюоресценции, при этом морфологически верифицирована опухоль во всех случаях (100 %). Непосредственно после ФДТ отмечается существенное снижение интенсивности флюоресценции в зоне облучения. Через сутки после введения препарата интенсивность флюоресценции снижается равномерно в коже и слизистой в 2,1 и в 2,3 раза соответственно. В зоне проведения ФДТ изменяется форма спектра на так называемую некротическую. РХ определяется в здоровой коже и слизистой пациентов до 5-6-го дня после его введения.
Проведение ФДТ сопряжено с болевым синдромом, интенсивность которого зависит как от индивидуальной реактивности больного, так и от локализации опухоли и размера поля облучения. Через 1 ч после проведения лечения возникает и сохраняется в течение 48-72 ч выраженный отек мягких тканей в зоне облучения, что является закономерной реакцией на фотодинамическое повреждение опухоли при ФДТ с любыми известными ФС. Отек сопровождается гиперемией зоны облучения и окружающих мягких тканей головы. При наличии эрозивных поверхностей отмечается отделение жидкости. Некроз начинает формироваться в зависимости от размеров облучаемой поверхности через 2-4 дня после лечения в виде плотного струпа темного цвета, отторжение его происходит через 2-4 нед после лечения в зависимости от размеров поля облучения. В результате проведенного лечения формирование некроза в поле облучения отмечено у всех больных.
Результаты, полученные после проведения ФДТ представлены в таблице.
Как видно из представленных данных, полная регрессия опухоли через 1 мес после проведения ФДТ была отмечена у 11 больных (78,6 %), частичная регрессия - у 3 больных (21,4 %). Через 2 мес у всех И больных сохранялась полная регрессия опухоли. Следует отметить, что полная регрессия опухоли была достигнута у всех больных базально-клеточным раком Т1-21Ч0М03 и ограниченными рецидивами базально-клеточного рака. У 3 больных, у которых использование ФДТ с РХ привело к развитию частичной регрессии опухоли, были первичномножественные процессы (2-7 очагов), в 2 случаях -распространенные рецидивы после предшествующего лечения. У 2 больных опухоль располагалась на ушной раковине, у одной больной - на нижнем веке. Во всех случаях был достигнут высокий косметический результат лечения без формирования рубцов. Существенным достоинством РХ как фотосенсибилизатора является быстрое выведение его из организма - через 7 дней препарат не определяется в здоровой коже и слизистых оболочках полости рта и нижней губы пациентов, что выгодно отличает его от ранее используемых ФС 1-го и 2-го поколения. В ходе дальнейших исследований будут выясняться минимально эффективные дозы препарата при различной патологии и разрабатываться оптимальные режимы облучения.
Характеристика больных и результаты ФДТ
Диагноз Количество больных Результаты ФД Т
ПЭ ЧЭ С
1.Базально-клеточный рак кожи лица и волосистой части головы Т1-4№)М0 6 5 1 0
2.Рецидивы базально-клеточного рака кожи лица и волосистой части головы 8 6 2 0
Всего 14 11(78,6%) 3(21,4%) 0 (0 %)
ВЫВОДЫ
Результаты проведенных исследований показывают, что радахлорин (0,35 %-ный раствор для внутривенного введения) является нетоксичным средством, практически не вызывающим побочных эффектов. РХ, обладающий высокой флюоресцентной активностью и не обладающий длительной световой токсичностью, позволяет получать диагностически значимую информацию у больных ба-зально-клеточным раком кожи и проводить эффективную ФДТ у этих больных. Эффективность ФДТ зависит от ряда факторов, в том числе от распространенности, локализации опухоли и предшествующего лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бакуловская Е.Г., Шенталъ В. В. Фото динамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком кожи головы и шеи // Материалы 6 Ежегодной Российской онкологической конференции. - Москва, 2002. - С. 44-45.
2. Решетников А.В., Иванов А.В., Абакумова О.Ю. и др. Оценка биологических свойств новых фотосенсибилизаторов хлоринового ряда // Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний. - Научноинформационный сборник, вып. 3. - 2001. - С. 34-40.
3. Jori G. Photodynamic Therapy: Basic and Preclinical Aspects // CRC Handbook of Organic Photochemistry and Photobiology, CRC Press, Boka Raton, New York, 1995. -P. 1379-1383.
4. McCaughan J.S.Jr. Photodynamic Treatment of malignancies: a clinical manual. - RG Landers Company Austin, 1992. - 246 p.
5. van Lier J. Phthalocyanines as sensitizers for PDT of cancer // Photodynamic Therapy of Neoplastic Disease, CRS Press, Boca Raton, FI., 1990 - Vol.l. - P. 279-291.
6. Sakata I., Nakajima S. et al. Pheophorbide Derivatives and Alkaline Salts Thereof // C.A. - 1985. - Vol. 103, N 15.-123271s.
7. Bommer J.C., Sveida Z.J., Burnham B.F. Further studies on the relationship between tetrapyrrole structure and usefulness as photosensitizers // Proc. 1st Int. Conf. Clinical Applications of Photosensitization for Diagnosis and Treatment. - 1986. - P. 129.
8. Pat. 4,656,186 (04/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents // C.A. - 1987. -У.106, N11.-85048b.
