Фотодинамическая и светокислородная терапия рака: возможности и перспективы методов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

поволжский онкологический

ВЕСТНИК 1'2011

© А.С. Юсупов, С.Д. Захаров, Ш.Х. Ганцев, Н.А. Юсупова, 2011

УДК 616-006.6-085

фотодинамическая и светокислородная терапия рака: возможности и перспективы методов

1 A.C. Юсупов,2 С.Д. Захаров,1 Ш.Х. Ганцев,1 Н.А. Юсупова

1 ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет», Уфа

2 Физический институт им. П.Н. Лебедева РАН, Москва

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — это двух-компонентный метод, основанный на введении в организм специальных красителей — фотосенсибилизаторов (ФС) с последующей обработкой опухолевой ткани лазерным светом определенной длины волны. Под действием лазерного света, в присутствии ФС и растворенного кислорода в перерождающейся клетке происходят фотохимические реакции с образованием синглетного кислорода который и обеспечивает избирательное разрушение этой клетки.

ФДТ используется для лечения больных раком кожи, молочной железы, орофарингеальной зоны, органов дыхания, пищеварения, гениталий и т.д., а также как паллиативное лечение, например для реканализа-ции полых органов. В качестве фотосенсибилизаторов используются производные гематопорфирина, фтало-цианины, 5-аминолевуленовая кислота, производные хлорина е6. В качестве источника света применяются лазерные и нелазерные устройства.

Однако при всей своей привлекательности ФДТ имеет существенные недостатки, которые не позволяют ее применять у значительного контингента больных. Одним из важнейших недостатков ФС после введения их в организм является довольно длительная повышенная чувствительность тканей к свету, что может вызвать поражения органов зрения, фотодерматозы и т.п. Отрицательным моментом применения ФС порфиринового ряда является возможное развитие у пациента острой перемежающейся порфирии, часто приводящее к летальному исходу (Юсупов А.С., 2003). ФС последнего поколения хоть и имеют более низкий уровень токсичности, но могут стать фатальным фактором при лечении ослабленных больных. Так, группа исследователей (Узденский А.Б., Миронов А.Ф., Лосев А.П., 1997) выяснила, что импульсная активность нейронов оказалась весьма чувствительной к действию низких концентраций хлоринов e6 и p6. Реакции клеток состояли из нескольких фаз учащения и торможения

импульсации, а затем и необратимого прекращения генерации нервных импульсов. Тип реакции зависел от вида и концентрации фотосенсибилизатора. Зачастую процесс лечения опухоли требует повторного сеанса (и дополнительного введения в организм ФС) фотодинамической терапии, что отрицательно сказывается на общем самочувствии пациента. Еще одним немаловажным недостатком ФДТ является недостаточно глубокое проникновение видимого лазерного света в толщу опухолевой ткани.

Нами проведено исследование влияние введенного ФС на клетки в суспензиях эритроцитов в отсутствие облучения. В экспериментах мы работали с концентрациями фотосенсибилизатора, приблизительно равными концентрациям, используемым в клинике. Было установлено, что более 95% молекул красителя связывается с клетками менее чем за 1 мин с момента его ввода. При этом во внеклеточной среде появлялся гемоглобин, что свидетельствует о гемолизе некоторого процента эритроцитов. Из анализа полученных результатов было установлено, что в присутствии ФС в эритроцитарной суспензии происходят следующие изменения: степень клеточного агрегирования снижается, что свидетельствует о структурных перестройках в мембранах; степень вогнутости эритроцитов уменьшается без изменения объема клеток; появляются эхиноциты, что считается признаком неблагоприятных условий в окружающей среде; степень деформируемости уменьшается тем значительнее, чем выше концентрация фотосенсибилизатора. Поскольку клеточные мембраны созданы природой по единому принципу, на основании полученных данных можно ожидать, что воздействие красителей, используемых в качестве ФС, вызывает аналогичные неблагоприятные явления в тканевых клетках.

Одним из вариантов избежания недостатков ФДТ может стать лазероиндуцированная светокислород-ная терапия (ЛИСКТ). Между механизмами фотодина-

поволжский онкологический

ВЕСТНИК

1'2011

мического и светокислородного эффектов, лежащих в основе двух лазерных медицинских технологий, существует глубокая аналогия. Возбуждение растворенного молекулярного кислорода из основного, триплетного состояния в синглетное — общее звено для обоих процессов. В первом методе синглетный кислород образуется через посредство введенного в организм пациента ФС, тогда как во втором методе — прямым световым возбуждением растворенного в тканях кислорода. Наиболее эффективным при ЛИСКТ является излучение с длиной волны 1264 нм. Общая природа явлений наглядно подтверждается обнаружением режимов биостимуляции при фото-сенсибилизированном воздействии и клеточной деструкции при светокислородной терапии. Ввиду этой аналогии мы предположили, что при большей скорости фотогенерации синглетного кислорода необходимы лазеры с длиной волны 1264 нм, клетки будут не стимулироваться, а разрушаться. В таком случае светокислородный эффект может оказаться эффективным в терапии опухолей. При этом исследования показывают, что количество молекул синглетного кислорода, требуемых для того, чтобы достичь максимума стимуляции с фотосенсибилизатором (фотодинамический эффект), на 5—6 порядков больше, чем в случае светокислородного эффекта. В случае светокислородного эффекта внутриклеточная защита оказывается неподготовленной, поэтому порог чувствительности предельно низок. На этом основании было предположено, что светокисло-родная деструкция клеток возможна при световых интенсивностях, сравнимых с интенсивностями, применяемыми при фотодинамической терапии. Это предположение было подтверждено в сравнительных экспериментах по инициированию гибели клеток в результате фотодинамического и светокислородного эффектов. При микроскопическом исследовании клеток в обеих случаях разрушение выглядело одинаково

и состояло в разрыве плазматической мембраны на несколько фрагментов, что согласуется с механизмом осмотического набухания.

Клиническая фаза исследования включала в себя сравнение эффективности ФДТ и ЛИСКТ при лечении доступной для визуальной оценки локализации опухолевого процесса. Было проведено лечение 20 пациентов с базальноклеточным раком (БКР) методом ФДТ (1-я группа) и 23 пациентов с аналогичной патологией методом ЛИСКТ (2-я группа). В 1-й группе пациентов в качестве ФС применялся фотогем® (А. Миронов). Через 24 ч экспозиции ФС в организме проводилось лечение лазером с длиной волны 632 нм. Во 2-й группе пациентов ФС не вводился, поэтому лечение проводилось сразу же с применением ВКР лазера с длиной волны 1264 нм. В обеих группах стадии клеточной деструкции и восстановления протекали в сравнительно одинаковых сроках с образованием, как правило, нормотрофического рубца. Динамическое наблюдение за пациентами проводилось в течение 3 лет. В 1-й группе в одном случае через 6 мес после сеанса ФДТ зарегистрирован рецидив БКР, после проведенного второго сеанса ФДТ безрецидивный период продолжается 2,5 года. Во 2-й группе рецидивов БКР не наблюдалось.

Было также проведено лечение 5 пациентов с верифицированным плоскоклеточным раком без метастазирования. В эту группу вошли 1 пациент с локализацией опухолевого процесса на левой ушной раковине и 4 пациента с локализацией на нижней губе. Учитывая отказ этих пациентов от лечения общепринятыми методами, им была предложена и проведена ЛИСКТ лазером с длиной волны 1 264 нм. Восстановительные периоды у всех пациентов протекали без особенностей. Струп полностью отделялся в течение не более 30 сут. Все пациенты продолжают находиться под динамическим наблюдением более 3 лет, рецидивов нет.