CC BY
63экспериментальная и клиническая урология №1 2013 www.ecuro.ru
Фосфомицин в сравнении с другими антибиотиками, применяемыми в лечении цистита - мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований
Цистит - одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Резистентность к антибактериальным препаратам является одной из главных проблем в лечении инфекции мочевых путей. В особенности это касается тех уропатогенов, антибиотико-чувствительность которых постоянно изменяется. Фосфомицин - это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого делают его одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, направленных на лечение ИМП. Проведено сравнение эффективности и безопасности фосфомицина с другими антибактериальными препаратами на основании выполненного мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований. Был проведен поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scorpus за период от 26 октября2009 г. до 15 января 2010. Также поиск проводился среди библиографических ссылок в релевантных статьях. Проведя поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scorpus было обнаружено 1697, 45 и 175 статей соответственно. Двадцать семь (восемь двойных слепых) исследований соответствовали выдвигаемым к ним требованиям и были включены в мета-анализ. Не было обнаружено различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами в эффективности эрадикации возбудителя. Не было обнаружено различий в клинической эффективности фосфомицина и других антибактериальных препаратов в подгруппе исследований, включавших как небеременных женщин, так и мужчин. Не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов у пациентов, получавших фосфомицин, и пациентов, принимавших другие антибиотики. Фосфомицин одинаково безопасен в применении, как и другие антибактериальные препараты. Тем не менее, побочные реакции у беременных женщин отмечаются реже именно при использовании фосфомицина. В настоящее время, на фоне возросшего внимания к проблеме роста резистентности бактерий к антибиотикам, фосфомицин играет важную роль в лечении цистита не только у небеременных женщин, но и беременных женщин, а также пожилых людей и детей.
К. Колонтарев МГМСУ, кафедра урологии
Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials
M.E. Falagas, E.K. Vouloumanou, A.G. Togias, M. Karadima, A.M. Kapaskelis, P.I. Rafailidis, S. Athanasiou
Background: Cystitis is a common infection. The alarmingly high resistance rates exhibited by contemporary uropathogens necessitate the re-evaluation of old antibiotics. Objectives: To evaluate the effectiveness and safety of fosfomycin compared with other antibiotics for the treatment of patients with cystitis. Methods: We performed a meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs), generated from searches performed in PubMed, Scopus and Cochrane CENTRAL, which involved patients with cystitis treated with fosfomycin versus other antibiotics. Results: Twenty-seven trials (eight double-blind) were included. Sixteen of these 27 trials involved exclusively non-pregnant female patients, 3 involved adult mixed populations of older age, 5 involved pregnant patients and 3 involved paediatric patients. Regarding clinical success, no difference was found in the comprehensive analysis regarding all comparators combined [10 RCTs, 1657 patients, risk ratio (RR)^L00, 95% confidence interval (0)^0.98-1.03] in trials involving non-pregnant females and in trials involving mixed populations. Insufficient relevant data were provided from trials involving paediatric and pregnant patients. No difference between fosfomycin and comparators was also found in all comparisons regarding the remaining effectiveness outcomes (namely microbiological success/relapse/re-infection). Fosfomycin had a comparable safety profile with the evaluated comparators in non-pregnant women, mixed and paediatric populations, whereas it was associated with significantly fewer adverse events in pregnant women (4 RCTs, 507 patients, RRW0.35, 95% CIH0.12-0.97). Conclusions: In the era of high drug resistance rates, reported even among community-acquired uropathogens, fosfomycin may provide a valuable alternative option for the treatment of cystitis in non-pregnant and pregnant women and in elderly and paediatric patients.
M.E. Falagas, E.K. Vouloumanou, A.G. Togias, M. Karadima, A.M. Kapaskelis, P.I. Rafailidis, S. Athanasiou
T
истит - одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Чаще всего циститом страдают женщины репродуктивного возраста, тогда как распространенность среди женщин старше 40 лет существенно ниже. Следует отметить, что более половины женщин, проживающих в США, в течение жизни болели неослож-ненной инфекцией мочевых путей. Для государства данное обстоятельство имеет значительные социально-экономические последствия [1, 2, 3].
Резистентность к антибактериальным препаратам является одной из главных проблем в лечении инфекции мочевых путей. В особенности это касается тех уропатогенов, анти-биотикочувствительность которых постоянно изменяется [4]. В частности, появление уропатогенов, нечувствительных к фторхинолонам (чаще всего E. Coli), продуцирующих расширенный спектр бета-лактамаз, суще-
ственно сужает возможности лечения ИМП [5, 6, 7].
Фосфомицин - это антибиотик широкого спектра действия, фармако-кинетические и фармакодинамические свойства которого делают его одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, направленных на лечение ИМП [8, 9]. Однократное назначение пероральной формы фосфо-мицина достаточно для лечения острого неосложненного цистита [10].
Учитывая все вышеизложенные данные, мы решили сравнить эффективность и безопасность фосфоми-цина с другими антибактериальными препаратами, проведя мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований.
МЕТОДЫ
Был проведен поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scopus за период с 26 октября 2009 г. до 15 января 2010 г. Также поиск проводился среди
экспериментальная и клиническая урология №1 201 3 www.ecuro.ru
библиографических ссылок в релевантных статьях. В поисковой базе PubMed поиск проводился, используя запрос «фософмицин». В базах данных Cochrane CENTRAL и Scopus использовались следующие стратегии поиска - «фосфоми-цин» И "инфекция мочевых путей» ИЛИ «цистит» и «инфекция мочевых путей» ИЛИ «цистит» И «фосфомицин» И «женщины», соответственно. Выбор исследований осуществлялся двумя независимыми экспертами, которые также оценивали соответствие статей установленным требованиям включения в мета-анализ.
В данный обзор включались рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых пациенты с неосложненным циститом были рандо-мизированы на группы, одна из которых получала фосфомицин, а другая- любой другой антибиотик. Из исследования исключались пациенты с анатомическими и функциональными нарушениями мочевыводящего тракта, ли-бо другими факторами, предрасполагающими к развитию осложненного цистита. Также из обзора исключались пациенты с пиелонефритом. Не включались в обзор исследования, о результатов которых сообщалось только в рамках конференций, а также работы, опубликованные на любом другом языке кроме английского, французского, испанского и турецкого.
При анализе включенных в исследование работ учитывались дизайн исследования, характеристики исследуемых групп, критерии включения/исключения в исследование, применяемые схемы лечения, а также результаты лечения.
Пациент считался больным циститом при наличии у него симптомов инфекции мочевых путей (болезненное, учащенное мочеиспускание) в сочетании с выявленным ростом микрофлоры в посеве мочи и/или наличием пиурии. За асимптоматическую бактериурию принимался выявленный рост микрофлоры в двух последовательно взятых посевах мочи. При этом бактерии должны быть одного вида (-ов), а их количество значимым [15, 16].
За первичную эффективность лечения принималось клиническое излечение, т.е. полное или частичное устранение симптомов цистита. За вторичную эффективность принималась эрадикация возбудителя, определяемая как отсутствие роста микрофлоры по окончании лечения. Повторное выявление того же штамма возбудителя после
его эрадикации считалось рецидивом заболевания, тогда как появление нового штамма принималось за реинфекцию.
Мы отдельно оценивали эффективность и безопасность лекарственных препаратов, применяемых в разных подгруппах исследований, разделенных в зависимости от характеристик исследуемых пациентов. При оценке безопасности лекарственного препарата мы учитывали любые побочные эффекты, возникающие при его применении, а также явления, связанные с синдромом отмены. Мы проводили оценку эффективности фосфо-мицина в сравнении с каждым применяемым в исследованиях антибактериальным препаратом по отдельности, а также в их совокупности.
При проведении сенситивного анализа мы оценивали эффективность эра-дикации возбудителя после однократного приема фосфомицина в сравнении с однократным и более длительным приемом других антибиотиков. Также мы
Статьи из PubMed Database (n=1697)
Статьи отобранные для дальнейшего изучения (n=56)
1 1
Статьи, исключенные после детального изучения (п=31) на основании критериев включения/ исключения
•Обзоры/мета-анализы (15) •Сравнение а/б для профилактики инфекции в послеоперационном периоде(3) •Сравнение а/б для лечения иной, нежели цистит, инфекции (2) •Экономическое сравнение а/б (2)
•Сравнение фосфомицина как монотерапии и комбинированной терапии (1) •Исследование антимикробной чувствительности (3) •Не рандомизированные работы (2)
•Публикации на языках не входящих в критерий включения (2)
•Повторяющиеся работы (1)
проводили данный анализ для выяснения различий между «слепыми» и открытыми исследованиями.
Мы использовали критерии Jadad для оценки правильности методологии включенных в обзор исследований. Данные критерии включают в себя рандомизацию, обеспечение анонимности данных («ослепление»), наличие данных об отмене препарата. За соответствие данным критериям начисляются баллы.
Максимум возможных баллов равняется 5. Если исследование набирает более 2 баллов, оно считается методологически правильным [17, 18].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Проведя поиск по базам данных PubMed, Cochrane CENTRAL, Scopus мы обнаружили 1697, 45 и 175 статей соответственно. 27 исследований соответствовали выдвигаемым к ним требова-ниям[19-45]. Более детально процесс отбора статей представлен на рисунке 1. И
Рис.1. Схема детального процесса отбора исследований для включения в мета-анализ
экспериментальная и клиническая урология №1 2 0 1 3 www.ecuro.ru
Таблица 1. Рандомизированные контролируемые исследования применения фосфомицина для лечения цистита, включенные в мета-анализ
Автор год публикации Дизайн исследования и место проведения Сумма балов по Jadad Исследуемая группа Критерии включения Критерии исключения Антибиотик, принимаемый изучаемой группой Антибиотик, принимаемый группой сравнения Общее количество пациентов Период наблюдения
НЕБЕРЕМЕННЫЕ ЖЕНЩИНЫ
Bazkurt, 200819 Двойное слепое РКИ, Турция 2 Женщины (36.2 ±4.53 лет) с неосложнен-ной ИМП Клинические симптомы (учащенное мочеиспускание) пиурия и бактериу-рия (>105 КОЕ/мл) Значительный лейкоцитоз, выраженная боль, инфекция верхних мочевых путей Фосфомицин (3 г per os, однократно) Ципро-флоксацин (500 мг, 2 раза в день, 3 дня) 100 (50 vs50) 10 дней после лечения
Gupta, 200520 РКИ, США 2 Женщины (18 - 45 лет) с острым неосложнен-ным циститом Пиурия и измеренная гемоцитометром (>102 КОЕ/мл) Беременность, лактация, нерегулярное использование контрацептивов, хронические заболевания, патология строения мочевыдели-тельной системы, аллергия на принимаемые антибиотики, недавний (менее 2 недель) прием антибиотиков (перорально или внутривенно) Фосфомицин (3 г per os, однократно) Ципрофлокса-цин (250 мг, 2 раза в сутки,3 дня) или нитрофурантоин (100 мг, 2 раза в день, 7 дней) 62 (20vs25 vs17) 1-3 дня, 10-14 дней и 28 дней после лечения
Stein, 199921 Мультицент-ровое двойное слепое, плацебо-контролируемое РКИ, США 5 Женщины старше 12 лет, с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы (учащенное мочеиспускание) менее 96 часов с начала появления симптомов, >102 КОЕ/мл в средней порции мочи Явления пиелонефрита (1>38,5°С, озноб, боль в поясничной области), беременность, лактация, аллергия на нитрофурантоин, структурная и функциональная патология мочевы-делительной системы, рецидивное течение ИМП (более 3 эпизодов за прошедший год), почечная и печеночная недостаточность), прием антибиотиков за последние 2 дня Фосфомицин (3 г per os, однократно) Нитрофуран- тоин (100 мг per os, 7 дней) 749 (375 vs374) 5-11 дней после начала лечения, 5-11 дней и 4-6 недель после окончания лечения
Minassian 19982 Мультицент-ровое РКИ, Великобритания 2 Женщины 18-65 лет, с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы (учащенное мочеиспускание) менее 48 часов с начала появления симптомов, >105 КОЕ/мл Явления пиелонефрита (1>38,5°С, озноб, боль в поясничной области), беременность, лактация, патология строения мочевыделительной системы, внутривенное введение наркотиков, прием антибиотиков более 2 недель, прием стероидных препаратов, хронические заболевания пищеварительного тракта, сниженная функция почек, ВИЧ- инфекция, онкологические заболевания, гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, несогласие следовать протоколу исследования Фосфомицин (3 г per os, однократно) Триметоприм (200 мг per os, 5 дней) 530 (350 vs180) 7-9 дней и 28-30 дней после лечения
Richaud, 199523 Двойное слепое, плацебо-контролируемое РКИ, Франция 5 Женщины 18-80 лет, с неосложнен-ной ИМП Женщины 18-80 лет, с неосложненной ИМП и бактериурией (>105 КОЕ/мл) Структурная и функциональная патологяи мочевыделительной системы, рецидивное течение ИМП (более 3 эпизодов за прошедший год), лихорадка и другие симптомы инфекции верхних мочевых путей, беременность, гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, хронические заболевания пищеварительного тракта Фосфомицин (3 г per os, однократно) Пефлоксаци-цин (800 мг per os, однократно) 57 (29 vs 28) 7 и 30 дней после лечения
Elhanan, 199424 Открытое РКИ, Израиль 3 Женщины старше 16 лет, с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы (дизурия, учащенное мочеиспускание, отсутствие лихорадки и боли в пояснице) пиурия (>8 лейкоци-тов/мл)>Ю5КОЕ/мл чувствительных к назначаемым антибиотикам, отсутствие приема антибиотиков за 4 недели до начала исследования Беременность, лактация, структурная и функциональная патология моче-выделительной системы, диабет, иммунодепрессивные состояния, аллергия на цефалоспорины, эпизоды ИМП за 5 недель до начала исследования Фосфомицин (3 г per os, однократно) Цефалексин (500 мг, 4 раза в сутки, 5 дней) 112 (58 vs54) 5 и 28 дней после лечения
Van Pienbroek 199325 Двойное слепое, плацебоконт-ролируемое РКИ, Голландия 4 Женщины старше 18 лет, с острым неосложнен-ным циститом дизурия, учащенное мочеиспускание, странгурия Симптомы пиелонефрита или осложненной ИМП, аллергия на исследуемые антибиотики, заболевания почек и печени, структурная патология мочевыделительной системы, недавний прием иммуно-депрессантов, прием антибиотиков за последние 2 недели, незнание голландского языка Фосфомицин (3 г per os, однократно) Нитрофуран- тоин (50 мг per os, 4 раза в день, 7 дней) 231 (116 vs 115) 4,9 и 42 дня после лечения
Cortes, 19 9 226 Слепое РКИ, Испания 2 Женщины 16-75 лет, с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы инфекции мочеполовых путей Сопутствующие заболевания, беременность, лактация, патология строения мочевыделительной системы, болезни печени, предшествующая антибактериальная терапия, гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам Фосфомицин (3 г per os, однократно) Пепимединовая кислота (400 мг peros, 2 раза в сутки, 5-7 дней) или Норф-локсацин (400 мг per os, 2 раза в сутки, 5-7 дней) 106 (49 vs36 vs 21) 3,7 и 28 дней после лечения
экспериментальная и клиническая урология №1 2013 www.ecuro.ru
Таблица 1. Продолжение
Автор год публикации Дизайн исследования и место проведения Сумма балов по Jadad Исследуемая группа Критерии включения Критерии исключения Антибиотик, принимаемый изучаемой группой Антибиотик, принимаемый группой сравнения Общее количество пациентов Период наблюдения
НЕБЕРЕМЕННЫЕ ЖЕНЩИНЫ
de Jong, 199127 Мультицент-ровое открытое РКИ, Франция 2 Женщины старше 16 лет, с неосложнен-ной ИМП Типичные симптомы неосложненной инфекции мочеполовых путей и бактериурия >105 КОЕ/мл Сниженная функция почек, структурная патология мочевыдели-тельной системы, нейрогенный мочевой пузырь, МКБ, опухоль, явления пиелонефрита (повышение темпиратуры, озноб, боль в поясничной области), рецидивное течение ИМП (более 4 эпизодов за прошедший год), беременность, гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, хронические заболевания пищеварительного тракта Фосфомицин (3 г per os, однократно) Норфлоксацин (400 мг per os, 2 раза в сутки, 5 дней) 68 (38 vs30) 3-4 дня, 25-30 дней после лечения
Boerema, 19902 Двойное слепое, плацебо-контролируемое РКИ, Голландия 4 Женщины 16-50 лет, с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы (дизурия, учащенное мочеиспускание) пиурия и бактериурия >105 КОЕ/мл Структурная и функциональная патология мочевыделительной системы, беременность, лактация, сопутствующая инфекция, гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, прием антибиотиков за последнюю неделю до начала исследования Фосфомицин (3 г per os, однократно) Норфлоксацин (400 мг per os, 2 раза в сутки, 7дней) 158 (79 vs79) 2-3 дня, 8-9 дней и 6 недель после начала лечения
Crocchiolo, 19902 Открытое РКИ, Италия 1 Женщины с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы (дизурия, учащенное мочеиспускание) цистита Гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, структурная и функциональная патология мочевыделительной системы, прием антибиотиков за 3 дня до начала исследования Фосфомицин (3 г per os, однократно) Котримаксо-зол (960 мг, per os, 2 раза в сутки, 3 дня) 73 (38 vs35) 5-10 и 25-30 дней после начала лечения
Harvard Davis, 199030 Двойное слепое, РКИ 3 Женщины с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы (дизурия, учащенное мочеиспускание, боль над лоном) цистита Гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, беременность, структурная и функциональная патология мочевыделительной системы (камни, предыдущие операции), сниженная функция почек, прием антибиотиков за 3 дня до начала исследования Фосфомицин (3 г per os, однократно) Триметоприм (200 мг per os, однократно) 51 (26 vs25) 1 неделя и 6 недель
Naber, 199031 Мультицент-ровое слепое, РКИ, Германия 2 Женщины 18-75 лет, с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы неосложненного цистита Неспецифические Фосфомицин (3 г per os, однократно) Офлоксацицин (200 мг per os, однократно)или Котримаксозол (1,92 г, peros, однократно) 531 (266 vs131 vs 134) 1 неделя и 4 недели
Neu 199032 Мультицент-ровое двойное слепое, РКИ, Голландия, Италия, Испания, Бельгия 2 Женщины 18-65 лет, с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы неосложненного цистита, бактериурия >104 КОЕ/мл, чувствительность к применяемым антибиотикам Гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, беременность, лактация, структурная и функциональная патология мочевыделительной системы, сниженная функция почек, сахарный диабет, явления пиелонефрита (повышение темпиратуры, озноб, боль в поясничной области), прием антибиотиков за 3 дня до начала исследования, недавнее лечение инфекций, передающихся половым путем, прием антиконвульсивных и цитотоксических препаратов Фосфомицин (3 г per os, однократно) Амоксициклин (3 г, per os однократно) 158 (80 vs 78) 3-5 дней, 5-9 дней и 16-32 дня
Reynaert, 199033 РКИ, Бельгия 1 Женщины 15-75 лет, с острым неосложнен-ным циститом (пациентки психиатрической клиники) Клинические симптомы неосложненного цистита (дизурия, учащенное мочеиспускание), бактериурия (105 КОЕ/мл) Сниженная функция почек и другие заболевания почек, гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, хроническая ИМП, заболевания печени, беременность Фосфомицин (3 г per os, однократно) Норфлоксацин (400 мг per os, 2 раза в сутки, 7 дней) 32 (16 vs16) 5 и 10 дней и 35 дней vs 36 после начала лечения
Selvaggi, 199034 Двойное слепое, РКИ, Италия 3 Женщины 12-75 лет, с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы неосложненного цистита (дизурия, учащенное мочеиспускание) Гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, осложненная ИМП, структурная и функциональная патология мочевыделительной системы, возраст меньше 12 лет и старше 75 лет, беременность Фосфомицин (3 г per os, однократно) Норфлоксацин (800 мг peros, однократно) 89 (45 vs44) 7 дней и 3 недели
НЕБЕРЕМЕННЫЕ ЖЕНЩИНЫ И МУЖЧИНЫ
Caramalli, 199135 Открытое РКИ, Италия 1 Пожилые мужчины и женщины, с острым или рецидивным циститом Простые и осложненные варианты цистита (инфраве-зикальная обструкция, уретральный катетер, послеоперационный), >105 КОЕ/мл в средней порции мочи Не сообщалось Фосфомицин (3 г per os, однократно) Нетилмицин (5 мг/кг, однократно) или Амикацин (15 мг/кг, однократно) 96 (20 vs53 vs 23) 1 день, 7 дней, 15 дней и 30 дней, далее каждый месяц, 18 месяцев
экспериментальная и клиническая урология №1 2 0 1 3 www.ecuro.ru
Таблица 1. Продолжение
Автор год публикации Дизайн исследования и место проведения Сумма балов по Jadad Исследуемая группа Критерии включения Критерии исключения Антибиотик, принимаемый изучаемой группой Антибиотик, принимаемый группой сравнения Общее количество пациентов Период наблюдения
НЕБЕРЕМЕННЫЕ ЖЕНЩИНЫ И МУЖЧИНЫ
Cooper, 199036 РКИ, Великобритания 3 Взрослые мужчины и женщины с симптомами цистита 105 КОЕ/мл мочи Беременность, лактация, аллергия на пенициллины, возраст менее 16 лет, более 3 эпизодов ИМП за последний год. Фосфомицин (3 г per os, однократно) Амоксиклав (375 мг per os, трижды в сутки, 5 дней) 141 (72 vs69) 5-10 дней и 4-6 недель после лечения
Ferraro, 199037 Открытое РКИ, Италия 1 Пожилые мужчины и женщины старше 50 лет, с острым неосложнен-ным циститом Клинические симптомы неосложненного цистита, бактериурия(>104 КОЕ/мл), чувствительность к применяемым антибиотикам Структурная и функциональная патология мочевыделительной системы, инородные тела (катетеры, стенты), признаки пиелонефрита, простатита, сниженная функция почек, прием антибиотиков и имму-носупрессивных препаратов за неделю до начала исследования Фосфомицин (3 г per os, однократно) Норфлоксацин (400 мг per os, 2 раза в сутки, 7 дней) 60 (30 vs30) 3-5 дней и 25-35 дней после лечения
БЕРЕМЕННЫЕ
Estebanez, 200938 Открытое РКИ, Испания 3 Беременные женщины с асимптома- тической бактериурией 105 КОЕ/мл мочи в двух последовательно взятых посевах, отсутствие симптомов цистита, лихорадки Симптоматическая ИМП, прием антибиотиков за 14 дней до начала исследования, аллергия на пенициллин, невозможность осуществить наблюдение, структурная и функциональная патология мочевыделительной системы, отказ от участия в исследовании Фосфомицин (3 г per os, однократно) Амоксиклав (625 мг per os, трижды всутки, 7дней) 131 (65 vs 66) 10-14 дней после лечения и каждый месяц до конца беременности
Bayrak, 2 0 0 739 РКИ, Турция 3 Беременные женщины (2 триместр) с асимптома-тической бак-териурией 105 КОЕ/мл мочи в двух последовательно взятых посевах, отсутствие симптомов цистита Структурная и функциональная патология мочевыделительной системы, лейкоцитоз, лихорадка, операции на органах мочевыдели-тельной системы Фосфомицин (3 г per os, однократно) Цефораксим (250 мг per os, 2 раза в сутки, 5 дней) 90 (45 vs45) 1 неделя после лечения
Krcmery, 200140 Мультицент-ровое РКИ, Словакия 1 Беременные женщины старше 18 лет, с острым циститом Клинические симптомы (дизурия, учащенное мочеиспускание), пиурия(более 10 лейкоцитов/мл) и бактериурия (>Ю5КОЕ/мл) в средней порции мочи Явления пиелонефрита (лихорадка, озноб, боль в поясничной области), асимптоматическая бактериурия, гиперчувствительность к исследуемым антибиотикам, структурная и функциональная патология мочевыделительной системы Фосфомицин (3 г per os, однократно) Цефтибутен (400 мг per os, 1 раз в сутки, 3 дня) 41 (21 vs 20) 7-10 дней, 28-42 дня
Zinner 199041 Мультицент-ровое РКИ, Италия 1 Беременные женщины с симптоматической бактериурией 105 КОЕ/мл мочи в двух последовательно взятых посевах Структурная и функциональная патология мочевыделительной системы, аллергия на исследуемые антибиотики, хронические заболевания пищеварительного тракта Фосфомицин (3 г per os, однократно) Пепимединовая кислота (400 мг peros, 2 раза в сутки, 7дней) 291 (153 vs138) 3-5 дней, 10-15 дней и 25-30 дней после лечения
Thoumsin, 199042 РКИ, Бельгия 1 Беременные женщины с асимптомати- ческой бактериурией 105 КОЕ/мл мочи, отсутствие симптомов цистита, лихорадки Не сообщалось Фосфомицин (3 г per os, однократно) Нитрофуран- тоин (100 мг peros, 7 дней) 23 (13 vs10) 16 дней после лечения и каждый месяц до конца беременности
ПЕДИАТРИЯ
Principi, 199043 РКИ, Италия 1 Дети от 1 месяца до 16 лет, с острым неосложнен-ным циститом 105 КОЕ/мл мочи в двух последовательно взятых посевах, отсутствие симптомов цистита, лихорадки, СОЭ < 25 мм/час, уровень СРБ < 20 нг/мл Почечная недостаточность Фосфомицин (3 г per os, однократно) Нетилмицин (5 мг/кг, однократно) 135 (71 vs64) 5-4 дня, 10-15 дней и 30 дней после лечения
Careddu, 19 8744 РКИ, Италия 1 Дети от 1 месяца до 14 лет, с острым неосложнен- ным и рецидивным циститом 105 КОЕ/мл мочи в двух последовательно взятых посевах Не определены Фосфомицин (3 г per os, однократно) Пепимединовая кислота (400 мг per os, 2 раза в сутки, 7 дней) 51 (24 vs 27) 4 дня после лечения и каждую неделю в течение месяца
Varese, 19 8745 Мультицент-ровое РКИ, Италия 1 Дети от 6 месяца до 14 лет, с острым неосложнен-ным циститом Не сообщалось Не сообщалось Фосфомицин (3 г per os, однократно) Нетилмицин (5 мг/кг, однократно) 74 (39 vs35) 5,7 дней и 30 дней после лечения
экспериментальная и клиническая урология №1 2013 www.ecuro.ru
ГЛАВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
27 работ представлены в таб. 1. 8 из 27 исследований были двойными слепыми РКИ [19, 21, 23, 25, 28, 30, 32, 34], а 2 работы были слепыми исследованиями [26, 31]. Остальные работы имели открытый дизайн исследования. Все слепые исследования были включены в подгруппу работ, изучавших небеременных женщин. 8 исследований были мультицентровыми РКИ [21, 22, 27, 31, 32, 40, 41, 45]. 10 работ получили более 2 баллов по шкале Jadad [21-23, 27, 31, 32, 40, 41, 45]. 16 из 27 исследований включали только небеременных женщин [19-34]. В большинстве случаев это были взрослые женщины. Однако 7 исследований включало также и подростков [21, 24, 26-28, 33, 34]. В 3 исследования включались небеременные женщины, а также мужчины с острой и хронической ИМП [35], с симптомами, подозрительными на ИМП [36], а также циститом [37]. В двух из этих 3-х исследований были включены пожилые люди [35, 37]. Пять исследований включали беременных женщин [38-42]. Три из 5-и исследований включали беременных женщин с бессимптомной бак-териурией [38, 39, 42], в одно исследование вошли беременные женщины с острым циститом [40]. В оставшееся исследование вошли беременные женщины с клинически проявляющей себя и бессимптомной бактериурией [41]. Оставшиеся три работы включали детей с ИМП [43-45]. Возраст детей варьировал от 1 месяца до 16 лет. Подавляющее большинство пациентов проходили лечение амбулаторно.
Во всех исследованиях, в которые вошли небеременные женщины, пациенты получали 3 грамма фосфомицина однократно. В 9-и исследованиях проводилось сравнение эффективности с фторхинолонами. В 4-х из 9-и исследований проводилось сравнение с норф-локсацином [27, 28, 33, 34]. В 2-х исследованиях сравнение проводилось с ципрофлоксацином [19, 20]. Также проводилось сравнение с офлоксаци-ном [31], пефлоксацином [23], пипеми-диновой кислотой [26], триметопри-мом [22, 30], котримаксозолом [29], пенициллинами (цефалексин [24] и амоксициллин [32], соответственно), а также нитрофурантоином [21, 25].
В подгруппе исследований, включавших небеременных женщин, а так-
же мужчин, сравнение фосфомицина проводилось с норфлоксацином [37], амикацином [35], амоксициллином [36]. В подгруппе исследований, включавших беременных женщин, сравнение фосфомицина проводилось с амоксиклавом [38, 39], цефтибутеном [40], пипемидиновой кислотой [41], нитрофурантоином [42]. В исследованиях, в которые включались дети, фос-фомицин сравнивался с нетилмици-ном [43, 45] и пиперамидиновой кислотой [44].
В 5 из 27 исследований однократное применение фосфомицина сравнивалось с однократным приемом пефло-ксацина [23], офлоксацина [31], норф-локсацина [34], триметоприма [30] и амикацина [35]. В остальных исследованиях длительность приема сравниваемого с фосфомицином антибиотика была более продолжительной, и составляла от 3-х до 7-и дней.
В подгруппе исследований, в которые входили небеременные женщины, не было обнаружено различий в достижении клинического излечения между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами. Во всех исследованиях после завершения курса антибактериальной терапии в обеих группах происходило либо исчезновение симптомов, либо их уменьшение. Лишь в одном исследовании было продемонстрировано превосходство фосфомицина над триметопри-мом [30]. Также не было обнаружено различий при проведении совокупного анализа эффективности сравниваемых с фосфомицином антибиотиков (10 РКИ, 1657 пациентов, RR = 1.00, 95% С1 = 0.96 - 1.03) [19, 21, 25, 26, 28-31, 33].
Не было обнаружено различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами в эффективности эрадикации возбудителя, как при сравнении с каждымз антибиотиком, так и при проведении совокупного анализа (12 РКИ, 1602 пациентов, RR = 1.02, 95% С1 = 0.97 - 1.07) [19, 2124, 26-31, 33]. Более подробная информация представлена в таб. 2.
Аналогичные данные были получены при оценке рецидива заболевания (8 РКИ, 828 пациентов, RR = 0.84, 95% С1 = 0.50 - 1.39) [22-24, 26, 28, 30, 31, 33], а также наличия реинфекции (7 РКИ, 748 пациентов, RR = 1.26, 95% С1 = 0.77 - 2.02) [22, 23, 26, 28, 30, 31, 33].
Не было обнаружено различий в клинической эффективности фосфо-
мицина и других антибактериальных препаратов в подгруппе исследований, включавших как небеременных женщин, так и мужчин (3 РКИ, 286 пациентов, RR = 0.98, 95% С1 = 0.87 - 1.11) [35-37]. Также не было выявлено отличий в оценке эффективности эрадика-ции возбудителя (3 РКИ, 218 пациентов, RR = 1.01, 95% С1 = 0.88 - 1.17) [35-37]. К сожалению, в представленных исследованиях недостаточно данных для оценки частоты возникновения рецидива заболевания и реин-фекции возбудителя.
В подгруппе исследований, в которые вошли беременные женщины, нам удалось оценить только эффективность эрадикации возбудителя цистита. Статистически значимых различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами обнаружить не удалось (4 РКИ, 505 пациентов, RR = 1.00, 95% С1 = 0.96 - 1.05) [38, 39, 41, 42]. Аналогичная ситуация сложилась при анализе подгруппы исследований, в которые вошли дети. Эффективность эрадикации возбудителя фосфомицина и других антибиотиков оказалась приблизительно одинаковой: 2 РКИ, 209 пациентов, RR = 0.98, 95% С1 = 0.92 - 1.05) [43, 45].
Сенситивный анализ исследований показал отсутствие различий в эффективности эрадикации возбудителя между исследованиями, в которых однократный прием фосфомицина сравнивался с однократным приемом другого антибиотика (7 РКИ, 964 пациента, RR = 0.98, 95% С1 = 0.91 - 1.05) [23, 30-32, 35, 43, 45], и с исследованиями, в которых сравниваемый антибактериальный препарат назначался более длительным курсом (15 РКИ, 1728 пациентов, ЯЯ = 1.02, 95% С1 = 0.99 - 1.05, р = 0.1)[19, 21-22, 24, 26-29, 33, 36-39, 41, 42].
Слепой дизайн был только у исследований, в которые вошли небеременные женщины. Остальные подгруппы исследований имели открытый дизайн. Однако различий в эффективности клинического излечения между двойными слепыми и слепыми исследованиями обнаружено не было (5 РКИ, 918 пациентов, ЯЯ = 1.01, 95% С1 = 0.98 - 1.05 [19, 21, 25, 28, 30] и 4 РКИ, 707 пациентов, ЯЯ = 0.99, 95% С1 = 0.96 - 1.03 [24, 26, 29, 31], соответственно, р = 0.41). Также не было обнаружено различий в эффективности эрадикации В
экспериментальная и клиническая урология №1 201 3 www.ecuro.ru
Таблица 2. Микробиологическая эрадикация микроорганизмов у небеременных женщин при лечении фосфомицином в сравнении с другими антибактериальными препаратами
Исследование или подгруппа
Фосфомицин СРавниваемьй Ф явления пяРелПеанРаят
(число)/всего (чиТое/вТего %
Допустимые значения
Допустимые значения
1.3.1 Фосфомицин vs хинолоны
Naber 1990 135 194 92 107 4.9% 0.81 [0.72,0.91]
Boerema 1990 51 57 48 50 5.5% 0.93 [0.84,1.04]
Raynaert 1990 14 16 14 16 1.7% 1.00 [0.77,1.30]
De Jong 1991 31 33 26 30 3.4% 1.08 [0.92,1.28]
Cortes 1992 25 25 36 40 4.9% 1.10 [0.98,1.24]
Richaud 1995 26 29 25 28 3.1% 1.00 [0.84,1.20]
Bozkurt 2008 47 50 48 50 6.2% 0.98 [0.89,1.07]
Подитог (95% CI) 404 321 29.7% 0.98 [0.89,1.07]
Всего явлений: 329 289
Гетерогенность:!2 =0.01; x2 = 18.29,df = 6 (Р =0.006);! 2 =67%
Тест на общую эффективность: Z =0.52 (Р =0.60)
1.3.2 Фосфомицин vs триметоприм
Harvard Davis 1990 17 22 12 22 0.7% 1.42 [0.91,2.21]
Minassian 1998 147 177 70 84 5.0% 1.00 [0.89,1.12]
Подитог (95% CI) 199 106 5.7% 1.12 [0.80,1.56]
Total events 164 82
Гетерогенность:!2 =0.04; x2=2.43,df =1 (P=0.12);l 2 = =59%
Тест на общую эффективность: Z=0.64 (Р =0.52)
1.3.3 Фосфомицин vs триметоприм-сульфаметоксазол
Naber 1990 135 194 73 99 3.8% 0.94 [0.81,1.10]
Crocchiolo 1990 19 19 15 17 2.6% 1.13 [0.93,1.38]
Подитог (95% CI) 213 116 6.5% 1.02 [0.84,1.24]
Всего явлений: 154 88
Гетерогенность:!2=0.01; x2=2.44,df =1 (Р=0.12);1 2 = =59%
Тест на общую эффективность: г=0.23 (Р =0.82)
1.3.4 Фосфомицин vs бета-лактамы
Е1Иапап 1994 53 58 45 54 4.0% 1.10 [0.95,1.27]
Подитог (95% С1) 58 54 4.0% 1.10 [0.95,1.27]
Всего явлений: 53 45
Гетерогенность: неприменимо
Тест на общую эффективность: Ъ = 1.26 (Р = 0.21)
1.3.5 Фосфомицин vs нитрофурантоин
Б1ет 1999 146 168 127 157 5.9% 1.07 [0.98,1.18]
Подитог (95% С1) 168 157 5.9% 1.07 [0.98,1.18]
Всего явлений: 146 127
Гетерогенность: неприменимо
Тест на общую эффективность: Ъ = 1.46 (Р =0.14)
1.3.6 Фосфомицин vs другие антибиотики
Raynaert 1990 14 16 14 16 1.7% 1.00 [0.77,1.30]
Boerema 1990 51 57 48 50 5.5% 0.93 [0.84,1.04]
Naber 1990 135 194 165 206 5.1% 0.87 [0.77,0.97]
Crocchiolo 1990 19 19 15 17 2.6% 1.13 [0.93,1.38]
Harvard Davis 1990 17 22 12 22 0.7% 1.42 [0.91,2.21]
De Jong 1991 31 33 26 30 3.4% 1.08 [0.92,1.28]
Cortes 1992 25 25 36 40 4.9% 1.10 [0.98,1.24]
Elhanan 1994 53 58 45 54 4.0% 1.10 [0.95,1.27]
Richaud 1995 26 29 25 28 3.1% 1.00 [0.84,1.20]
Minassian 1998 147 177 70 84 5.0% 1.00 [0.89,1.12]
Stein 1999 146 168 127 157 5.9% 1.07 [0.98,1.18]
Bozkurt 2008 47 50 48 50 6.2% 0.98 [0.89,1.07]
Подитог (95% CI) 848 754 48.2% 1.02 [0.97,1.07]
Всего явлений: 711 631
Гетерогенность:!2 =0.00; x2 = 18.59,df = 11 (Р =0.07); I 2 =41%
Тест на общую эффективность: Z =0.64 (Р =0.52)
0.5
0.7
1.5
экспериментальная и клиническая урология №1 201 3 www.ecuro.ru
Таблица 3. Анализ чувствительности в аспекте эрадикации микроорганизмов в двойных слепых/открытых исследованиях у небеременных женщин, получавших терапию фосфомицином по сравнению с другими антибактериальными препаратами
Исследование или подгруппа Фосфомицин явления (число)/всего Сравниваемый препарат явления (число)/всего Вес % Допустимые значения Допустимые значения
1.2.1 Двойные слепые исследования
Harvard Davis 1990 17 22 12 22 1.2% 1.42 [0.91,2.21] 1990 -
Boerema 1990 51 57 48 50 11.4% 0.93 [0.84,1.04] 1990 -м
Richaud 1995 26 29 25 28 5.9% 1.00 [0.84,1.20] 1995 —
Stein 1999 146 168 127 157 12.5% 1.07 [0.98,1.18] 1999 Щ-
Bozkurt 2008 47 50 48 50 13.2% 0.98 [0.89,1.07] 2008 -I
Подитог (95% CI) 326 307 44.3% 1.01 [0.93,1.10] >
Всего явлений:
287
260
Гетерогенность: т2=0.00; Х2=8.20,сК =4(Р=0.08);1 2=51% Тест на общую эффективность: Ъ =0.18 (Р =0.86)
Гетерогенность:т2=0.01; х2=13.90,сК =6(Р=0.03);1 2=57% Тест на общую эффективность: Ъ =0.58 (Р =0.56)
848 764 100.0%
711 641
Гетерогенность: т^=0.00; х2=18.13^ =11 (Р =0.08);I 2~' Тест на общую эффективность: Т =0.57 (Р =0.57)
Подитог (95% С!)
Всего явлений:
т2=г
1.01 [0.96,1.07]
=39%
I-Ь
1.2.2 Открытые исследования
Naber1990 135 194 165 206 10.4% 0.87 [0.77,0.97] 1990
Raynaert 1990 14 16 14 16 3.2% 1.00 [0.77,1.30] 1990
Crocchiolo 1990 19 19 15 17 5.0% 1.13 [0.93,1.38] 1990
De Jong 1991 31 33 36 40 8.7% 1.04 [0.91,1.19] 1991
Cortes 1992 25 25 36 40 10.0% 1.10 [0.98,1.24] 1992
Elhanan 1994 53 58 45 54 8.1% 1.10 [0.95,1.27] 1994
Minassian 1998 147 177 70 84 10.3% 1.00 [0.89,1.12] 1998
Подитог (95% CI) 522 457 55.7% 1.02 [0.94,1.11]
Всего явлений: 424 381
+
Ч-1—I
0.1 0.2 0.5 1 2
5 10
возбудителя (5 РКИ, 633 пациента, ЯЯ = 1.01, 95% С1 = 0.93 - 1.10 [19, 21, 23, 28, 30] и 7 РКИ, 979 пациентов, ЯЯ = 1.02, 95% С1 = 0.94 - 1.11 [22, 24, 26, 27, 29, 31, 33], р = 0.7). Графическое отображение результатов представлено в таб. 3.
Не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов у пациентов, получавших фос-фомицин, и пациентов, принимавших другие антибиотики (13 РКИ, 2388 пациентов, ЯЯ = 1.25, 95% С1 = 0.83 - 1.88) [ 19, 21-29, 31-33]. В 11 из 13 РКИ (всего 1428 пациентов) не было отмечено случаев отмены препарата из-за развития побочных эффектов. В оставшихся двух исследованиях пациенты принимали либо фосфомицин, либо нитрофурантоин.
Различий в частоте встречаемости побочных эффектов обнаружено не было (2 РКИ, 980 пациентов, ЯЯ = 2.01, 95% С1 = 0.05 - 80.21) [21, 25].
Также не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов и эпизодов отмены препарата на фоне развития побочных эффектов в исследованиях, включавших небеременных женщин и мужчин (3 РКИ, 297 пациентов, ЯЯ = 0.76, 95% С1 = 0.29 - 1.96 [35-37] и 3 ЯСТ^ 297 пациентов, ЯЯ = 0.33, 95% С1 = 0.03 - 3.08) [35-37].
Побочные эффекты наблюдались значительно реже в группе беременных женщин, получавших фософмицин, по сравнению с другими антибактериальными препаратами (4 РКИ, 507 пациентов, ЯЯ = 0.35, 95% С1 = 0.12 - 0.97) [38, 39, 41, 42]. Также не сообщалось об отмене препаратов из-за развития побочных эффектов [38, 39, 41]. Более подробно данная информация представлена в таб. 4.
В двух исследованиях, в которые включались дети, также не сообщалось
о развитии побочных эффектов [44, 45]. В трех исследованиях не сообщалось об эпизодах отмены препарата ввиду развития побочных эффектов [43-45].
ОБСУЖДЕНИЕ
Одним из главных выводов нашего мета-анализа является то, что эффективность однократного приема фосфомицина и других распространенных антибактериальных препаратов приблизительно одинакова. Этот вывод справедлив как для небеременных женщин, так и для женщин и мужчин старшей возрастной группы, страдающих циститом. Также схожая ситуация наблюдается в отношении эрадикации возбудителя цистита, причем эффективность одинакова не только у небеременных женщин, людей старшей возрастной группы, но и у 9
экспериментальная и клиническая урология №1 201 3 www.ecuro.ru
беременных женщин и детей. Фосфо-мицин одинаково безопасен в применении, как и другие антибактериальные препараты. Тем не менее, побочные реакции у беременных женщин отмечаются реже именно при использовании фосфомицина. Отмена препарата из-за развития побочных эффектов сообщалась только в 4-х из 27-и РКИ [21, 25, 36, 37].
Предыдущий мета-анализ и руководства по лечению цистита основывались на анализе всего 3 исследований. В одном исследовании сообщалось о том, что эрадикация возбудителя при однократном приеме фосфомицина хуже, чем 5-дневный курс лечения пипемидо-вой кислотой. В то время как в двух других исследованиях было показано, что разницы между однократным приемом фосфомицина и 5-дневным курсом норфлоксацина обнаружено не было. При этом в одной работе было показано, что прием фосфомицина сопровождался более частым развитием побочных эффектов [10]. В настоящий мета-анализ включено 27 исследований, которые вносят ясность в вопрос об эффективности и безопасности применения фосфомицина в лечении цистита.
Фосфомицин - это антибиотик широкого спектра действия, фармако-кинетические и фармакодинамические свойства которого обуславливают его эффективность в лечении ИМП. В частности, при однократном перораль-ном приеме 3 г фосфомицина тримето-прим, пиковая концентрация препарата (бактерицидная для большинства наиболее распространенных уропатогенов) достигается через 4 часа и сохраняется в течение 48 часов [3, 8, 9]. Кроме того, в опытах in vitro было показано, что в комбинации с фторхи-нолонами, фосфомицин обладает выраженным антимикробным действием в отношении биофильмов P. aeruginosa,
которые часто осложняют течение ИМП [9, 46, 47]. Фосфомицин, одиночно или в сочетании с N-ацетилцистеином, снижает жизнеспособность бактерий в сессильной фазе, а также разрушает формирующиеся биофильмы уропато-генных штаммов E. Coli [48].
Целью антибактериальной терапии неосложненной инфекции мочевых путей является устранение симптомов, эрадикация возбудителя и предотвращение рецидива и реинфек-ции. В настоящее время для лечения неосложненной инфекции мочевых путей применяются 3-дневный курс приема ко-тримаксозола или 5-дневный курс фторхинолонов. Однако, за последнее время возросло число работ, указывающих на рост резистентности уропатогенов к данным антибактериальным препаратам [5, 49].
Режим однократного приема антибактериального препарата обладает рядом неоспоримых преимуществ. Это наиболее удобно для пациента. Снижается стоимость лечения, а также уменьшается вероятность развития побочных эффектов по сравнению с более длительным приемом антибиотиков. С другой стороны, возникают вопросы о возможном риске недостаточной эради-кации возбудителя и, соответственно, риске рецидива заболевания или реин-фекции. Однако проведенный мета-анализ показал, что однократный прием фосфомицина не уступает в эффективности более продолжительным курсам приема других антибактериальных препаратов. Также весьма вероятным представляется тот факт, что кратковременное назначение антибактериального препарата может привести к резистентности микробных агентов. Данный вопрос был затронут в 5 РКИ, включенных в наш обзор [20, 22, 28, 31, 44], которые показали отсутствие роста резистентности бактерий к фосфомицину.
Применение фосфомицина одинаково безопасно в лечении неосложенной ИМП у небеременных женщин, людей пожилого возраста, а также детей. При этом частота развития побочных эффектов соответствовала таковой у антибиотиков других групп. Необходимо отметить, что фосфоми-цин вызывал меньше побочных реакции при лечении цистита у беременных женщин по сравнению с другими антибиотиками. Таким образом, его можно рекомендовать как альтернативу бета-лактамазным антибиотикам, сульфа-метоксазолу и фторхинолонам при лечении ИМП у беременных. Кроме того, при лечении бессимптомной бак-териурии у беременных фосфомицин вызывает меньшее число побочных эффектов со стороны плода, таких как преждевременные роды и низкий вес [15, 50]. Следует сказать, что фармако-кинетические свойства фосфомицина одинаковы как у небеременных женщин, так и беременных [21]. Таким образом, все вышеперечисленные данные позволяют рекомендовать фосфоми-цин в лечении цистита и бессимптомной бактериурии у беременных.
Фосфомицин также играет важную роль в лечении ИМП у детей, в особенности после запрета использования фторхинолонов. Кроме того, у детей с ИМП, сопровождающейся подъемом температуры, возможно применение кратковременного курса внутривенного введения фосфоми-цина.
Выполненный мета-анализ обладает рядом методологических ограничений, которые необходимо учитывать. Прежде всего, во включенных в обзор исследованиях зачастую сильно разнятся сравниваемые антибактериальные препараты, используемые схемы назначения, а также характеристики исследуемых групп.
Таблица 4. Побочные эффекты у беременных с бессимптомной бактериурией, которых лечили фосфомицином в сравнении с другими антибиотиками
Исследование или подгруппа
Фосфомицин
явления (число)/всего
Сравниваемый препарат
явления (число)/всего
Допустимые значения
Zinner, 1990 14 153 20 138 54.9% 0.63 [0.33,1.20] 1990
Thoumsin et al, 1990 0 13 3 10 11.0% 0.11 [0.01,1.95] 1990
Bayraketal, 2005 1 44 2 40 15.0% 0.45 [0.04,4.82] 2005
Estebanez et al, 2009 1 53 11 56 19.1% 0.10 [0.01,0.72] 2009
Подитог (95% CI) 263 244 100.0% 0.35 [0.12,0.97]
Всего явлений: 16 36
2 Гетерогенность: т = 0.40; х2 = 4.47, df = 3 (Р =0.22); 12 = :33%
Тест на общую эффективность: Z = = 2.01 (Р = 0.04)
Допустимые значения
0.01 0.1
Рекомендован как препарат первой линии для лечения цистита Российскими национальными рекомендациями, йЬ ЕАи, йЬ ЮБА (США)
• Пиковая концентрация Монурала в моче в 440 раз выше уровня М П К для Е. Coli
• Самая высокая чувствительность к Е Coli в России, США и странах ЕС (AR ES С, ДАРМИС)
• Высокая клиническая эффективность благодаря 100% комплаенсу
• Одобрен FDA для применения у детей и беременных
• 1 доза 3 г на курс лечения при терапии острого цистита
• 1 доза 3 г каждые 10 дней, курс 3 месяца - при терапии рецидивирующего цистита
1
ЩатЬоп
ООО «Замбон Фарма»
119002, Москва, Глазовский пер., д. 7, офис 17 Тел. (495) 933-38-30 (32), факс 933-38-31
экспериментальная и клиническая урология №1 2 О 1 3 www.ecuro.ru
Большинство работ концентрировало свое внимание прежде всего на эрадикации возбудителя как на главном результате лечения. Кроме того, существенная часть работ опубликована достаточно давно - в период с 1987 по 1999 гг. Это затрудняет экстраполяцию результатов данных исследований на нынешнюю клиническую практику. Тем не менее, современные исследования показывают, что фосфомицин по-прежнему обладает высоким уровнем чувствительности к подавляющему большинству уропатогенов [52], в том числе к
бактериям, продуцирующем бета-лакта-мазы расширенного спектра [53].
На конечный результат оказывает влияние регламент сообщения о побочных эффектах препарата. Несмотря на то, что очень сложно прийти к какому бы то ни было единому плану, общая тенденция обзора, заключающаяся в том, что побочные эффекты от приема фосфомицина достаточно редки, соответствует современным пост-маркетинговым исследованиям [54, 55]. В дополнение ко всему, большинство работ обладало открытым дизайном и,
соответственно, имело низкий уровень по шкале Jadad. Однако проведенный нами сенситивный анализ не выявил существенных различий между слепыми исследованиями и открытыми.
В заключение необходимо отметить, что в настоящее время, на фоне возросшего внимания к проблеме роста резистентности бактерий к антибиотикам, фосфомицин играет важную роль в лечении цистита не только у небеременных женщин, но и у беременных женщин, а также у пожилых людей и детей. □
Ключевые слова: фосфомицина трометамол, микробиологическая эрадикация, беременность, безопасность. Key words: fosfomycin tromethamine, microbiological eradication, pregnancy, safety.
ЛИТЕРАТУРА
1. Foxman B, Barlow R, D'Arcy Het al. Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs. Ann Epidemiol2000; 10: 509 - 15.
2. Nickel JC, Lee jC, Grantmyre JEet al. Natural history of urinary tract infection in a primary care environment in Canada. Can J Urol2005;12: 2728 - 37.
3. Reeves DS. Fosfomycin trometamol.J Antimicrob Chemother1994;34: 853 - 8.
4. Gupta K. Emerging antibiotic resistance in urinary tract pathogens. Infect Dis Clin North Am2003;17: 243 - 59.
5. Gagliotti C, Buttazzi R, Sforza Set al. Resistance to fluoroquinolones and treatment failure/ short-term relapse of community-acquired urinary tract infections caused byEscherichia coli. J Infect 2008;57: 179 - 84.
6. Ho PL, Wong RC, Yip KSet al. Antimicrobial resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates from women: emerging multidrug resistance phenotypes. Diagn Microbiol Infect Dis2007;59: 439 - 45.
7. Zahar JR, Lortholary O, Martin Cet al. Addressing the challenge of extended-spectrumb-lactamases. Curr Opin Investig Drugs2009;10: 172 - 80.
8. Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections. Drugs1997; 53: 637 - 56.
9. Roussos N, Karageorgopoulos DE, Samonis Getal. Clinical significance of the pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of fosfomycin for the treatment of patients with systemic infections. Int J Antimicrob Agents 2009; 34: 506 - 15.
10. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JRet al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis1999;29: 745 - 58.
11 Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN et al. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis 2008;46: 1069 - 77.
12. Falagas ME, Kanellopoulou MD, Karageorgopoulos DE et al. Antimicrobial susceptibility of multidrug-resistant Gram negative bacteria to fosfomycin.Eur J Clin Microbiol Infect Dis2008;27: 439 - 43.
13. Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE et al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram-negative bacilli: a systematic review of Systematic review 1875 JAC by guest on October 6, 2012 http://jac.oxfordjournals.org/ Downloaded from microbiological, animal and clinical studies.Int J Antimicrob Agents2009; 34: 111 - 20.
14. Falagas ME, Roussos N, Gkegkes IDet al. Fosfomycin for the treatment of infections caused by Gram-positive cocci with advanced antimicrobial drug resistance: a review of microbiological, animal and clinical studies. Expert Opin Investig Drugs2009;18: 921 - 44.
15. Nicolle LE, Bradley S, Colgan Ret al. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults.Clin Infect Dis2005;40: 643 - 54.
16. Rubin RH, Shapiro ED, Andriole VT et al. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration.Clin Infect Dis1992;15Suppl 1: S216 - 27.
17. Moher D, Jadad AR, Tugwell P. Assessing the quality of randomized controlled trials. Current issues and future directions. Int J Technol Assess Health Care1996;12: 195 - 208.
18. Moher D, Pham B, Jones Aet al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet1998;352: 609 - 13.
19. Bozkurt O, Kara C, Akarsu Set al. Comparison efficacy of single dose fosfomycin with ciprofloxacin in the treatment of urinary tract infection in symptomatic women.Turk Uroloji Dergisi2008;34: 360 - 2.
20. Gupta K, Hooton TM, Stamm WE. Isolation of fluoroquinolone-resistant rectal Escherichia coliafter treatment of acute uncomplicated cystitis.J Antimicrob Chemother2005;56: 243 - 6.
21. Stein GE. Comparison of single-dose fosfomycin and a 7-day course of nitrofurantoin in female patients with uncomplicated urinary tract infection. Clin Ther1999;21: 1864 - 72.
22. Minassian MA, Lewis DA, Chattopadhyay Det al. A comparison between single-dose fos-fomycin trometamol (Monuril) and a 5-day course of trimethoprim in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infection in women.Int J Antimicrob Agents 1998;10:39 - 47.
23. Richaud C. Le traitement monodose de la cystite non compliquee chez la femme propos d'un essai fosfomycine trometamol (Monuril w) versus pefloxacine.Med Mal Infect1995;25: 154 - 9.
24. Elhanan G, Tabenkin H, Yahalom R et al. Single- dose fosfomycin trometamol versus 5-day cephalexin regimen for treatment of uncomplicated lower urinary tract infections in women. Antimicrob Agents Chemother1994;38: 2612 - 4.
25. Van Pienbroek E, Hermans J, Kaptein AAet al. Fosfomycin trometamol in a single dose versus seven days nitrofurantoin in the treatment of acute uncomplicated urinary tract infections in women. Pharm World Sci1993;15: 257 - 62.
26. Cortes R, Pascual T, Lou Arnal S et al. Single oral dose of phosphomycin trometamol versus pipemidic acid and norfloxacin intreating uncomplicated low- level urinary tract infections. Aten Primaria 1992;10: 1007 - 12.
27. de Jong Z, Pontonnier F, Plante P. Single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) versus multiple-dose norfloxacin: results of a multicenter study in females with uncomplicated lower urinary tract infections. Urol Int 1991;46: 344 - 8.
28. Boerema JB, Willems FT. Fosfomycin trometamol in a single dose versus no floxacin for seven days in the treatment of uncomplicated urinary infections in general practice. Infection 1990; 18 Suppl 2: S80 - 8.
29. Crocchiolo P. Single-dose fosfomycin trometamol versus multiple-dose cotrimoxazole in the treatment of lower urinary tract infections in general practice. Multicenter Group of General Practitioners. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 37 - 40.
30. Harvard Davis R, O'Dowd TC, Holmes Wet al. A comparative double-blind randomised study of single dose fosfomycin trometamol with trimethoprim in the treatment of urinary tract infections in general practice. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 34 - 6.
31. Naber KG, Thyroff-Friesinger U. Fosfomycin trometamol versus ofloxacin/co-trimoxazole as single dose therapy of acute uncomplicated urinary tract infection in females: a multicentre study. Infection1990;18Suppl 2: S70 - 6.
32. Neu HC. Fosfomycin trometamol versus amoxycillin—single-dose multicenter study of urinary tract infections.Chemotherapy1990;36 Suppl 1: 19 - 23.
33. Reynaert J, Van Eyck D, Vandepitte J. Single dose fosfomycin trometamol versus multiple dose norfloxacin over three days for uncomplicated UTI in general practice. Infection 1990; 18 Suppl 2: S77 - 9.
34. Selvaggi FP, Ditonno P, Traficante Aet al. Fosfomycin trometamol (Monuril) versus norfloxacin in single dose for adult female uncomplicated UTIs: multicenter randomized, double-blind study. Chemotherapy1990;36Suppl 1: 31 - 3.
35. Caramalli S, Amprimo MC, Cavalli Get al. Effect and pharmacokinetics of netilmicin given as bolus intramuscular administration: an open comparative trial versus amikacin and fosfomycin in elderly patients affected by urinary tract infections.Int J Clin Pharmacol Res 1991;11: 55- 65.
36. Cooper J, Raeburn A, Brumfitt Wet al. Single dose and conventional treatment for acute bacterial and non-bacterial dysuria and frequency in general practice. Infection1990;18: 65 - 9.
37. Ferraro G, Ambrosi G, Bucci Let al. Fosfomycin trometamol versus norfloxacin in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infections of the elderly. Chemotherapy1990;36 Suppl 1: 46 - 9.
38. Estebanez A, Pascual R, Gil Vet al. Fosfomycin in a single dose versus a 7-day course of amox-icillin- clavulanate for the treatment of asymptomatic bacteriuria during pregnancy.Eur J Clin Microbiol Infect Dis2009;28: 1457 - 64.
39. Bayrak O, Cimentepe E, Inegol Iet al. Is single- dose fosfomycin trometamol a good alternative for asymptomatic bacteriuria in the second trimester of pregnancy? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007;18: 525 - 9.
40. Krcmery S, Hromec J, Demesova D. Treatment of lower urinary tract infection in pregnancy. Int J Antimicrob Agents 2001; 17: 279 - 82.
41. Zinner S. Fosfomycin trometamol versus pipemidic acid in the treatment of bacteriuria in pregnancy. Chemotherapy1990;36Suppl 1:50 - 2.
42. Thoumsin H, Aghayan M, Lambotte R. Single dose fosfomycin trometamol versus multiple dose nitrofurantoin in pregnant women with bacteriuria: preliminary results. Infection 1990; 18 Suppl 2: S94 - 7.
43. Principi N, Corda R, Bassetti Det al. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy 1990;36Suppl 1: 41 - 5.
44. Careddu P, Borzani M, Scotti Let al. Treatment of lower urinary tract infections in children: single dose fosfomycin trometamol versus pipemidic acid. Chemioterapia1987;6: 290 - 4.
45. Varese LA. Trometamol salt of fosfomycin versus netilmicin: randomized multicenter study in children's lower urinary tract infections. Eur Urol1987;13Suppl 1: 119 - 21.
46. Kumon H, Ono N, Iida Met al. Combination effect of fosfomycin and ofloxacin against Pseudomonas aeruginosa growing in a biofilm. Antimicrob Agents Chemother1995;39: 1038 -44. Systematic review 1876 by guest on October 6, 2012 http://jac.oxfordjournals. org/ Downloaded from
47. Mikuniya T, Kato Y, Ida Tet al. Treatment of Pseudomonas aeruginosa biofilms with a combination of fluoroquinolones and fosfomycin in a rat urinary tract infection model. J Infect Chemother 2007;13: 285 - 90.
48. Marchese A, Bozzolasco M, Gualco Let al. Effect of fosfomycin alone and in combination with N-acetylcysteine on E. coli biofilms. Int J Antimicrob Agents 2003; 22 Suppl 2: 95 - 100.
49. Borsari AG, Bucher B, Brazzola Pet al. Susceptibility of Escherichia coli strains isolated from outpatient children with community-acquired urinary tract infection in southern Switzerland.ClinTher2008;30: 2090 - 5.
50. Romero R, Oyarzun E, Mazor Met al. Meta-analysis of the relationship between asymptomatic bacteriuria and preterm delivery/low birth weight.Obstet Gynecol1989;73: 576 - 82.
51. Dore-Bergeron MJ, Gauthier M, Chevalier I et al. Urinary tract infections in 1- to 3-month-old infants: ambulatory treatment with intravenous antibiotics. Pediatrics2009;124: 16 - 22.
52 .Maraki S, Samonis G, Rafailidis PIet al. Susceptibility of urinary tract bacteria to fosfomycin.Antimicrob Agents Chemother2009;53: 4508 - 10.
53. Falagas M, Kastoris A, Kapaskelis Aet al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis2010;10Suppl 1: 43 - 50.
54. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/050717s005lbl.pdf.
55. Mayama T, Yokota M, Shimatani Iet al. Analysis of oral fosfomycin calcium (Fosmicin) side-effects after marketing. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol1993;31: 77 - 82.
