CC BY
24
Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии кон- Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest. фликтов интересов. Funding. The study received no external funding.
Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМИ ОСТРЫМИ МИЕЛОИДНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ
В.С. Немировченко, Б.В. Курдюков, Р.С. Равшанова, А.В. Попа, Г.Л. Менткевич
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Актуальность. Эпигенетические изменения играют важную роль в развитии острых миелоидных лейкозов (ОМЛ). Они потенциально обратимы, что делает их интересными для терапевтического воздействия. Ингибиторы ДНК метилирования и гистонде-ацетилазы совместно активируют экспрессию генов, отвечающих за созревание лейкозной клетки. Комбинирование эпигенетических препаратов со стандартной химиотерапией потенциально должно повысить эффективность лечения ОМЛ.
Материалы и методы. С августа 2013 г. по август 2016 г. 21 ребенок с впервые установленным ОМЛ (11 мальчиков и 10 девочек) в возрасте от 6 мес. до 16 лет (5,1 ± 1,1 года) включены в исследование. В группу высокого риска вошло 13 (68,8 %) больных, среднего - 6 (28,8 %), стандартного - 2 (9,5 %).
Результаты. Химиотерапия состояла из 4 курсов для стандартного риска (AIE, AI, hAM, HAE) и 5 курсов для среднего и высокого риска (AIE, HAM, AI, hAM, HAE). Эпигенетическая терапия состояла из децитабина в дозе 20 мг/м2 на 16-20-й день первого индукционного курса, постоянного приема вальпроевой кислоты (25 мг/кг) и 14-дневных курсов полностью транс-ретиноевой кислоты в каждом курсе химиотерапии. На 15-й день индукционной химиотерапии полный ответ был достигнут у 17 (81 %) детей, частичный — у 2 (9,5 %), отсутствие ответа — у 2 (9,5 %).
Заключение. Расчетная 3-летняя безрецидивная выживаемость в исследовании ОМЛ-2012 составила 80 ± 9 (медиана 39,4 ± 3,3 мес.). Расчетная 3-летняя общая выживаемость была 77,6 ± 13,2 (медиана 27,1 ± 2,1 мес.).
Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. А.В. Попа, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовал в рецензировании рукописи.
Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.
EPIGENETIC THERAPY IN CHILDREN WITH NEWLY DIAGNOSED ACUTE MYELOID LEUKEMIA
VS Nemirovchenko, BVKurdyukov, RS Ravshanova, AVPopa, GL Mentkevich
NN Blokhin National Medical Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
Background. Epigenetic changes play an important role in the development of acute myeloid leukemia (AML). They are potentially reversible, which makes them interesting targets for therapeutic interventions. The DNA inhibitors of methylation and histone deacetylase jointly activate the expression of the genes responsible for the maturation of the leukemic cell. The combination of epigenetic drugs with standard chemotherapy can potentially improve the effectiveness of AML treatment.
Materials & Methods. From August 2013 to August 2016, 21 children with a newly diagnosed AML (11 boys and 10 girls) at the age of 6 months to 16 years (5.1 ± 1.1 years) participated in the research. The high-risk group included 13 (68.8 %) patients, the medium risk group included 6 (28.8 %) patients, the standard risk group included 2 (9.5 %) patients.
Results. Chemotherapy consisted of 4 courses for the standard risk group (AIE, AI, hAM, HAE) and 5 courses for the median and high risk groups (AIE, HAM, AI, hAM, HAE). Epigenetic therapy consisted of decitabine 20 mg/m2 on days 16-20 in the first induction course and continuous administration of valproic acid (25 mg/kg) and 14-day courses of all-trans retinoic acid in each course of chemotherapy. On day 15 of induction chemotherapy, a complete response was achieved in 17 (81 %) children, partial response in 2 (9.5 %) patients and the absence of response in 2 (9.5 %) patients.
Conclusion. The estimated 3-year disease-free survival in the AML was 80 ± 9 (median time 39.4 ± 3.3 months). The estimated 3-year overall survival rate was 77.6 ± 13.2 (median time of 27.1 ± 2.1 months).
Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest. AV Popa, a member of the editorial board of "Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice", did not participate in the peerreview process.
Funding. The study received no external funding.
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЛИМФОМА С ТРАНСФОРМАЦИЕЙ В <ТтР1Е-Н!Т>-ЛИМФОМУ И ДЕЛЕЦИЕЙ ГЕНА ТР53, РЕЗИСТЕНТНАЯ К ИММУНОХИМИОТЕРАПИИ
Е.С. Нестерова, Т.Н. Обухова, Л.С. Бутаев, А.М. Ковригина, А.Е. Мисюрина, С.К. Кравченко
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
FOLLICULAR LYMPHOMA WITH TRANSFORMATION INTO "TRIPLE-HIT" LYMPHOMA WITH TP53 GENE DELETION RESISTANT TO IMMUNOCHEMOTHERAPY
ES Nesterova, TN Obukhova, LS Butaev, AM Kovrigina, AE Misyurina, SK Kravchenko
National Medical Hematology Research Center, Moscow, Russian Federation
Введение. «Тпр1е-ЫЬ>-лимфома (THL) — В-клеточная лимфо-ма, неклассифицируемая, занимающая промежуточное положе-
Background. The "triple-hit" lymphoma (THL) is a B-cell lymphoma, non-classified, occupying an intermediate position between a dif-
http://bloodjournal.ru/ V Евразийский гематологический форум 565
ние между диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) и лимфомой Беркитта. Заболевание, как правило, развивается de novo, а также в результате трансформации индолентных лимфом. «Double-hits-лимфома, характеризующаяся сочетанием аномалий локуса гена o-MYC/8q24 с транслокацией гена BCL-2 [чаще всего t(14;18)(q32;q21)], прогностически неблагоприятна. Прогностическое значение одновременного наличия трех хромосомных аномалий, вовлекающих гены c-MYC, BCL-2 и BCL-6 (THL), не определено. Делеция гена ТР53 ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Мы приводим клиническое наблюдение THL с делеци-ей гена ТP53, развившейся в результате трансформации фолликулярной лимфомы (ФЛ) и резистентной к иммунохимиотерапии.
Клиническое наблюдение. Пациентка, 53 года, обратилась в клинику с жалобами на боль в поясничной области, увеличение живота в объеме, общую слабость. При осмотре и КТ-исследовании выявлены увеличение периферических лимфатических узлов, конгломерат забрюшинных лимфатических узлов размером до 10 см. С целью уточнить диагноз и оценить прогноз заболевания выполнена биопсия пахового лимфатического узла с морфологическим, иммуногистохимическим, кариологическим исследованиями, определена активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке, концентрация ß2-микроглобулина. В биоптате пахового лимфатического узла выявлена преимущественно диффузная пролиферация крупных атипичных лимфоидных клеток типа цен-тробластов с примесью центроцитов, много митозов (5-6 в поле зрения). Опухолевые клетки экспрессируют CD20+, CD10+, BCL-2, отсутствует экспрессия циклина D1, CD5. Ki-67 составляет 70 %. Методом FISH выявлена перестройка гена BCL-2. Установлен диагноз: ФЛ 3А+3В. Данных за поражение костного мозга не обнаружено. Активность ЛДГ — 330 ЕД/л; концентрация сывороточного ß2-микроглобулина — 4,87 мг/л. Проведена терапия первой линии (6 курсов R-CHOP). Через 2 нед. отмечена ранняя прогрессия заболевания. При повторной биопсии шейного лимфатического узла биоптат представлен диффузным пролифератом крупных атипичных лимфоидных клеток — картина ДВКЛ. Для цитогене-тического исследования применялись зонды LSI BCL2 Dual Color (ABBOTT), LSI BCL6 (ABR) Dual Color (ABBOTT), P53 Deletion Probe (Aquarius@CYTOCELL), LSI MYC Break Apart FISH Probe Kit (ABBOTT). Иммуногистохимически определялась коэкспрессия опухолевыми клетками BCL-6 и с-MYC, Ki-67 опухолевых клеток — более 80 %. Опухолевые клетки экспрессировали CD20, CD10, BCL-2, BCL-6, c-MYC. При цитогенетическом исследовании методом FISH выявлены следующие аномалии: делеция 17q13/TP53, t(14;18)(q32;q21), транслокация с вовлечением локуса гена BCL-6/3q27, транслокация с вовлечением локуса гена ^MYC/8q24. Учитывая раннее про-грессирование заболевания, возраст, морфологическую картину, большой объем опухоли, последовательно проведены интенсивные режимы полихимиотерапии второй линии (DHAP, Dexa-BEAM) с минимальным непродолжительным эффектом. Опухолевый конгломерат забрюшинных лимфатических узлов сократился на 30 %, однако через 14 дней констатировано прогрессирование заболевания. Пациентка умерла от некурабельных осложнений.
Заключение. THL в клинической практике встречается крайне редко как de novo, так и в результате трансформации ФЛ (в период с 2000 по 2016 г. в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ это второй случай; в зарубежной литературе описаны единичные прогностически неблагоприятные наблюдения). В приведенном нами клиническом наблюдении наличие трансформации ФЛ в ДВКЛ, сочетание четырех генетических аномалий и резистентность к терапии R-CHOP свидетельствовали в пользу крайне неблагоприятного прогноза. В этой связи планировалось проведение высокодозной терапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). Однако, несмотря на лечение, до-
fuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and Burkitt's lymphoma. As a rule, the disease develops de novo and as a result of the transformation of indolent lymphomas. The "double-hit"-lymphoma, characterized by a combination of the c-MYC/8q24 locus anomalies with the translocation of the BCL-2 [most often t(14;18)(q32;q21)], has very poor prognosis. The prognostic significance of the presence of three chromosomal abnormalities involving c-MYC, BCL-2 and BCL-6 genes (THL), is not defined. Deletion of the TP53 gene is associated with an unfavorable prognosis. We present the clinical observation of resistant THL with TP53 deletion, which developed as a result of the transformation of follicular lymphoma (FL).
Clinical case. The patient, 53 years old, presented with complaints of low back pain, increased abdominal size and weakness. Examination and CT scan revealed enlargement of peripheral lymph nodes and conglomerated retroperitoneal lymph nodes (sized up to 10 cm). The biopsy of inguinal lymph node with the morphological, immunohistochemical, karyological tests were conducted. Serum lactate dehydrogenase (LDH) and ^-microglobulin levels were assessed. The histopathological analysis of the inguinal lymph node showed predominantly diffuse proliferation of large atypical lymphoid cells (centroblasts with centrocytes) and many mitoses (5-6 in sight). Cancer cells expressed CD20+, CD10+, BCL-2; without expression of Cyclin D1, and CD5. Ki-67 is 70 %. The FISH method revealed BCL-2 aberrations. Given the obtained results, FL 3A+3B without bone marrow involvement was diagnosed. LDH level was 330 U/L; serum ^-microglobulin level was 4.87 mg/L. As the first-line therapy the patient received 6 courses of R-CHOP. Early progression of the disease was noticed in 2 weeks. The repeated biopsy of the cervical lymph node showed the diffuse proliferation of large atypical lym-phoid cells, which was consistent with DLBCL. LSI BCL2 Dual Color (ABBOTT), LSI BCL6 (ABR) Dual Color (ABBOTT), P53 Deletion Probe (Aquarius@CYTOCELL), LSI MYC Break Apart FISH Probe Kit (ABBOTT) probes were used for cytogenetic tests. The immunohistochemical analysis showed the coexpression of BCL-6 and c-MYC; Ki-67 expression was > 80 %. Cancer cells expressed CD20, CD10, BCL-2, BCL-6, c-MYC. In the cytogenetic study by the FISH method, the following anomalies were detected: deletion of 17q13/TP53, t(14;18)(q32;q21), translocation involving BCL-6/3q27 locus and translocation involving c-MYC/8q24 locus. Considering the early progression of the disease, the age of the patient, morphological pattern, large cancer size, sequentially intensive chemotherapy regimens of the second line (DHAP, Dexa-BEAM) were conducted with minimal short-term effect. The cancer conglomerate of retroperitoneal lymph nodes was reduced by 30 %, but after 14 days progression of the disease was noted. The patient died of disease complications.
Conclusion. THL in clinical practice is extremely rare both de novo and as a result of the transformation of FL (this was the second case in the Hematology Research Center in the period from 2000 to 2016; single cases with poor prognosis have been described in other countries). In our clinical observation, the transformation of FL into DLBCL, a combination of four genetic abnormalities and resistance to R-CHOP therapy indicated an extremely unfavorable prognosis. Therefore, high-dose therapy with the subsequent auto-HSCT was planned. However, remission, that would allow the subsequent auto-HSCT, was not achieved and resistance to high-dose therapy developed. Perhaps in such cases, early intensification of treatment with auto-HSCT in the first line of therapy and addition of inhibitors of protein tyrosine kinase (due to the TP53 deletion) could be effective. In cases of transformation of FL into DLBCL, as well as a resistant course of the disease, an extensive cytogenetic study of the tumor biopsy is advisable.
Conflicts of interest. The authors declare no conflicts of interest. AM Kovrigina, a member of the editorial board of "Clinical Oncohema-
стичь ремиссии для последующей аутоТГСК не удалось, отмечалась резистентность к высокодозным программам. Возможно, в подобных случаях целесообразна ранняя интенсификация лечения с аутоТГСК в первой линии терапии и включением (в связи с наличием делеции ТР53) ингибиторов тирозинкиназы. В случаях трансформации ФЛ в ДВКЛ, а также при резистентном течении заболевания следует проводить расширенное цитогенетическое исследование биоптата опухоли.
Конфликты интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. А.М. Ковригина, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовала в рецензировании рукописи.
Источники финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.
tology. Basic Research and Clinical Practice", did not participate in the peer-review process.
Funding. The study received no external funding.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ГИПОМЕТИЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ НА ЭТАПЕ ПОДГОТОВКИ К АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
В.Н. Овечкина, Е.В. Морозова, С.Н. Бондаренко, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой; ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Российская Федерация
Введение. Гипометилирующая терапия (ГМТ), включающая азацитидин (Аза) и децитабин (Дец), показана при миелодиспла-стическом синдроме (МДС) у пациентов всех групп риска.
Цель. Оценить эффективность и безопасность предтрансплан-тационной ГМТ с использованием Аза и Дец у пациентов с МДС.
Материалы и методы. В исследование включено 37 пациентов с МДС, получавших ГМТ на предтрансплантационном этапе. Медиана возраста на момент установления диагноза составила 35 лет (диапазон 14-68 лет). Диагноз согласно ВОЗ-классификации: РА — 4 пациента, РАКС — 1, РЦМД — 10, РАИБ-1 — 14, РАИБ-2 — 8. Группа риска согласно прогностической шкале IPSS на момент постановки диагноза: низкая — 4 пациента, промежуточная-1 — 15, промежу-точная-2 — 14, высокая — 4; согласно классификации WPSS: очень низкая — 3 пациента, низкая — 6, промежуточная — 10, высокая — 15, очень высокая — 3. Медиана уровня бластных клеток в дебюте заболевания составила 5,8 % (диапазон 0,5-20 %). Цитогенетиче-ская группа риска (IPSS, WPSS) на момент установления диагноза: низкая — 20 пациентов, промежуточная — 5, высокая — 12. Моле-кулярно-биологическое исследование в дебюте выполнено у 7 пациентов, у 1 — патологии не выявлено, у 5 — обнаружена гиперэкспрессия гена WT1, у 2 — EVI1. Терапию Аза получало 26 пациентов, Дец — 11. Медиана количества курсов составила 3 (диапазон 1-10).
Результаты. На фоне проведения ГМТ отмечены следующие эпизоды токсичности: слабость — 5 пациентов; осложнения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, запор, диарея) — 7 пациентов; инфекции, потребовавшие парентеральной антимикробной терапии, — 10 пациентов; гематологическая токсичность — 16 пациентов. У 9 пациентов токсичность III-IV степени потребовала увеличения межкурсового интервала и/или модификации дозы препарата. Максимальный ответ на терапию (частичный + полный ответ) был достигнут у 14 пациентов. Медиана количества курсов, потребо-
EFFICACY AND SAFETY OF HYPOMETHYLATING THERAPY PRIOR TO ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELLS TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH MYELODYSPLASTIC SYNDROME
VN Ovechkina, EVMorozova, SN Bondarenko, LS Zubarovskaya, BVAfanas'ev
RM Gorbacheva Scientific Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russian Federation
Background. Hypomethylating therapy (HMT) with azacitidine (AZA) and decitabine (DEC), is recommended for treatment of myelo-dysplastic syndrome (MDS) in patients of all risk groups.
Aim. To assess the efficacy and safety of pre-transplantation HMT using AZA and DEC in patients with MDS.
Materials & Methods. The study included 37 patients with MDS who received HMT at the pre-transplant stage. The median age at diagnosis was 35 years (range 14-68 years). According to WHO-classi-fication 4 patients were diagnosed with RA, 1 patient with RARS, 10 patients with RCMD, 14 with RAEB-1, 8 patients with RAEB-2. According to the IPSS, at the time of diagnosis, a low risk group included 4 patients, an intermediate-1 risk group included 15, an intermediate-2 risk group included 14, a high-risk group included 4 patients. According to the WPSS classification, a very low risk group included 3 patients, a low risk group included 6, an intermediate risk group included 10, a high-risk group included 15, a very high-risk group included 3 patients. The median blast level at the onset of the disease was 5.8 % (range 0.5-20.0 %). According to the IPSS and WPSS classification, at the time of diagnosis, a low cytogenetic risk group counted 20 patients, an intermediate cytogenetic risk group counted 5, a high cytogenetic risk group counted 12 patients. A molecular-biological test at the onset was performed in 7 patients; no pathology was detected in 1 patient, the overexpression of WT1 gene was found in 5 patients, the EVI1 overexpression was found in 2 patients. 26 patients received AZA therapy, and 11 patients received DEC therapy. The median number of courses was 3 (range 1-10).
Results. During the HMT the following episodes of toxicity were noted: weakness in 5 patients; GI toxicity (nausea, vomiting, constipation, diarrhea) in 7 patients; infections requiring parenteral antimicrobial therapy in 10 patients; hematologic toxicity in 16 patients. In 9 patients, grade III-IV toxicity required lengthening the interval between courses and/or modifying the dose of the drug. The maximum response to therapy (partial + complete response) was achieved in 14 patients. The median number of courses required to achieve the maximum re-
