CC BY
124
Клиническая онкогематология. 2017;10(4):453-63
Clinical oncohematology. 2017;10(4):453-63
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ LYMPHOID TUMORS
Фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа: de novo и трансформированный варианты заболевания (собственные данные)
Л.В. Пластинина, А.М. Ковригина, Т.Н. Обухова, Е.С. Нестерова, А.У. Магомедова, Я.К. Мангасарова, А.Е. Мисюрина, Ф.Э. Бабаева, С.М. Куликов, А.И. Воробьев, С.К. Кравченко
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России,
Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
РЕФЕРАТ
Актуальность. Фолликулярная лимфома (ФЛ) 3-го цитологического типа характеризуется гетерогенностью. Выделение пациентов, имеющих сходные биологические особенности опухолевого процесса, важно для систематизации знаний о формах ФЛ 3-го типа, формирования групп риска с разработкой новых терапевтических подходов. Детальные морфоиммуногистохимическая, ци-тогенетическая характеристики опухоли обосновывают клиническую гетерогенность заболевания. Цель. Охарактеризовать клинические, морфологические, иммуногистохимические и цитогенетические особенности ФЛ 3-го цитологического типа и оценить их прогностическое значение при проведении лечения по программе R-CHOP-21.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный и проспективный анализ морфологических, иммуногисто-химических и молекулярно-генетических характеристик 93 первичных пациентов с ФЛ 3-го цитологического типа (возраст 21-78 лет, медиана — 53 года; соотношение женщин/мужчин 1:1,4), наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ с 2001 по 2016 г. Проведены морфологическое и иммуногистохимическое исследования опухолевого субстрата лимфатических узлов и трепанобиоптатов костного мозга. Анализу подвергнуты данные стандартного цитогенетического/FISH-исследований с целью выявить реаранжировки BCL-2. Результаты. На основании комплекса изученных признаков предложен алгоритм дифференциальной диагностики ФЛ 3-го цитологического типа. Выделено два варианта заболевания: de novo (n = 22) и трансформированный (n = 21). ФЛ 3-го типа, развившаяся de novo, характеризуется следующими особенностями иммунофенотипа: CD10- (n = 19; 86 %), MUM1++ (мономорфно, n = 19; 90 %), в части случаев — BCL-2- (n = 5; 22 %); отсутствием реаранжировки BCL2 (n = 22; 100 %) и поражения костного мозга (n = 14; 67 %) либо крупноклеточным характером его вовлечения (n = 7; 100 %). ФЛ 3-го типа, возникшая в результате трансформации ФЛ 1-2-го цитологического типа,
The Comparison of De Novo Grade 3 Follicular Lymphoma and Transformed Grade 3 Follicular Lymphoma: Own Data
LV Plastinina, AM Kovrigina, TN Obukhova, ES Nesterova, AU Magomedova, YaK Mangasarova, AE Misyurina, FE Babaeva, SM Kulikov, AI Vorob'ev, SK Kravchenko
National Medical Hematology Research Center, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167
ABSTRACT
Background. Grade 3 follicular lymphoma (FL) is a heteroge-netic group of tumors. The selections of patients with similar characteristics of the tumor process is important for classification 3 grade forms of FL and risk stratification, as well as for the development of new therapeutic approaches. Different morphological, immunohistochemical and cytogenetical characteristics of the tumor result in different clinical forms of the disease.
Aim. To describe the clinical, morphological, immunohistochemical and cytogenetical characteristics of grade 3 FL and evaluate their prognostic value for R-CHOP-21 chemotherapy.
Materials & Methods. We performed retrospective and prospective analysis of morphological, immunohistochemical and genetical characteristics of 93 primary patients with grade 3 FL (21-78 years, median 53 years, women to men — 1:1.4) admitted to National Medical Hematology Research Center from years 2001 to 2016. Morphological and immunohistochemical assessment of the affected lymph nodes and bone marrow biopsy material was performed. Data obtained from the standard cytogenetic and FISH assessment were compared to identify the BCL2 rearrangement.
Results. We proposed an algorithm for differential diagnosis of the 2 types of grade 3 FL: de novo FL (n = 22) and transformed FL (n = 21). De novo grade 3 FL had the im-munophenotype of CD10- in 19 (86 %) cases, MUM1++ (monomorphically) in 19 (90 %), and BCL-2 in 5 (22 %). It was characterized by the absence of the BCL2 rearrangement (n = 22, 100 %) and bone marrow involvement (n = 14, 67 %) and/or bone marrow involvement (n = 7, 100 %). Third grade FL transformed from grades 1 or 2 had was CD10+ (n = 19, 90 %), MUM1+ (heterogeneously, n = 16, 76 %) or MUM1-(n = 4, 19 %), BCL-2+ (n = 20, 95 %) and had BCL2 rearrangement (n = 19, 90 %). Small cell bone marrow involvement was observed in 71 % of cases, whereas large cell involvement was seen predominantly in de novo FL (p = 0.06). The analysis showed that 5-year relapse-free survival in patients with
© 2017 практическая медицина
453
имеет экспрессию в опухолевых клетках CD10+ (п = 19; 90 %), MUM1+ (гетерогенно, п = 16; 76 %) или отсутствие экспрессии MUM1 (п = 4; 19 %), BCL-2+ (п = 20; 95 %) и ре-аранжировку BCL2 (п = 19; 90 %). При трансформированной ФЛ 3-го типа в 71 % случаев встречается мелкоклеточное лимфоидное поражение костного мозга, при ФЛ 3-го типа de fiovo — крупноклеточное (p = 0,06). Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных ФЛ 3-го типа de fiovo на фоне терапии R-CHOP-21 составляет 87 vs 16 % при трансформированной ФЛ 3-го типа (p = 0,06) с медианой наблюдения 41 мес.
Заключение. В группе ФЛ 3-го цитологического типа выделено два варианта, характеризующиеся различными морфологическими, иммуногистохимическими и ци-тогенетическими признаками и обладающие различной чувствительностью к иммунохимиотерапии: 1) вариант, развившийся de пovo; 2) вариант, развившийся в результате трансформации ФЛ 1-2-го типа.
Ключевые слова: фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа, ФЛ de пovo, трансформированная ФЛ, гистологическая трансформация, экспрессия MUM1.
grade 3 de novo FL after R-CHOP-21 therapy was 87 % compared to 16 % with transformed FL (p = 0.06) for the median 41 months of follow up.
Conclusion. We described the morphological, immunohis-tochemical and cytogenetical characteristics of grade 3 de novo FL and grade 3 FL, transformed from grades 1 or 2. The described variants show different sensitivity to immunoche-motherapy.
Keywords: follicular lymphoma of the 3rd cytologic grade, de novo FL, transformed FL, histologic transformation, MUM1 expression.
Получено: 14 апреля 2017 г. Принято в печать: 23 июля 2017 г.
Received: April 14, 2017 Accepted: July 23, 2017
Для переписки: Любовь Васильевна Пластинина,
Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167;
тел.: 8(495)612-23-61; e-mail: dr.plastinina@yandex.ru
Для цитирования: Пластинина Л.В., Ковригина А.М., Обухова Т.Н.
и др. Фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа: de novo и
трансформированный варианты заболевания (собственные данные).
Клиническая онкогематология. 2017;10(4):453-63.
DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-453-463
For correspondence: Lyubov' Vasil'evna Plastinina, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; Tel.: 8(495)612-23-61; e-mail: dr.plastinina@yandex.ru For citation: Plastinina LV, Kovrigina AM, Obukhova TN, et al. The Comparison of De Novo Grade 3 Follicular Lymphoma and Transformed Grade 3 Follicular Lymphoma: Own Data. Clinical oncohematology. 2017;10(4):453-63 (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-453-463
ВВЕДЕНИЕ
Фолликулярная лимфома (ФЛ) является вторым по частоте вариантом неходжкинской лимфомы в странах Западной Европы и США после диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) [1]. Частота ФЛ в Российской Федерации не изучена с учетом новых критериев диагностики для случаев ФЛ с преимущественно диффузным ростом, ФЛ 3-го типа. Опухолевым субстратом при ФЛ служат лимфоидные В-клетки центра фолликула (герминативного центра) с морфологией центроцитов, центробластов, имеющих, хотя бы частично, тенденцию к фолликулярном росту (ВОЗ, 2008) [2]. Детальное изучение молекулярных особенностей ФЛ, а также клинического течения привело к пониманию того, что ФЛ — это группа лимфом, объединенных двумя морфологическими признаками: клеточный состав (центроциты, центробласты) и характер опухолевого роста, но отличающихся по им-мунофенотипическим, цитогенетическим признакам и клиническому течению. В классификации ВОЗ 2008 г. охарактеризованы редкие варианты ФЛ: ФЛ тонкой кишки, первичная кожная ФЛ, педиатрический вариант ФЛ [2], встречающийся, по последним данным, не только у детей, но и у молодых взрослых [3, 4].
В зависимости от соотношения центроцитов и центробластов выделяют три цитологических типа ФЛ: 1-2, ЗА и 3В. В то время как ФЛ цитологических типов 1-2 и ЗА имеют смешанный клеточный состав (центро-циты и центробласты), ФЛ 3В типа состоит только из центробластов, формирующих пласты опухоли.
ФЛ 1-2-го цитологического типа составляет 80-90 % всех ФЛ [4], формируя однородную группу больных с нодулярным (или частично нодулярным) ростом. Опухолевые В-клетки, как правило, экспрес-сируют маркеры герминальной дифференцировки СЭ10, БСЬ-2, БСЬ-б и имеют реаранжировку БС12.
10-20 % всех ФЛ составляют 3-й цитологический тип [4], образуя наиболее гетерогенную группу лимфом по ряду морфологических и иммунофено-типических характеристик, а также по ответу на терапию.
Экспрессия опухолевыми клетками СЭ10 при ФЛ 3-го цитологического типа встречается реже (43 % при ФЛ 3В, 83 % при ФЛ 3А), чем при ФЛ 1-2-го типа (91 %) [5]. ФЛ 3-го цитологического типа коррелирует с отсутствием или низкой интенсивностью экспрессии опухолевыми клетками БСЬ-2 [б]. Кроме того, 38 % С010Д(14;18)-негативной ФЛ (в основном 3В
типа) экспрессируют белок MUM1 — маркер поздней герминальной и постгерминальной дифференци-ровки. Экспрессия BCL-2 в случаях CD10-/MUM1+ ФЛ встречается реже (59 %) по сравнению с CD10+/ MUM1- ФЛ (94 %). В литературе описаны случаи ФЛ с нетипичным иммунофенотипом CD10-/MUM1+, когда в отличие от «типичной» CD10+/MUM1- ФЛ статистически значимо чаще встречается крупноклеточная морфология опухолевых клеток — 3А/3В цитологический тип (91 vs 17 %), диффузный рост опухоли (59 vs 18 %) и отсутствие t(14;18) (5 vs 92,5 %) [7]. Некоторые исследователи выдвигают гипотезу, что ФЛ 3В типа с диффузными участками опухолевого роста и иммунофенотипом CD10-/MUM1+ представляет собой негерминальный подтип ДВКЛ с частично фолликулярным ростом [8].
В клинических рекомендациях NCCN, ASCO, а также российских считается целесообразным проведение терапии ФЛ 3В типа по программам лечения ДВКЛ, в то время как единого подхода к выбору лечения ФЛ ЗА цитологического типа нет [9].
При выборе терапии ФЛ 3-го типа, так же как для ФЛ 1-2-го типа, учитывают международный прогностический индекс для фолликулярных лимфом (FLIPI и FLIPI2) и сам цитологический вариант ФЛ 3-й градации. Отдельных прогностических критериев для ФЛ 3-го цитологического типа не выделено. Высокие цитологические градации ФЛ изначально считались связанными с низкой выживаемостью [2]. В исследованиях последних лет показаны противоположные результаты [6, 10].
В настоящее время нет однозначной точки зрения по вопросам патогенеза ФЛ 3А и 3 В цитологических типов, что отражается на клиническом течении и прогнозе. Неясно, является ли ФЛ 3А типа индолентной, как и ФЛ 1-2-го типа с многократными рецидивами и невозможностью полного излечения [11, 12], или сходна с 3В типом, при котором развиваются рецидивы, но возможно и полное излечение, что находит отражение в достижении плато на кривых выживаемости [13]. Остается малоизученным вопрос о потенциальной неизлечимости 3А и 3В типов ФЛ [11], либо в обоих цитологических типах ФЛ 3 имеются группы пациентов с потенциально излечимым вариантом заболевания [14]. ФЛ 3В цитологического типа в ряде случаев имеет течение заболевания, сходное с de novo ДВКЛ [12]. Вместе с тем в отличие от ДВКЛ рецидивы при ФЛ 3В типа возникают чаще, но общая выживаемость в целом выше [15]. В отличие от 3А типа ФЛ 3В предполагает потенциальную излечимость (плато на кривой общей выживаемости за пределами 5 лет наблюдения) [12].
Кроме того, ФЛ может эволюционировать в более агрессивную лимфому, чаще ДВКЛ, что обозначается термином «трансформация фолликулярной лим-фомы», или «опухолевая трансформация». Стандартом в установлении диагноза трансформированной ФЛ считается гистологическое подтверждение увеличения количества крупных клеток в биоптате опухоли в виде пластов, диффузно инфильтрирующих лимфатический узел, приводя к полной потере нодулярного роста опухоли. Трансформация ФЛ в ДВКЛ (опухолевая трансформация) является морфологическим выражением
накопленных биологических событий — генетических аномалий в процессе эволюции опухолевого клона, которые часто сопровождаются появлением новой клинической симптоматики: быстрый дискордантный рост лимфатических узлов, вовлечение новых (преимущественно экстранодальных) областей, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), появление В-симптомов, реже — гиперкальциемии [1б-18].
Вместе с тем в некоторых случаях при ФЛ в гистологических препаратах очередного рецидива можно наблюдать увеличение областей диффузного роста лимфомы или возрастание числа центробластов с сохранением нодулярности (переход 1-2-го цитологического типа в 3-й), что не является истинной трансформацией заболевания, а рассматривается в качестве морфологической прогрессии (син.: гистологическая трансформация) ФЛ без перехода болезни в иное качество [19]. Обнаружение в препаратах ФЛ 3-го цитологического типа участков 1-2-го типа свидетельствует в пользу гистологической трансформации, даже без предшествующего доступного врачу анамнеза мелкоклеточной лимфомы, и может наблюдаться исходно в дебюте заболевания [14].
Большинство исследований посвящено вопросу опухолевой трансформации ФЛ, поскольку данное событие значительно ухудшает прогноз заболевания. Индолентная ФЛ с медианой продолжительности жизни 8-10 лет трансформируется в агрессивную лимфому, рефрактерную к терапии, с продолжительностью жизни менее 2 лет [20]. Вместе с тем прогностическое значение имеющейся исходно гистологической трансформации у пациентов с ФЛ 3-го типа остается малоизученным.
В проведенном нами исследовании анализу подвергнуты морфологические, иммунофенотипические и цитогенетические характеристики ФЛ 3-го цитологического типа.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Всего обследовано 106 пациентов, которые с 2001 по 2016 г. наблюдались в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ. Поиск пациентов для включения в исследование проводился на основании историй болезни, амбулаторных карт и компьютерной базы данных. В анализ включались все первичные пациенты с ФЛ 3-го цитологического типа независимо от возраста и статуса по ЕСОС. Критериями формирования группы были установленный ранее диагноз ФЛ 3-го цитологического типа, ФЛ с трансформацией в ДВКЛ или ДВКЛ. Пациенты с диагнозом ДВКЛ включались в связи с подозрением на развитие трансформации ФЛ, на что могли указывать дискордантное зрелоклеточное поражение костного мозга, наличие транслокации 1;(14;18), длительный анамнез до лечения или факт позднего рецидива заболевания.
Гистологические препараты пересмотрены у 106 пациентов «вслепую» (без информации о персональных и клинико-лабораторных данных). Из них 8 (7,5 %) пациентов исключены из дальнейшего анализа в связи с изменением диагноза на ФЛ 1-2-го цитологического типа. У 19 (18 %) пациентов диагноз
изменен с ДВКЛ на ФЛ 3-го цитологического типа; 5 (4,7 %) пациентам (18-25 лет) установлен диагноз ФЛ педиатрического типа (данная группа исключена из дальнейшего анализа).
Таким образом, в окончательную группу включено 93 пациента с подтвержденным диагнозом ФЛ 3-го цитологического типа. Включены в ретроспективный анализ 63 пациента, а 30 наблюдались проспективно.
Характеристика пациентов
Исследуемую группу составили 55 (59 %) мужчин и 38 (41 %) женщин в возрасте 21-78 лет (медиана 53 года). Моложе 60 лет были 62 (67 %) пациента.
Большинство больных (п = 60; 65 %) имели
IV стадию заболевания по классификации Ann-Arbor, III — 11 (12 %), II — 16 (17 %), I — 6 (6 %).
По критериям FLIPI оценено 85 пациентов: большинство отнесено в группу высокого риска (п = 52; 61 %). Группу промежуточного риска составили 15 (18 %) больных, группу низкого риска — 18 (21 %).
V 8 пациентов FLIPI не определен в связи с отсутствием информации о параметрах оценки.
В-симптомы (температура тела выше 38 °C не менее 3 дней подряд без признаков воспаления; про-фузные ночные поты; снижение массы тела более чем на 10 % от показателя за последние 6 мес.) присутствовали у 38 (48 %) из 79 пациентов.
У 51 (55 %) пациента отмечалось наличие больших опухолевых масс — 6 см и более («bulky disease») — различной локализации. Наиболее частой их локализацией были периферические (29 %), забрюшинные (27,5 %) и внутрибрюшные (27,5 %) лимфатические узлы. У 72 (77 %) отмечались экстранодальные поражения. ЛДГ у 60 % (52/87) больных была выше нормы (> 480 ЕД/л), из них в 27 % (24/87) случаев концентрация ЛДГ превышала норму в 2 раза. Уровень гемоглобина менее 120 г/л выявлен у 24 (27 %) из 87 больных. Из них у 11 (12,6 %) пациентов гемоглобин составлял 100 г/л и менее. Тромбоцитопения выявлена у 14 % (13/90) больных. Число тромбоцитов варьировало от 49 х 109/л до 168 х 109/л.
Моноклональная секреция парапротеина выявлена у 10 (12 %) из 83 пациентов, из них у 8 подтверждено поражение костного мозга при гистологическом исследовании. Опухолевые клетки в крови обнаруживались у 5 (5 %) пациентов.
Химиотерапия по программе R-CHOP-21 проводилась у 52 (56 %) пациентов, CHOP-подобные режимы — у 5 (5,3 %): R-CHOEP-21 — у 2, OTOP-21 без
ритуксимаба — у 3. Высокодозная химиотерапия ± аутологичная трансплантация стволовых клеток (аутоТГСК) выполнена у 20 (21,5 %) пациентов, 16 (17 %) пациентам проводились другие режимы химиотерапии (R-B, R-FMC, непрограммное лечение) (табл. 1).
Морфологическое исследование
Исследован биопсийный материал (гистологические препараты, окрашенные гематоксилином и эозином) лимфатических узлов 93 пациентов. Гистологические препараты трепанобиоптатов костного мозга были исследованы у 89 пациентов.
Цитологический тип ФЛ определен согласно классификации ВОЗ 2008 г. Пациенты с наличием в гистологических препаратах одной биопсии участков ЗА и 3В цитологических типов выделены в группу 3(А+В) ФЛ.
Характер лимфоидного поражения костного мозга определялся по преобладанию популяции лимфоидных клеток с морфологией центроцитов или центробластов. Выделено три варианта поражения костного мозга: мелкоклеточный (инфильтрация костного мозга преимущественно лимфоидными клетками с морфологией центроцитов), крупноклеточный (инфильтрация костного мозга лимфо-идными клетками с морфологией центробластов), смешанно-клеточный (инфильтрация костного мозга лимфоидными клетками с морфологией центроцитов и центробластов в различных соотношениях).
Дискордантным поражением костного мозга при ФЛ 3-го цитологического типа считали наличие мелкоклеточного/смешанно-клеточного лимфоидного поражения костного мозга при сопоставлении с морфологической картиной лимфатического узла.
Иммуногистохимическое исследование
Исследованы иммуногистохимические препараты с антителами к CD20, CD10, BCL2, BCL6, MUM1, CD3, CD23, циклину D1, Ki-67. При иммуногистохимическом исследовании опухолевого субстрата лимфатических узлов у больных проспективной группы использовались антитела к CD20 (клон L-26), CD10 (клон 56c6, Leica), BCL2 (клон BCL/100/D5 Leica; клон E17, Abcam/ EP36, Epitomics), BCL6 (клон LN22, Leica), MUM1 (клон EAU32, Leica), CD23 (клон 1В12), CD3 (клон LN10, Leica), циклину D1 (клон SP4), Ki-67 (клон K2, Leica).
При анализе иммуногистохимических препаратов с антителами к MUM1 оценивалась интенсивность
Таблица 1. Программы противоопухолевого лечения больных с фолликулярном лимфомои 3-го цитологического типа
(2001-2016 гг., ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ) (п = 93)
R-CHOP и OHOP-подобные режимы (n = 57; 61 %) Высокодозная химиотерапия (n = 20; 22 %) «Не-CHOP-подобные режимы» (п = 16; 17 %)
Программа Число больных Программа Число больных Программа Число больных
R-CHOP 52 (91 %) R-(CHOP + DHAP) ± аутоТГСК 7 (35 %) (из них 5 с аутоТГСК) R-B 7 (44 %)
CHOP 3 (5 %) R-mNHL BFM-90 ± аутоТГСК 11 (55 %) (из них 3 с аутоТГСК) R-FMC 3 (19 %)
R-CHOEP 2 (4 %) R-ESHAP с доксорубицином и винкристином 1 (5 %) R-CVP 1 (6 %)
R-DA-EPOCH 1 (5 %) Непрограммное лечение 5 (31 %)
экспрессии антигена на опухолевых клетках: гетерогенная или мономорфная, мозаичность расположения (клетки разного размера или мономорфно крупные клетки), разрозненно или в виде пластов/крупноочаговых скоплений. В качестве положительного «внутреннего» контроля использовались MUM1-позитивные мелкие Т-клетки и плазмоциты при сопоставлении иммуногистоархитектоники с антителами к CD3 и плазмоцитами.
Цитогенетическое исследование
У 66 пациентов в лаборатории кариологии ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ (зав. канд. мед. наук Т.Н. Обухова) на срезах с парафиновых блоков проводилось FISH-исследование с использованием ДНК-зонда Vysis LSI BCL2 Dual color, Break Apart Rearrangement Probe (Abbott Molecular) для оценки реаранжировки локуса гена BCL2. Гибридизацию выполняли по протоколам фирмы-производителя Vysis для локус-специфичных праймеров и проб (www. vysis.com). Визуализацию сигнала осуществляли под флюоресцентным микроскопом Zeiss-Axioscope с использованием тройного фильтра DAPI/ORANGE/ GREEN. На диагностическом этапе стандартное ци-тогенетическое исследование проводилось 13 пациентам.
Статистический анализ
Для сравнения частотных характеристик использовался критерий х2. Непосредственная эффективность лечения оценивалась по числу достижения полных или частичных ремиссий, первично-рефрак-
терного течения (в случаях прогрессирования заболевания в период проведения противоопухолевого лечения), согласно Российским клиническим рекомендациям 2016 г. Отдаленные результаты лечения оценивались по данным общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ). ОВ и БРВ анализировали по методу Каплана—Мейера. Для построения кривой ОВ продолжительность жизни рассчитывалась от начала лечения до летального исхода или последней информации о больном. БРВ рассчитывали только у пациентов, достигших полной ремиссии. Для сравнения показателей ОВ и БРВ между группами больных использовался лог-ранговый тест. Результаты считались статистически значимыми при значении p < 0,05. Вычисления проводились с помощью программного пакета SAS.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Морфологическая характеристика ФЛ 3-го цитологического типа
Распределение цитологических типов у больных ФЛ представлено в табл. 1. Цитологический тип 3А диагностирован у 57 (61 %) пациентов. У 32 (56 %) из них в препаратах одной биопсии наблюдалась морфологическая картина 3А цитологического типа с участками ФЛ 1-2-го типа (рис. 1), а у 25 (44 %) — без участков 1-2-го типа (рис. 2). Цитологический тип 3В диагностирован у 19 (20,5 %) больных (рис. 3), у 6 (31 %) из них с участками диффузного роста центробластов. В 17 (18,5 %) случаях
Таблица 1. Распределение пациентов в соответствии с цитологическим типом фолликулярном лимфомы
Цитологический тип ЗА ЗВ
61,0 % (57/93) 20,5 % (19/93) ЗА+В
Особенности морфологии ЗА с участками 1-2-го типа ЗА без участков 1-2-го типа 3В 3В с участками ДВКЛ 18.5 % (17/93)
56 % (32/57) 44 % (25/57) 68 % (13/19) 31 % (6/19)
ИМИ 1Л ¿1Я
п л ЯБябг!
шмшшш
Рис. 1. Опухолевым субстрат в лимфатическом узле при фолликулярном лимфоме в одном биоптате представлен цитологическим типом ЗА (А) с участками 1-2-го типа (Б). Окраска гематоксилином и эозином, *400
Fig. 1. Follicular lymphoma in the lymph node. Follicular lymphoma of different grades is seen: grade 3A (A) and areas of the grades 1 and
2 (5). Hematoxylin and eosin stain, *400
Рис. 2. Опухолевый субстрат в лимфатическом узле при фолликулярной лимфоме представлен цитологическим типом 3А. Окраска гематоксилином и эозином, *400
Fig. 2. Grade 3A follicular lymphoma in the lymph node. Hematoxylin and eosin stain, *400
Рис. 3. Опухолевый субстрат в лимфатическом узле при фолликулярной лимфоме представлен цитологическим типом 3В. Окраска гематоксилином и эозином, *400
Fig. 3. Grade 3B follicular lymphoma in the lymph node. Hematoxylin and eosin stain, *400
Рис. 4. Гистологический препарат трепанобиоптата костного мозга пациента И., 44 лет. Мелкоклеточное лимфоидное поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме. Окраска гематоксилином и эозином, *200
Fig. 4. A histological specimen of the bone marrow biopsy of patient I., 44 y.o. Follicular lymphoma with small cell lymphoid bone marrow involvement. Hematoxylin and eosin stain, *200
Рис. 5. Гистологический препарат трепанобиоптата костного мозга пациента К., 41 года. Крупноклеточное лимфоидное поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме. Окраска гематоксилином и эозином, *400
Fig. 5. A histological specimen of the bone marrow biopsy of patient K., 41 y.o. Follicular lymphoma with large cell lymphoid bone marrow involvement. Hematoxylin and eosin stain, *400
не удалось четко установить цитологический тип ФЛ, морфологически отмечались участки, характерные для ЗА и 3В типов (рис. 4). Эти больные выделены в группу 3(А+В) цитологического типа ФЛ.
Поражение костного мозга при гистологическом исследовании выявлено у 54 % больных. Мелкоклеточное лимфоидное поражение костного мозга диагностировано у 22 (48 %) пациентов (рис. 4), крупноклеточное — у 14 (30 %) (рис. 5), смешанно-клеточное — у 10 (22 %) (рис. 6).
Иммуногистохимическая характеристика ФЛ 3-го цитологического типа
В большинстве наблюдений опухолевые клетки при ФЛ 3-го цитологического типа экспрессировали маркеры В-клеток герминальной дифференци-ровки — СЭ10 (46/89, 52 %), БСЬ-2 (80/92, 87 %), БСЬ-6 (52/64, 81 %). Индекс пролиферативной активности Ю-67 > 40 % опухолевых клеток выявлен у 64 (75 %) из 85 пациентов, причем у 28 (33 %) Ю-67 > 70 % опухолевых клеток.
Рис. 6. Гистологический препарат трепанобиоптата костного мозга пациентки З., 33 лет. Смешанно-клеточное лимфоидное поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме. Окраска гематоксилином и эозином, *400
Fig. 6. A histological specimen of the bone marrow biopsy of patient Z., 33 y.o. Follicular lymphoma with mixed cell lymphoid bone marrow involvement. Hematoxylin and eosin stain, *400
Рис. 7. Лимфатический узел. Экспрессия МиМ1 в отдельных опухолевых клетках (гетерогенная ядерная реакция) при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа. Иммунофер-ментный метод, *200
Fig. 7. Lymph node. MUM1 expression in some tumor cells (heterogeneous nuclear reaction) of grade 3 follicular lymphoma. ELISA, *200
Рис. 8. Лимфатический узел. Экспрессия MUM1 опухолевыми клетками (интенсивная мономорфная ядерная реакция) при фолликулярной лимфоме 3-го цитологического типа. Им-муноферментный метод, *200
Fig. 8. Lymph node. MUM1 expression of grade 3 follicular lymphoma cells (intensive monomorphic nuclear reaction). ELISA, *200
Вместе с тем экспрессия МиМ1 — маркера поздней герминальной и постгерминальной дифференци-ровки — выявлена у большинства пациентов (57/64, 89 %). В 7 (11 %) случаях экспрессии опухолевыми клетками МиМ1 не обнаружено при положительном «внутреннем» контроле (Т-клетки, плазмоциты) и сопоставлении иммуногистоархитектоники.
Характер экспрессии МиМ1 определен при пересмотре гистологических препаратов у 55 пациентов. Данные 2 пациентов не учтены в связи с отсутствием гистологических препаратов для пересмотра. Гетерогенная экспрессия МиМ1 в единичных лимфоидных клетках с морфологией центроцитов и/или центро-
бластов, располагающихся внутри или за пределами фолликулоподобных структур (опухолевых нодулей), а при диффузном характере роста — разрозненно (МиМ1+), выявлена у 25 (45 %) пациентов (рис. 7). Интенсивная мономорфная экспрессия МиМ1 в лимфоидных клетках с морфологией центробластов, располагающихся крупноочаговыми скоплениями при нодулярном характере роста и/или пластами в участках диффузного роста (МиМ1++), отмечена у 30 (54 %) пациентов (рис. 8).
При сравнении клинико-лабораторных параметров в группах больных с различным характером экспрессии МиМ1 (МиМ1+ или МиМ1++) выявлены статистически значимые корреляции между характером экспрессии МиМ1 и экспрессией опухолевыми клетками СЭ10, перестройкой БС12 и характером поражения костного мозга (р < 0,05) (табл. 2).
Вместе в тем установлено, что в группе пациентов с 3А цитологическим типом гетерогенная разрозненная экспрессия МиМ1 встречалась чаще, чем при ФЛ 3В типа (63 уб 22 %). Интенсивная мономорфная экспрессия МиМ1, наоборот, чаще определялась при 3В типе ФЛ в отличие от 3А (78 уб 37 %) (р = 0,02). Распределение по характеру экспрессии МиМ1 при ФЛ 3(А+В) было сопоставимо с группой ФЛ 3В. В 64 % случаев встречалась интенсивная мономорфная экспрессия МиМ1, в 36 % — гетерогенная.
Молекулярно-генетическая характеристика ФЛ
3-го цитологического типа
Реаранжировка локуса гена БС12 выявлена у 32 (46 %) из 69 обследованных пациентов. Дополнительные генетические аберрации (с/без реаранжи-ровки БСЬ2) выявлены у 31 (45 %) из 69 пациентов. Часто встречающимся дополнительным генетическим событием было наличие дополнительных сигналов от локуса гена БCL2/18q21 (п = 15), что может свидетельствовать о трисомии 18 или амплификации 18q21.
Таблица 2. Сопоставление клинико-лабораторных признаков больных с фолликулярной лимфомой 3-го цитологического типа с различным характером экспрессии МЫМ1 в опухолевом субстрате лимфатического узла
MUM1+, MUM1++,
Параметры n = 25 n = 30 Р
CD10
+ 75 % (18/24) 17 % (5/29) < 0,0001
- 25 % (6/24) 83 % (24/29)
Ki-67
> 40 % 62 % (15/24) 90 % (26/29) 0,0180
Есть 58 % (14/24) 32 % (9/28) 0,0580
Нет 42 % (10/24) 68 % (19/28)
Вариант поражения костного
мозга
Мелкоклеточный 65 % (9/14) 11 % (1/9) 0,0019
Крупноклеточный 14 % (2/14) 89 % (8/9)
Смешанный 21 % (3/14) 0 %(0/9)
Характер поражения костного
мозга
Конкордантный 14 % (2/14) 89 % (8/9) 0,0007
Дискордантный 86 % (12/14) 11 % (1/9)
Алгоритм диагностики ФЛ 3-го цитологического
типа de novo и трансформированной
На основании сочетания морфологических, имму-нофенотипических и цитогенетических признаков, согласно алгоритму (рис. 9), мы выделили два варианта ФЛ 3-го типа: возникшая de novo или в результате гистологической трансформации ФЛ 1-2-го цитологического типа.
На основании алгоритма из общей группы больных ФЛ 3-го цитологического типа 22 пациента отнесены к ФЛ de novo, 21 пациент — к трансформированной ФЛ. Остальные пациенты в дальнейший анализ не включены, т. к. не могли быть отнесены в определенную группу в связи с отсутствием части данных.
Учитывая тот факт, что клиническая манифестация ФЛ не всегда указывает на длительность заболевания, особенно при забрюшинной лимфаденопатии, мы не сочли возможным введение анамнестических данных в параметры дифференциальной диагностики.
Следует отметить, что в ряде случаев, согласно предложенному алгоритму, пациенты с de novo ФЛ могут иметь вариабельный иммунофенотип, например CD10+/MUM1++ или CD10-/MUM1+, но при отсутствии реаранжировки BCL2, отсутствии поражения или при крупноклеточном поражении костного мозга будут относиться к ФЛ de novo.
При сравнении клинико-лабораторных параметров (табл. 3) большинство пациентов с ФЛ de novo имели иммунофенотип CD10-, MUM1++, BCL-2-(в части случаев) и отсутствие реаранжировки BCL2. Поражение костного мозга отсутствовало, либо имелся крупноклеточный (конкордантный) характер его вовлечения. Трансформированная ФЛ характеризовалась в большинстве случаев иммунофенотипом
CD10 - +
Рис. 9. Алгоритм дифференциальной диагностики фолликулярной лимфомы (ФЛ) 3-го цитологического типа, возникшей de novo или в результате гистологической трансформации ФЛ 1-2-го типа
MUM1+/--гетерогенная экспрессия MUM1 отдельными опухолевыми клетками или отсутствие экспрессии MUM1 в опухолевых клетках при положительном «внутреннем» контроле в Т-клетках, плазмоцитах; MUM1++ — интенсивная мономорфная экспрессия MUM; -/крупно — отсутствие поражения костного мозга или крупноклеточное лимфоидное поражение костного мозга; мелко/ смеш. — мелкоклеточное или смешанно-клеточное лимфоидное поражение костного мозга; трансф. — трансформированная ФЛ.
Fig. 9. The algorithm of differential diagnosis of the de novo grade 3 follicular lymphoma (FL) and grade 3 FL transformed from grade 1 or 2
MUM1+/- — heterogeneous MUM1 expression or lack of MUM1 expression in some tumor cells with positive «internal» control in T-cells and plasmocytes; MUM1++ — extensive monomorphic expression of MUM; -/крупно — absence of bone marrow involvement or large cell lymphoid involvement; мелко/смеш. — small cell or mixed cell lymphoid bone marrow involvement; трансф. — transformed FL.
CD10+, MUM1+/-, BCL-2+ и наличием реаранжировки BCL2. Часто отмечалось поражение костного мозга с мелко-/смешанно-клеточным (дискордантным) лимфоидным характером вовлечения. По другим клинико-лабораторным параметрам: возраст, пол, цитологический тип, FLIPI, стадия заболевания, наличие больших опухолевых конгломератов, В-симптомов, повышенная активность ЛДГ — группы не различались (p > 0,05).
Прогностическое значение вариантов
ФЛ 3-го цитологического типа
Анализ выживаемости проведен в однородной группе больных, получавших лечение по программе R-CHOP-21 (12 пациентов с ФЛ 3-го типа de novo и 14 — с трансформированной ФЛ 3-го типа). Выявлено, что риск развития рецидивов в группе пациентов с трансформированной ФЛ 3-го типа выше, чем при ФЛ de novo. БРВ 3-летняя составила соответственно 87 и 50 % для ФЛ de novo и трансформированной, 5-летняя — 87 и 16 % (p = 0,06) (рис. 10). Медиана наблюдения 41 мес.
При анализе ОВ статистически значимых различий между группами не получено. ОВ 3-летняя составила 92 % у больных ФЛ de novo и 90 % — при трансформированной ФЛ (рис. 11).
ОБСУЖДЕНИЕ
ФЛ 3-го цитологического типа составляет гетерогенную группу лимфом, имеющих в некоторых
< 40 % 38 % (9/24) 10 % (3/29)
Перестройка BCL2+ 74 % (14/19) 5 % (1/19) < 0,0001
Поражение костного мозга
Таблица 3. Сопоставление клинико-лабораторных параметров de novo и трансформированной фолликулярной лимфомы 3-го цитологического типа
ФЛ de ФЛ трансфор-
Параметры novo, n = 22 мированная, n = 21 P
Возраст, лет
Медиана 58 52 0,600
Диапазон 38-76 34-78
> 60 41 % (9/22) 33 % (7/21)
< 60 59 % (13/22) 67 % (14/21)
Пол
Женщины 45 % (10/22) 38 % (8/21) 0,620
Мужчины 55 % (12/22) 62 % (13/21)
Цитологический тип
ЗА 41 % (9/22) 62 % (13/21) 0,110
3В 36 % (8/22) 9 %(2/21)
3(А+В) 23 % (5/22) 29 % (6/21)
FLIPI
Низкий риск 24 % (5/21) 24 % (5/21) 1,000
Промежуточный риск 14 % (3/21) 14 % (3/21)
Высокий риск 62 % (13/21) 62 % (13/21)
Стадия
I-II 32 % (7/22) 14 % (3/21) 0,170
III-IV 68 % (15/22) 86 % (18/21)
Вовлечение экстрано-дальных областей 64 % (14/22) 81 % (17/21) 0,200
«Bulky disease» 64 % (14/22) 62 % (13/21) 0,900
В-симптомы 50 % (9/18) 50 % (10/20) 1,000
ЛДГ, ЕД/л
Диапазон 384-3583 259-1929 0,190
Медиана 623 528 0,070
> нормы 76 % (16/21) 57 % (12/21)
> 2 норм 38 % (8/21) 14 % (3/21)
Гемоглобин, г/л
Диапазон 30-160 108-158 0,290
Медиана 128 134 0,010
< 120 33 % (7/21) 19 % (4/21)
< 100 24 % (5/21) 0 % (0/21)
Тромбоцитопения 14 % (3/22) 5 % (1/21) 0,310
Поражение костного мозга
Есть 33 % (7/21) 67 % (14/21) 0,030
Нет 67 % (14/21) 33 % (7/21)
Вариант поражения
костного мозга
Мелкоклеточный 0 %(0/7) 71 % (10/14) 0,0002
Крупноклеточный 100 % (7/7) 7 % (1/14)
Смешанный 0 %(0/7) 22 (3/14)
Перестройка BCL2+ 0 %(0/21) 90 % (19/21) < 0,0001
CD10
+ 14 % (3/22) 90 % (19/21) < 0,0001
- 86 % (19/22) 10 % (2/21)
BCL-2
+ 77 % (17/22) 23 % (5/22) 95 % (20/21) 5 % (1/21) 0,080
BCL-6
+ 81 % (13/16) 92 % (12/13) 0,390
- 19 % (3/16) 8 % (1/13)
MUM1
+ 10 % (2/21) 94 % (16/17) < 0,0001
++ 90 % (19/21) 6 % (1/17)
ФЛ de ФЛ трансфор-
novo, мированная,
Параметры n = 22 n = 21 р
Ki-67, %
> 40 90 % (19/21) 60 % (12/20) 0,020 0,330
< 40 10 % (2/21) 40 % (8/20)
> 70 33 % (7/21) 20 % (4/20)
< 70 67 % (14/21) 80 % (16/20)
50 100
Время, мес.
150
Рис. 10. Безрецидивная выживаемость пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) de novo и трансформированной при проведении иммунохимиотерапии по программе R-CHOP-21
Fig. 10. Relapse-free survival in patients with follicular lymphoma (ФЛ) de novo and transformed after R-CHOP-21 immunochemotherapy
я
« 3
О О
1,0 4
0,8 -
0,6
0,4
0,2 -
0 4
ФЛ de novo
ФЛтрансформированная
р = 0,76 0
50 100
Время, мес.
150
Рис. 11. Общая выживаемость пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) de novo и трансформированной при проведении химиотерапии по схеме R-CHOP-21
Fig. 11. Overall survival in patients with follicular lymphoma (ФЛ) de novo and transformed after R-CHOP-21 chemotherapy
случаях признаки, сходные с «классической» ФЛ 1-2-го цитологического типа, в других — с ДВКЛ. Особенности течения заболевания до этапа диагностики (длительность анамнеза), иммунофенотипические и цитогенетические характеристики и клиническое течение не всегда коррелируют с цитологическим типом ФЛ 3-й градации, что связано с субъективностью мнения патологов в отношении размеров лим-фоидных клеток и отнесением их к центробластам
0
или центроцитам (укрупненные центроциты/малые центробласты), а также гетерогенностью участков, относящихся к разным цитологическим типам ФЛ в препаратах одной биопсии.
В настоящей работе проведен ретроспективный и проспективный анализ у пациентов с ФЛ 3-го цитологического типа, наблюдавшихся в период с 2001 по 2016 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ.
В большинстве случаев ФЛ 3-й градации была представлена 3 А цитологическим типом, в меньшем — 3В типом, что согласуется с данными опубликованных зарубежных исследований [11, 21]. У 20 % пациентов ранее был установлен диагноз ДВКЛ, что может указывать отчасти на гиподиагностику ФЛ 3-го цитологического типа, а также на трудности дифференциальной диагностики ФЛ 3-го типа и ДВКЛ. В то же время еще в 2008 г. А.У Магомедова при обследовании пациентов с ДВКЛ отмечала, что ДВКЛ с наличием очагового зрелоклеточного поражения костного мозга и t(14;18) отличается по прогнозу от ДВКЛ без указанных признаков и, возможно, есть следствие трансформации зрелоклеточной лимфомы [22]. В части таких случаев в рецидиве заболевания нами был установлен диагноз ФЛ 3-го цитологического типа, а пересмотр исходных гистологических препаратов подтверждал верифицированный измененный диагноз.
В гистологическом препарате одной биопсии при ФЛ 3-го цитологического типа часто сосуществуют участки с клеточным составом разных цитологических типов (3А и 3В, 3А и 1-2), что в последнем случае указывает на гистологическую трансформацию ФЛ 3-го типа. Опубликованные K. Koch с соавт. [14] данные в отношении гистологической трансформации ФЛ 3-го типа содержат результаты, подобные полученным в нашем исследовании.
В настоящем исследовании обобщены данные относительно морфогистохимических, иммунофено-типических и цитогенетических особенностей ФЛ 3-го цитологического типа и выделено два варианта ФЛ 3-го цитологического типа: возникшая de novo или в результате трансформации ФЛ 1-2-го цитологического типа.
Выделенная нами группа трансформированной ФЛ 3-го типа в большинстве случаев имеет признаки, сходные с «классической» ФЛ 1-2-го типа: экспрессия опухолевыми клетками CD10, наличие реаранжировки BCL2, дискордантное поражение костного мозга. В отличие от «классической» ФЛ 1-2-го типа в наших наблюдениях трансформированная ФЛ 3-го типа характеризуется наличием разрозненно расположенных МиМ1-позитивных опухолевых клеток с гетерогенным характером экспрессии. При ФЛ de novo в большинстве случаев не обнаруживается экспрессия опухолевыми клетками CD10, реаранжировка BCL2 не определяется, поражение костного мозга в большинстве случаев отсутствует, а в случае его поражения характеризуется крупноклеточным (конкордантным) вовлечением, что делает данную группу биологически похожей на ДВКЛ, а может быть, и является вариантом ДВКЛ типа non-GCB с частично фолликулярным ростом.
При анализе однородной по терапии группы пациентов (получавших лечение по программе R-CHOP-21) выявлено, что больные с de novo ФЛ 3-го типа имели лучшие показатели 5-летней БРВ
в отличие от пациентов с трансформированным вариантом. Вместе с тем ОВ в данных группах пациентов не различалась, что, вероятно, связано с сохраняющейся чувствительностью опухоли к ХТ при рецидивах трансформированного варианта ФЛ. Полученные результаты свидетельствуют о диагностической обоснованности выделения двух вариантов ФЛ 3-го типа. Сходные тенденции в отношении различного прогноза заболевания при ФЛ de novo и трансформированной были продемонстрированы в исследовании K. Koch и соавт. [14], в котором ФЛ 3А цитологического типа подразделяется на «чистую» (охарактеризованную авторами как «pure»), т. е. без участков, относящихся к 1-2-му типу, и ФЛ 3А с участками 1-2-го типа. При этом наличие участков 1-2-го типа при 3 А типе у больных с высоким индексом FLIPI и имеющих в индукции ритуксимаб-содержащую терапию было связано с короткой выживаемостью без прогрессирования по сравнению с ФЛ 3А без участков 1-2-го типа (p = 0,053). Вместе с тем ограничение выборки только пациентами, получившими в индукции терапию по программе R-CHOP, нивелировало данные различия. Кривая выживаемости при ФЛ 3А с участками 1-2-го типа практически совпадает с ФЛ 3А без таких участков, т. е. пациенты с ФЛ 3А типа вне зависимости от наличия участков 1-2-го типа имели лучшие исходы заболевания, чем когорта пациентов с 1-2-м типом ФЛ [14]. Авторы указанной работы продемонстрировали сходные тенденции у пациентов с ФЛ 3А цитологического типа в зависимости от наличия или отсутствия t(14;18)(q32;q21).
Клинические исследования последних лет, посвященные лечению ФЛ, объединяют пациентов с ФЛ 1-2-го типа и 3А типа, исключая 3В, но включая последний в исследования по ДВКЛ. В то время как для ДВКЛ единственный шанс на излечение — это адекватно проведенная иммунохимиотерапия первой линии, ФЛ остается потенциально неизлечимым заболеванием и требует от клинициста при выборе терапии оценки возможной токсичности и соматического статуса пациента для лечения будущего рецидива. Соответствующие рекомендации при планировании лечения можно использовать в отношении ФЛ 3-го цитологического типа de novo и трансформированной. Для de novo ФЛ 3-го цитологического типа должна быть учтена высокая вероятность полного излечения заболевания. В случаях трансформированной ФЛ терапию следует ориентировать на увеличение БРВ с учетом оценки возможной ее токсичности, а также состояния костномозговых резервов для лечения рецидива в будущем.
В дальнейшем мы планируем расширение выборки проспективной группы больных для подтверждения правильности выводов в отношении прогностического значения вариантов ФЛ 3-го типа. Выделение вариантов ФЛ 3-го типа (de novo, трансформированной, а также ФЛ педиатрического типа у молодых взрослых), предполагающих различный патогенез развития заболевания, представляется перспективным в плане улучшения понимания основ гетерогенности заболевания, изучения молекулярной составляющей различий в механизмах развития ФЛ 3-го типа и разработки оптимальных подходов к лечению.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В группе ФЛ 3-го цитологического типа выделено два варианта заболевания, которые имеют различные морфологические, иммуногистохимические и цитогенети-ческие признаки, обладают различной чувствительностью к иммунохимиотерапии: 1) вариант, развившийся de novo; 2) вариант, развившийся в результате трансформации ФЛ 1-2-го типа. ФЛ 3-го цитологического типа, развившаяся de novo, характеризуется следующими особенностями иммунофенотипа: CD10-, MUM1++, в части случаев — BCL-2- и отсутствием реаранжировки BCL2. ФЛ 3-го типа трансформированная характеризуется CD10+, MUM1+, BCL-2+ и наличием реаранжировки BCL2 (p < 0,05). Для трансформированной ФЛ 3-го типа характерно мелкоклеточное лимфоидное поражение костного мозга, для ФЛ de novo — крупноклеточное поражение костного мозга (p = 0,06). БРВ 5-летняя больных ФЛ 3-го типа de novo при терапии R-CHOP-21 превышает таковую при трансформированной ФЛ 3-го типа и составляет 87 vs 16 % соответственно (p = 0,06).
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. А.М. Ковригина, член редакционной коллегии журнала «Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика», не участвовала в рецензировании статьи.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
НИР по государственному заданию «Изучение молекулярных, цитогенетических, морфологических основ заболеваний системы крови с целью выявления мо-лекулярно-биологических маркеров, улучшения диагностики, адекватного подбора дифференцированной терапии и мониторинга заболевания».
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: Л.В. Пластинина, А.М. Ковригина, С.К. Кравченко. Сбор и обработка данных: все авторы. Анализ и интерпретация данных: Л.В. Пластинина. Подготовка рукописи: Л.В. Пластинина, А.М. Ковригина, С.К. Кравченко.
Окончательное одобрение рукописи: все авторы.
flMTEPATYPA/REFERENCES
1. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: Distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Project Ann Oncol. 1998;9(7):717-20.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues, 4th edition. Lyon: IARC Press; 2008.
3. Ковригина А.М., Пластинина Л.В., Кравченко С.К. и др. Диагностика фолликулярной лимфомы педиатрического типа у молодых взрослых (собственные данные). Клиническая онкогематология 2017;10(1):52-60. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-52-60.
[Kovrigina AM, Plastinina LV, Kravchenko SK, et al. Diagnosis of Pediatric-Type Follicular Lymphoma in Young Adults (Own Data). Clinical Oncohematology. 2017;10(1):52-60. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-52-60. (In Russ)]
4. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al. Follicular lymphomas in children and young adults: A comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma. Am J Surg Pathol. 2013;37(3):333-43. doi: 10.1097/pas.0b013e31826b9b57.
5. Horn H, Schmelter C, Leich E, et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haemato-logica. 2011;96(9):1327-34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531.
6. Maeshima AM, Taniguchi H, Nomoto J, et al. Prognostic implications of histologic grade and intensity of Bcl-2 expression in follicular lymphomas undergoing rituximab-containing therapy. Hum Pathol. 2013;44(11):2529-35. doi: 10.1016/j. humpath.2013.06.013.
7. Karube K, Guo Y, Suzumiya J, et al. CD10(-)MUM1(+) follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007;109(7):3076-9. doi: 10.1182/blood-2006-09-045989.
8. Salaverria I, Siebert R. Follicular lymphoma grade 3B. Best Pract Res Clin Haematol. 2011;24(2):111-9. doi: 10.1016/j.beha.2011.02.002.
9. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М., 2016.
[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Russian Clinical Recommendations on Diagnosis and Treatment of Lymphoproliferative Diseases. Moscow; 2016. (In Russ)]
10. Wahlin B, Sundstrom C, Sander B, et al. Higher World Health Organization grades of follicular lymphoma correlate with better outcome in two Nordic Lymphoma Group trials of rituximab without chemotherapy. Leuk Lymphoma. 2014;55(2):288-95. doi: 10.3109/10428194.2013.802778.
11. Shustik J, Quinn M, Connors J. M, et al. Follicular non-Hodgkin lymphoma grades 3A and 3B have a similar outcome and appear incurable with anthracy-cline-based therapy. Ann Oncol. 2011;22(5):1164-9. doi: 10.1093/annonc/mdq574.
12. Wahlin BE, Yri OE, Kimby E, et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012;156(2):225-33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08942.x.
13. Ganti AK, Weisenburger DD, Smith LM, et al. Patients with grade 3 follicular lymphoma have prolonged relapse-free survival following anthracycline-based chemotherapy: The Nebraska Lymphoma Study Group Experience. Ann Oncol. 2006;17(6):920-7. doi: 10.1093/annonc/mdl039.
14. Koch K, Hoster E, Ziepert M, et al. Clinical, pathological and genetic features of follicular lymphoma grade 3A - a joint analysis of the German low-grade and high-grade lymphoma study groups GLSG and DSHNHL. Ann Oncol. 2016;27(7):1323-9. doi: 10.1093/annonc/mdw185.
15. Chau I, Jones R, Cunningham D, et al. Outcome of follicular lymphoma grade 3: is anthracycline necessary as front-line therapy? Br J Cancer. 2003;89(1):36-42. doi: 10.1038/sj.bjc.6601006.
16. Link BK, Maurer MJ, Nowakowski GS, et al. Rates and outcomes of follicular lymphoma transformation in the immunochemotherapy era: a report from the University of Iowa/MayoClinic Specialized Program of Research Excellence Molecular Epidemiology Resource. J Clin Oncol. 2013;31(26):3272-8. doi: 10.1200/jco.2012.48.3990.
17. Al-Tourah AJ, Gill KK, Chhanabhai M, et al. Population-based analysis of incidence and outcome of transformed non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26(32):5165-9. doi: 10.1200/jco.2008.16.0283.
18. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol. 1997;15(4):1587-94. doi: 10.1200/jco.1997.15.4.1587.
19. Muller-Hermelink HK, Zettl A, Pfeifer W, et al. Pathology of lymphoma progression. Histopathology. 2001;38(4):285-306.
20. Oviatt DL, Cousar JB, Collins RD, et al. Malignant Lymphomas of Follicular Center Cell Origin in Humans. V. Incidence, Clinical Features, and prognostic Implications of Transformation of Small Cleaved Cell Nodular Lymphoma. Cancer. 1984;53(5):1109-14. doi: 10.1002/1097-0142(19840301)53:5<1109::aid-cncr2820530516>3.0.co;2-o.
21. Hsi ED, Mirza I, Lozanski G, et al. A clinicopathologic evaluation of follicular lymphoma grade 3A versus grade 3B reveals no survival differences. Arch Pathol Lab Med. 2004;128(8):863-8.
22. Магомедова А.У. Диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома лимфоидных органов: клинические формы, лечение: Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2008. С. 183-5.
[Magomedova AU. Diffuznaya V-krupnokletochnaya limfosarkoma limfoidnykh organov: klinicheskie formy, lechenie. (Diffusive large B-cell lymphosarcoma of lymphoid organs: clinical forms, treatment.) [dissertation] Moscow; 2008. pp. 183-5. (In Russ)]
