CC BY
107
Раздел - обзоры
Фокальная брахитерапия рака предстательной железы: современные тенденции развития методики Новиков Р.В.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, 197758, Санкт-Петербург, ул. Ленинградская, дом 68, поселок Песочный
Новиков Роман Владимирович - к.м.н. старший научный сотрудник научного отделения радиационной онкологии и ядерной медицины
Контакты: Новиков Роман Владимирович, тел.: 8(921)784-39-50 (novikov-spb@mail.ru) Аннотация
Высокий уровень осложнений радикального хирургического вмешательства, снижающий качество жизни пациентов с раком предстательной железы, обуславливает интерес к различным вариантам лучевой терапии, среди которых особое место занимает внутритканевая лучевая терапия или брахитерапия. Согласно литературным данным, около 40% больных раком предстательной железы на сегодняшний день получают чрезмерное, с точки зрения необходимости, лечение. В определенной степени это касается не только радикального оперативного вмешательства, но и менее агрессивной лучевой терапии. Это порождает настоятельную необходимость дальнейшего развития органосохраняющих методов лечения, в частности фокальной терапии. Ключевые слова: рак, предстательная железа, брахитерапия, фокальная терапия, фокальная брахитерапия, высокодозная брахитерапия, низкодозная брахитерапия, интерстициальная лучевая терапия, контактная лучевая терапия.
Focal brachytherapy of prostate cancer: modern trends in development of the technigue
Novikov R. V.
Federal State Institution "Scientific Research Institute of Oncology named N.N. Petrov", Russian
Ministry of Health
Summary
A high incidence of complications of radical surgical interventions reduces the quality of life of patients with prostate cancer. For counteraction, different options of radiation therapy are developed. Among these options, the most perspective is internal radiation therapy or brachytherapy. According to the literature, about 40% of patients with prostate cancer today are getting excessive treatment. To some extent this applies not only to radical surgery, but to the less aggressive radiotherapy as well. Given these conditions, further development of conservative methods of treatment, particularly, focal therapy is required. Keywords: cancer, prostate, brachytherapy, focal brachytherapy, high dose rate brachytherapy, low dose rate brachytherapy, interstitial radiation therapy, contact radiation therapy
Введение
Лечение локализованного рака предстательной железы в ближайшее десятилетие может стать существенной проблемой, обусловленной увеличением частоты диагностирования этого заболевания, в основе которого лежит закономерное повышение продолжительности жизни мужского населения и широкого применения в клинической практике скрининговых программ. На сегодняшний день существуют два основных метода радикального лечения рака простаты: радикальная простатэктомия и лучевая терапия. Высокий уровень осложнений радикального хирургического вмешательства, снижающих качество жизни пациентов, также обуславливает интерес к различным вариантам лучевой терапии, среди которых особое место занимает внутритканевая лучевая терапия или брахитерапия (БТ). Выделяют высокодозную (временную) БТ, характеризующуюся кратковременным внутритканевым введением источника высокой мощности дозы, и низкодозную или постоянную БТ, при которой осуществляется перманентная установка источника низкой мощности дозы. Оба метода объединяет единый принцип введения источника гамма-излучения непосредственно в опухоль. Исследования последних лет, посвященные радиобиологии рака предстательной железы, показали, что оптимальным в лечении этого заболевания является подведение высоких доз при одновременном снижении частоты фракций, то есть режим гипофракционирования. Брахитерапия и, первую очередь, ее высокодозный вариант представляет собой идеальный метод, позволяющий реализовать этот подход.
Современные представления о биологии аденокарциномы простаты послужили
основой для разделения рака простаты на клинически значимый и клинически
незначимый. Литературные данные свидетельствуют о том, что около 40% больных раком
предстательной железы на сегодняшний день получают чрезмерное, с точки зрения
необходимости, лечение. В определенной степени это касается не только радикального
оперативного вмешательства, но и менее агрессивной лучевой терапии. Это порождает
настоятельную необходимость дальнейшего развития органосохраняющих методов
3
лечения, то есть фокальной терапии. Имеющиеся тенденции нашли свое отражение и в БТ, что реализуется в попытках создания более щадящих методов ее выполнения -фокальной БТ. Цель исследования
Проанализировать современную научно-практическую литературу, посвященную вопросам использования фокальной брахитерапии (ФБТ) в лечении больных раком предстательной железы (РПЖ). Принципы фокальной терапии
В соответствии с определением, фокальная терапия (ФТ) - это анатомически обоснованное зональное лечение предстательной железы (ПЖ) [14,26]. Основные требования, которым должна соответствовать «идеальная» ФТ РПЖ:
- демонстрировать гарантированную тумороцидную активность по отношению ко всему объему воздействия;
- иметь возможность контролировать процесс лечения в режиме реального времени;
- реализовывать доступ к ПЖ через кожу, прямую кишку или уретру;
- осуществлять воздействие только на интрапростатический доминантный очаг (ИДО) с целью максимального сохранения структур, ответственных за сексуальную, мочевыделительную функцию и работу нижних отделов желудочно-кишечного тракта;
- давать возможность повторного применения используемой методики;
- позволять, в случае рецидива, воздействие на весь объем ПЖ (радикальная простатэктомия, дистанционная лучевая терапия) с допустимым уровнем осложнений;
- быть экономически обоснованной по сравнению с альтернативными радикальными методами лечения.
К общепринятым методам ФТ традиционно относятся: радиочастотная абляция, криохирургия, абляция высоко сфокусированным ультразвуком, необратимая электропарация и фотодинамическая терапия [13,39]. В последнее время к числу органосохраняющих методов лечения стали относить фокальную лучевую терапию
посредством БТ или стереотаксическую лучевую терапию (EAU guidelines 2016). Вместе с тем, необходимо отметить, что ведущие радиотерапевтические сообщества (American Brachytherapy Society, ABS; European Society for Radiotherapy and Oncology, ESTRO; Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology GEC-ESTRO) до сегодняшнего дня не рекомендуют ФБТ в качестве стандартной лечебной опции. Проводятся исследования, дающие возможность накопить достаточный клинический материал, которые позволят внедрить методику в качестве рутинной [24,27].
Говоря о принципах ФТ РПЖ, нельзя не остановиться на двух основных понятиях, лежащих в ее основе: клинической значимости РПЖ и определении интрапростатического доминантного очага (ИДО). На сегодняшний день существует несколько подходов в определении клинически незначимого РПЖ (КНРПЖ) [42]. Наиболее распространенным, является определение, данное Epstein и соавторами: сумма баллов по Gleason не более 6, плотность простато-специфического антигена (ПСА) менее 0,15 нг/мл, обнаружение карциномы не более чем в двух биоптатах, максимальный объем опухолевого поражения столбика ткани не более 50% [15]. Это определение было разработано на основе стандартной, на то время, секстанной биопсии. Для адаптации этих критериев к современным условиям (10-, 12- и 14-польная биопсия) были добавлены такие показатели, как объем ПЖ и процент позитивных биоптатов к общему числу полученных [9]. Широкое внедрение в клиническую практику мультипараметрической магнитно-резонансной томографии (мпМРТ) в диагностике и стадировании РПЖ привело к разработке критериев клинически значимого РПЖ (КЗРПЖ) с учетом МР-данных. В частности, в соответствии с рекомендациями PI-RADS, v2 (Prostate Imaging - Reporting and Data System, version 2), КЗРПЖ должны соответствовать следующие критерии: сумма балов по Gleason > 7 и/или объем опухолевого очага > 0,5 см и/или наличие экстраспротатической экстензии [51].
Основополагающее понятие ФТ РПЖ - определение ИДО. Исследования показали,
что ИДО является основным источником рецидивов после органосохраняющего лечения
S
[52]. Существует несколько подходов в его определении. Основываясь на рекомендациях консенсуса специалистов по ФТ, выработанного на основе дельфийского метода, ИДО определяется как единственный очаг наибольшего размера и максимальной степени злокачественности по ИеаБОп [41]. Наиболее значимым показателем, свидетельствующем о высокой вероятности прогрессии РПЖ после ФТ, определен объем ИДО с пороговым значением в 0,5 см [31]. В соответствии с системой Р1-КА08 у.2, ИДО определяется как очаг, имеющий максимальный бал. Если несколько очагов имеют равнозначное значение этого бала, в качестве ИДО определяется очаг, ассоциирующийся с экстракапсулярной экстензией (ЭКЭ), в независимости от его размера. При отсутствии признаков ЭКЭ и равном значении балов доминантным является наибольший по размерам очаг [51].
Рис. 1. Схемы вариантов ФТ: красным цветом обозначены очаги КЗРПЖ и зеленым - КНРПЖ, желтым - сосудисто-нервные пучки (СНП). Прямоугольниками голубого цвета выделены зоны абляции. а) ультрафокальная абляция с сохранением контралатерального СНП; б) КЗРПЖ представлен билатерально, один из СНП сохранен; в) КНРПЖ в области СНП оставлен, выполнена абляция КЗРПЖ в области контралатерального СНП; г) гемиабляция РПЖ [26].
а
б
В зависимости от объема воздействия на ткань ПЖ различают четыре основные стратегии ФТ РПЖ [26] (Рис. 1):
- воздействие на единственный очаг в железе (ультрафокальная терапия);
- воздействие на несколько очагов, характеризующихся одинаковым ИДО при мультифокальном характере процесса, и их локализации в разных долях простаты;
-воздействие только на доминантный очаг при мультифокальном характере поражения и локализации опухолевых узлов в разных долях ПЖ;
- одновременное воздействие на несколько очагов в пределах одной доли (гемиабляция).
Определение фокальной брахитерапии рака предстательной железы
Анализ литературы показал, что существуют два подхода в определении ФБТ: классический, соответствующий критериям общепринятой ФТ РПЖ, и фокусированной БТ. По аналогии со стандартными методами ФТ РПЖ, выделяют таргетную (ультрафокальную) и гемиаблативную БТ (облучение одной доли ПЖ) [40]. Под так называемой фокусированной БТ некоторые исследователи подразумевает облучение всего объема ПЖ, но с дополнительным использованием зон более высокой поглощенной дозы. Эти зоны носят название «boost» (анг. - добавка). Их расположение в пределах ПЖ соответствует локализации видимых макроскопически опухолевых очагов, что соответствует GTV (gross tumor volume, макроскопический объём опухоли). Такой подход позволяет создавать максимальную лучевую нагрузку на опухоль с сохранением критических органов [3]. При отсутствии данных по результатам МРТ о локализации узлов (диффузные изменения) использование «boost» возможно на те области ПЖ, где локализация опухоли наиболее вероятна - в периферической зоне. Реализовать идею фокусированной БТ возможно, как при низкодозной брахитерапии (НДБТ), так и при высокодозной (ВДБТ) [33,46] (Рис. 2).
Рисунок 2. Дозиметрические планы при проведении фокальной ВДБТ: а) таргетная
(ультрафокальная) ВДБТ; б) гемиаблативная ВДБТ; в) фокусированная ВДБТ с «boost» на видимый очаг (зона дополнительной дозы оконтурена линией фиолетового цвета); г) фокусированная ВДБТ с «boost» на периферическую зону ПЖ (НИИ онкологии им. Н.Н Петрова МЗ РФ).
Концепция «low dose tunnel^-брахитерапии
Особое место в вопросах ФБТ занимает методика, направленная на максимальное
снижение лучевой нагрузки на основной критический орган - уретру. С формальной
точки зрения данный вид внутритканевой лучевой терапии не относится к «классической»
ФБТ, так как облучению подвергается основной объем ПЖ. Однако, реализация этой
концепции позволяет соблюсти основной принцип органосохраняющего лечения, который
заключается в максимальной защите критических структур, что дает превосходный
функциональный результат лечения. Интерес к такому подходу обусловлен
патоморфологическими особенностями, присущими РПЖ. Так, систематический обзор
литературы Mouraviev и соавторов [36] показал, что 13-67% пациентов имеют
монофокальный или унилатеральный характер заболевания. По другим данным наличие
двух и более очагов поражения (мультифокальный процесс) наблюдается более чем в 80% случаев [5]. Это ограничивает возможности БТ в возможностях таргетного воздействия на аденокарциному.
Первоначально идея максимально возможного щажения уретры (уретро-сохраняющая БТ) была предложена при НДБТ [56]. При периферической локализации фокусов аденокарциномы исследователи осуществляли расстановку радиоактивных «зерен» и дозиметрическое планирование таким образом, чтобы Vi5o(urethra) (объем уретры, получающий 150% предписанной дозы) были минимальными. Реальные значения основных показателей составили: V150(urethra) - 0,018% ± 0,08%, D90 (доза, покрывающая 90% объема ПЖ) - 158,0 ± 27,0 Гр и V100 (объем ПЖ, получающий 100% предписанной дозы) - 92,1% ± 7,2%. Полное отсутствие ранней лучевой токсичности со стороны нижних мочевыводящих путей отмечено у 86,8% больных. Отсроченные (срок наблюдения 3 года) побочные эффекты облучения средней и сильной выраженности (Grade >1) наблюдались со стороны урогенитальной системы у 54% больных. Через 3 года вероятность выживания без проявления относительно нетяжелой поздней мочеполовой токсичности Grade 1 и 2 составила соответственно 47,3% ± 4,6% и 77,4% ± 4,0 [56].
Технические особенности ВДБТ, в первую очередь расширенный арсенал программ оптимизации дозиметрического плана, позволяющие создавать и корректировать 3D-дозное распределение практически любой конфигурации, послужили основой для дальнейшего развития предложенной ранее концепции и получившей название «low dose tunneb-брахитерапии (тоннель низкой дозы). Так, Cunha и соавторы [11] (Рис. 3б) использовали возможности ВДБТ для существенной редукции дозы на простатический отдел уретры: по V100(urethra) со стандартных 88% до 58% и по V125(urethra) (объем уретры получающий 125% предписанной дозы) с 3,3% до 0,2%.
Очевидно, что адекватная реализация концепции «low dose Шп^Ы-брахитерапии
возможна при условии точного представления о интрапростатической топографии
опухолевых узлов, в первую очередь в зоне, непосредственно прилегающей к уретре. На
9
сегодняшний день существует два пути решения этой проблемы. Первый - использование мпМРТ для картирования ПЖ и планирования объема ФБТ [37]. Несмотря на явные преимущества мпМРТ по сравнению со стандартным протоколом, планирование ФБТ только на основании мпМР-изображений не всегда представляется возможным: частота выявления РПЖ при относительно небольших по объему образованиях (< 0,5-2 см ) с высокой и умеренной степенью дифференцировки (Gleason 6-7) лежит в широком интервале - от 21 до 88% [19,20]. Помимо этого, исследователи отмечают достаточно высокий процент обнаружения ложных опухолевых узлов в транзиторной зоне ПЖ, что объясняется одновременной локализацией в этой области узлов доброкачественной гиперплазии [12,21].
Второй подход связан с отбором кандидатов для ФБТ на основе сатурационной промежностной биопсии ПЖ (СПБПЖ). Необходимость в специальном оборудовании, инвазивность процедуры, потребность в анестезиологическом пособии и пребывании пациента в условиях стационара ограничивают широкое применение СПБПЖ в клинической практике. Вместе с тем, именно забор материала промежностным доступом с последующим картированием опухолевых очагов на основе брахитерапевтической решетки позволяет не только верифицировать диагноз, но и осуществить планирование ФБТ с учетом индивидуальных особенностей конкретного пациента.
В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ используется именно этот подход [4,38] (Рис. 3 а). Стандартная СПБПЖ была модифицирована для реализации концепции «low dose Шп^Ы-брахитерапии. Определяющим этапом в проведении биопсии по представленной методике является получение биоптатов из парауретральной зоны (ПУЗ) - сбоку и снизу от уретры. ПУЗ - интегральное понятие, частично включающее в себя все гистологические зоны простаты и анатомические ее области. Практически - это сектор ПЖ шириной 1 см, содержащий в себе простатический отдел уретры (патент на изобретение № 2576875 от 15.12.2014 г.) [4].
Частота обнаружения опухолевых клеток достаточно высока и составляет порядка 70% [2]. У остальных 30% пациентов возможно проведение ВДБТ с максимальным сохранением уретры. На практике это достигается посредством задания более жестких ограничений на уретру при дозиметрическом планировании, при условии уверенности отсутствия опухолевых клеток в непосредственной близости от уретры. Реальное снижение дозной нагрузки при уретро-сохраняющей ВДБТ составляет 30% от предписанной на весь курс лечения (2-3 фракции облучения).
Рисунок 3. Концепция «low dose tunnel»-брахитерапии: а) дозиметрический план ВДБТ, наложенный на поперечный УЗ-скан предстательной железы, интрастаты расположены на достаточном расстоянии от мочеиспускательного канала, 100% изодоза обходит уретру, формируя «туннель низкой дозы» (НИИ онкологии им. Н.Н Петрова МЗ РФ); б) 3D-модель уретра-сохраняющего плана: желтым цветом выделены мочевой пузырь и простатический отдел уретры, 100% изодоза (красный цвет) не включает в себя уретру, пузырь и прямую кишку (структура коричневого цвета) [11]. Преимущества высокодозной брахитерапии над низкодозной в условиях выполнения фокальной терапии
Как уже отмечалось выше, идея ФБТ РПЖ может быть реализована как при помощи НДБТ, так и ВДБТ. Вместе с тем, технические особенности ВДБТ предполагают преимущества ФТ в сравнении с НДБТ [30].
Фундаментальные преимущества интерстициальной терапии с источником высокой мощности связаны с особенностями радиобиологии РПЖ. Было продемонстрировано, что клетки аденокарциномы ПЖ относятся к новообразованиям с низким коэффициентом а/р, величина которого по разным данным варьирует от 1,2 до 3. Это свидетельствует о невысокой скорости репопуляции и низком потенциале репарации лучевых повреждений [43]. При облучении опухолей с подобными радиобиологическими характеристиками наиболее выгодное соотношение между тумороцидным эффектом ЛТ и повреждающим воздействием на нормальные ткани (соединительную ткань, эпителий) достигается при использовании облучения крупными фракциями с уменьшением их числа, что достигается при ВДБТ.
Объем облучения может быть оптимизирован посредством методики инверсного (обратного) планирования, а в ряде случаев, и при помощи последующей графической оптимизации [1]. Это позволяет компенсировать субоптимальное введение интрастатов и обеспечить более реальное дозное распределение по отношению к CTV (clinical target volum) (клинический объем облучения). В случае НДБТ оптимизация дозного распределения возможна только с помощью изменения геометрии вводимых радиоактивных источников. При проведении ВДБТ облучение происходит с помощью передвижения источника излучения по полым интростатам. Время остановки источника на протяжении интростата может варьировать в широких пределах. Таким образом, создаются идеальные условия для формирования дозного распределения практически любой конфигурации, что дает возможность рассматривать ВДБТ в качестве «внутритканевой модифицированной по интенсивности лучевой терапии» [23].
При стандартных режимах подведения дозы, которые применяются в настоящее
время на практике, существенных различий между НДБТ и ВДБТ нет. Однако в ВДБТ
заложена возможность значимой эскалации величины поглощенной энергии, что ведет к
повышению биологической эффективной дозы и улучшению исхода лечения. Важным
дозиметрическим аспектом, отличающим ВДБТ от НДБТ, является не только величина
12
поглощенной дозы, но и ее гомогенность. Использование источника высокой мощности при начальных расчетах создает менее гомогенное, по сравнению с НДБТ, распределение в области CTV, то есть имеет более высокие значения V150 и V2oo [44]. За счет использования мощного программного обеспечения эта неоднородность нивелируется и может использоваться с целью создания существенного градиента дозы, обеспечивающего высокие ее значения в зоне облучения с резким падением в области критических к облучению органов [29]. Возможность высокой вариабильности в дозном распределении при ВДБТ также обуславливает ее преимущественное применение по сравнению с НДБТ у пациентов в качестве спасительной процедуры [40,54].
Частая миграция радиоактивных зерен - еще одна причина возможных дозиметрических неудач при НДБТ. По литературным данным пространственное смещение источников может достигать 8 - 13 мм и наблюдается в 5% - 20% случаев [1o,5o]. Другими важными причинами значительной вариабельности в окончательном распределении суммарной дозы облучения при НДБТ являются изменение объема ПЖ в различные сроки после введения источника, а также существенное изменение взаимной топографии железы, прямой кишки и мочевого пузыря в течение длительного времени облучения после введения радиоактивных зерен, что обусловлено физиологическими процессами [35,53].
Представляют большой интерес работы, посвященные возможностям ВДБТ достигать адекватного планирования в условиях ФБТ. Так, Kamrava и соавторы [25] представили результаты дозиметрического планирования ВДБТ, проведенной по двум методикам: геми-гланд БТ и облучение всего объема ПЖ. Применялся режим 6 фракций по 7,25 Гр при использовании стандартного числа интростатов - 17-19. Анализ показал, что облучение половины железы позволяет существенно снизить лучевую нагрузку на критические органы при адекватном покрытии зоны CTV. Mason и соавторы [32] сравнили дозиметрические показатели стандартной ВДБТ, выполненной в режиме
монотерапии в дозе 19 Гр за одну фракцию, с геми-гланд и ултрафокальной ВДБТ.
13
Исследователи показали прогрессивное снижение лучевого воздействия на критические органы при уменьшении объема облучения. При этом была обнаружена более высокая чувствительность плана лечения к возможным ошибкам по сравнению с облучением всей ПЖ. Схожие результаты представлены Banerjee и соавторами [8], изучавшими фокальную ВДБТ в режимах облучения геми-гланд, одна треть и одна шестая часть ткани железы.
Помимо вышеперечисленных моментов, ВДБТ имеет ряд и других преимуществ. Использование аппарата с автоматической доставкой источника облучения в заданную область позволяет существенно снизить лучевую нагрузку на медицинский персонал. Так как после сеанса ВДБТ источник извлекается, пациент не представляет радиационную опасность для окружающих. Не требующаяся при высокодозной БТ, постимплантационная дозиметрия при помощи мультиспиральной КТ является обязательным компонентом лечения при НДБТ, что дает дополнительную лучевую нагрузку. Наконец, ВДБТ является экономически более целесообразной по сравнению с НДБТ, так источник облучения может быть использован у пациентов с различной
192
патологией в течение длительного времени (плановая замена Ir осуществляется один раз в три месяца) [1].
Перспективные направления фокальной брахитерапии рака предстательной железы
Широкое применение ФБТ РПЖ ограничено двумя основными причинами: мультифокальным характером заболевания примерно в 80% случаев и низкой разрешающей способностью основной диагностической модальности в лучевой терапии -УЗИ и КТ в определении ИДО [24]. Существует несколько перспективных путей решения этих проблем.
Использование интраоперационной МРТ для ФБТ РПЖ берет свое начало от
предшествующих исследований, направленных на разработку современных методик
биопсии ПЖ - МР-таргетных биопсий [47]. Этот подход возможен как при НДБТ, так и
ВДБТ. МРТ в режиме реального времени позволяет осуществлять контроль за введением
источников (игл) облучения в соответствии с более четко визуализируемыми границами
14
ПЖ и более отчетливо определять ИДО [16,34]. В настоящее время предпочтительным вариантом МРТ с целями оптимизации ФБТ РПЖ является использование высокопольной мпМРТ (1.5-3 Т). Существенными недостатками ФБТ РПЖ под контролем МРТ в режиме реального времени являются достаточная сложность процедуры, ее длительность и значительно более высокая стоимость по сравнению с конвенциональной внутритканевой лучевой терапией под контролем УЗИ, что в настоящее время ограничивает ее выполнение рамками клинических исследований [45,49].
Второе перспективное направление развития ФБТ РПЖ - использование радиосенсибилизаторов. С этой целью чаще всего используются золотые наночастицы (ЗНЧ) [7]. Основной механизм действия ЗНЧ заключается в продукции фото- и электронов «Ожэ» после воздействия на них фотонов. Короткий пробег этих электронов требует непосредственного поступления радиосенсибилизатора в опухолевую ткань для реализации их повреждающего действия посредством одно- и двунитевых разрывов ДНК
125
[55]. Вследствие того, что период полураспада I (основной радиотерапевтический агент при НДБТ) составляет порядка двух месяцев, ЗНЧ должны находиться в ткани ПЖ длительный период, что достаточно сложно реализовать. Напротив, ВДБТ (период облучения 10-30 мин) представляется более подходящим вариантом реализации этого подхода [37]. На фармакокинетику ЗНЧ оказывают большое влияние геометрические параметры частиц и наличие лигандов. «Чистые» частицы, введенные в ткань ПЖ, преимущественно демонстрируют неспецифическое накопление в области сосудистой сети органа, зачастую в зонах далёких от очагов поражения. Использование совместно с лигандом (полиэтиленгликоль) позволяет существенно снизить процент неспецифического накопления препарата за счет рецептор-зависимого эндоцитоза, что позволяет создавать высокие концентрации непосредственно в опухолевой ткани [17,22]. Ряд исследователей изучает возможности использовать в качестве лиганда гадолиний [28,48]. Такой подход позволяет реализовать одновременно два эффекта -
радиосенсибилизации и повышения контрастности опухолевых очагов при мпМРТ.
15
Использование ЗНЧ в качестве радиосенсибилизаторов при БТ возможно не только посредством системного (внутривенного) введения препарата, но и в качестве первого этапа внутритканевой лучевой терапии - трансперинеально. Оптимальным представляется решение, в основе которого лежит доставка ЗНЧ через кожный прокол в опухолевый узел или непосредственно рядом с ним [37]. Более точному определению мест введения препарата способствуют данные относительно интрапростатической топографии, полученные на основании предоперационной или интраоперационной мпМПТ.
На сегодняшний день, основной проблемой, ограничивающей широкое применение ЗНЧ с целью радиосенсибилизации, остается невозможность обеспечивать гарантированно высокие концентрации в самой ПЖ как при системном способе введения, так и в опухолевых очагах. Наблюдаемая в исследованиях неравномерность концентрации ЗНЧ может привести с одной стороны к снижению эффективности методики, а с другой -к появлению очагов чрезмерно высокой дозы в области критических органов, в первую очередь, уретры. В целом было показано, что эскалация дозы при БТ за счет использования ЗНЧ сопровождается приемлемым уровнем лучевой токсичности [6,18]. Заключение
В настоящее время ограниченные данные об эффективности и безопасности не позволяют рассматривать ФБТ РПЖ в качестве стандартного подхода. Способность обеспечивать высокую дозу облучения в очагах интереса, наряду с превосходной конформностью пространственного ее распределения, делает ФБТ РПЖ весьма привлекательной, как в качестве терапии первой линии, так и в роли спасительной процедуры. Требуется проведение дополнительных исследований в вопросах улучшения методик визуализации, в первую очередь мпМРТ, адаптации технологий биопсии ПЖ к вопросам планирования ФТ, разработки и клинического применения радиосензибилизаторов. Все это в недалеком будущем позволит совершить качественные изменения в области применения ФБТ у больных с локализованными формами РПЖ и
поставит методику в один ряд с классическими общепризнанными вариантами фокального лечения. Список литературы
1. Канаев С.В., Новиков С.Н. Особенности высокодозной брахитерапии больных локализованным раком предстательной железы. Вопросы онкологии. 2013. Т. 59. № 5. С. 645-650.
2. Новиков Р.В., Носов А.К., Петров С.Б. и др. Частота встречаемости аденокарциномы в парауретральной зоне. Материалы I-й научно-практической конференции урологов Северо-Западного федерального округа РФ с международным участием «актуальные вопросы урологии», Санкт-Петербург, 23-24 апреля 2015 г. СПб.: Урологические ведомости. Т. № 1. С. 23.
3. Новиков Р.В., Новиков С.Н., Канаев С.В, и др. Клиническое значение трансперинеальной сатурационной биопсии в диагностике и лечении рака предстательной железы. Вопросы онкологии. 2016. Т 62. № 2. С. 290-295.
4. Новиков С.Н., Канаев С.В., Новиков Р.В, и др. Способ планирования высокодозной внутритканевой лучевой терапии рака предстательной железы. Патент на изобретение № 2576875, приоритет изобретения от 15.12.2014 г.
5. Новиков С.Н., Новиков Р.В., Канаев С. В. и др. Высокодозная брахитерапия в лечении больных раком предстательной железы: учебно-методическое пособие для обучающихся в системе высшего и дополнительного профессионального образования. СПб.: НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. 2016. 40 с.
6. Alkilany A.M., Murphy C.J. Toxicity and cellular uptake of gold nanoparticles: what we have learned so far. J Nanopart Res. 2010. V. 12. N. 7. Р. 2313-2333.
7. BabaeiM., GanjalikhaniМ. The potential effectiveness of nanoparticles as radio sensitizers for radiotherapy. Bioimpacts. 2014. V. 4. N. 1. Р. 15-20.
8. Banerjee R., Park S.J., Anderson E., et al. From whole gland to hemigland to ultra-focal high-dose-rate prostate brachytherapy: a dosimetric analysis. Brachytherapy. 2015. V. 14. N. 3. P. 366-372.
9. Bastian P.J., Mangold L.A., Epstein J.I., Partin A.W. Characteristics of insignificant clinical T1c prostate tumors. A contemporary analysis. Cancer. 2004. V. 101. N. 9. P. 20012005.
10. BirckheadB.J., Fossum C.C., Deufel C.L., et al. Stranded seed displacement , migration, and loss after permanent prostate brachytherapy as estimated by Day 0 fluoroscopy and 4-month postimplant pelvic x-ray. Brachytherapy. 2016. V. 15. N. 6. P. 714-721.
11. Cunha J.A., Pouliot J., Weinberg V., et al. Urethra low-dose tunnels: validation of and class solution for generating urethra-sparing dose plans using inverse planning simulated annealing for prostate high-dose-rate brachytherapy. Brachytherapy. 2012. V. 11. N. 5. P. 348353.
12. Delongchamps N.B., Rouanne M., Flam T., et al. Multiparametric magnetic resonance imaging for the detection and localization of prostate cancer: combination of T2-weighted, dynamic contrast-enhanced and diffusion-weighted imaging. B.J.U. Int. 2011. V. 107. N. 9. P. 1411-1418.
13. Donaldson I.A., Alonzi R., Barratt D., et al. Focal therapy: patients, interventions, and outcomes - a report from a consensus meeting. Eur Urol. 2015. V. 67. N. 4. P. 771-777.
14. Eggener S.E., Scardino P.R., CarrollP.T., et al. Focal therapy for localized prostate cancer: a critical appraisal of rationale and modalities. J Urol. 2007. V. 178. N. 6. P. 2260-2267.
15. Epstein J.I., Walsh P.C., CarmichaelM., Brendler C.B. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (Stage T1c) prostate cancer. JAMA. 1994. V. 271. N. 5. P. 368-374.
16. Eslami S., Shang W., Li G. In-bore prostate transperineal interventions with an MRI-guided parallel manipulator: system development and preliminary evaluation. Int J Med. Robot. 2016. V. 12. N. 2. P. 199-213.
17. Favi P.M., GaoM., Johana Sepulveda Arango L., et al. Shape and surface effects on the cytotoxicity of nanoparticles: gold nanospheres versus gold nanostars. J Biomed Mater Res A. 2015. V. 103. N. 11. P. 3449-3462.
18. Fratoddi I., Venditti I., Cametti C., Russo M.V. How toxic are gold nanoparticles? The state-of-the-art. Nano Res. 2014. V. 8. N. 6. P. 1771-1799.
19. Futterer J.J., Briganti A., De Visschere P., et al. Can clinically significant prostate cancer be detected with multiparametric magnetic resonance imaging? A systematic review of the literature. Eur Urol. 2015. V. 68. N. 6. P. 1045-1053.
20. Giannarini G., Briganti A., Crestani A., et al. Dismiss systematic transrectal ultrasound-guided and embrace targeted magnetic resonance imaging-informed prostate biopsy: is the paradigm ready to shift? Eur. Urol. 2016. V. 69. N. 3. P. 381-383.
21. Hoeks C.M., Hambrock T., Yakar D., et al. Transition zone prostate cancer: detection and localization with 3-T multiparametric MR imaging. Radiology. 2013. V. 266. N. 1. P. 207-217.
22. Jain S., Hirst D.G., O 'Sullivan J.M. Gold nanoparticles as novel agents for cancer therapy. Br J Radiol. 2012. V. 85. N. 1010. P. 101-113.
23. Jereczek-Fossa B.A., Orecchia R. Evidence-based radiation oncology: definitive, adjuvant and salvage radiotherapy for non-metastatic prostate cancer. Radiother Oncol. 2007. V. 84. N. 2. P. 197-215.
24. Jereczek-Fossa B.A., Ciardo D., Petralia G., et al. Primary focal prostate radiotherapy: do all patients really need whole-prostate irradiation? Crit Rev Oncol Hematol. 2016. V. 105. P. 100-111.DOI: 10.1016/j.critrevonc.2016.06.010.
25. KamravaM., ChungM.P., Kayode O., et al. Focal high-dose-rate brachytherapy: a dosimetric comparison of hemigland vs. conventional whole-gland treatment. Brachytherapy. 2013. V. 12. N. 5. P. 434-441.
26. Kasivisvanathan V., Emberton M., Ahmed H.U. Focal therapy for prostate cancer: rationale and treatment opportunities. Clin Oncol. (R Coll Radiol). 2013. V. 25. N. 8. P. 461-473.
27. Langley S., AhmedH.U., Al-QaisiehB., et al. Report of a consensus meeting on focal low dose rate brachytherapy for prostate cancer. BJU Int. 2012. V. 109. S. 1. P. 7-16.
28. Le Duc G., Roux S., Paruta-Tuarez A., et al. Advantages of gadolinium based ultrasmall nanoparticles vs molecular gadolinium chelates for radiotherapy guided by MRI for glioma treatment. Cancer Nanotechnol. 2014. V. 5. N. 4. P. 1-14.
29. Lee W.R. Extreme hypofractionation for prostate cancer. Expert Rev. Anticancer Ther. 2009. V. 9. N. 1. P. 61-65.
30. Libby B. Implementation of image-guided prostate HDR brachytherapy using MR-ultrasound fusion, in Proceedings of the57th Annual Meeting of the AAPM, Anaheim, Calif, USA. Medical Physics. 2015. V. 42. N. 6. P. 3572.
31. Marien A., Gill I., Ukimura O., et al. Target ablation - image-guided therapy in prostate cancer. Urol Oncol. 2014. V. 32. N. 6. P. 912-923.
32. Mason J., Al-Qaisieh B., Bownes P., et al. Dosimetry modeling for focal high-dose-rate prostate brachytherapy. Brachytherapy. 2014. V. 13. N. 6. P. 611-617.
33. Mason J., Bownes P., Carey B., Henry A. Comparison of focal boost high dose rate prostate brachytherapy optimisation methods. Radiother Oncol. 2015. V. 117. N. 3. P. 521-524.
34. Menard C., SusilR.C., Choyke P., et al. MRI-guided HDR prostate brachytherapy in standard 1.5T scanner. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004. V. 59. N. 5. P. 1414-1423.
35. Mountris K.A., Bert J., Noailly J., et al. Modeling the impact of prostate edema on LDR brachytherapy: a Monte Carlo dosimetry study based on a 3D biphasic finite element biomechanical model. Phys Med Biol. 2017. V. 62. N. 6. P. 2087-2102.
36. Mouraviev V., Villers A., BostwickD.G., et al. Understanding the pathological features of focality, grade and tumour volume of early-stage prostate cancer as a foundation for parenchyma-sparing prostate cancer therapies: active surveillance and focal targeted therapy. BJU Int. 2011. V. 108. N. 7. P. 1074-1085.
37. Nicolae A.M., Venugopal N., Ravi A. Trends in targeted prostate brachytherapy: from multipara-metric MRI to nanomolecular radiosensitizers. Cancer Nanotechnol. 2016. V. 7. N. 1. Article ID 6. D0I:10.1186/s12645-016-0018-5.
38. Novikov S.N., Kanaev S. V., Novikov R.V., et al. Template guided transperineal saturation biopsy of the prostate: lessons for focal and urethra-sparing high-dose-rate brachytherapy for localized prostate cancer. J Contemp Brachytherapy. 2016. V. 8. N. 2. P. 10-115.
39. Ouzzane A., Betrouni N., Valerio M., et al. Focal therapy as primary treatment for localized prostate cancer: definition, needs and future. Future Oncol. 2017. V. 13. N. 8. P. 727-741.
40. Peach M.S., Trifiletti D.M., Libby B. Systematic review of focal prostate brachytherapy and the future implementation of image-guided prostate HDR brachytherapy using MR-ultrasound fusion. Prostate Cancer. 2016. V. 2016. Article ID 475403. DOI: 10.1155/2016/475031.
41. Postema A. W., De Reijke T.M., Ukimura O., et al. Standardization of definitions in focal therapy of prostate cancer: report from a Delphi consensus project. World J Urol. 2016. V. 34. N. 10. P. 1373-1382. DOI 10.1007/s00345-016-1782-x.
42. Reva S., Nosov A., Novikov R., Petrov S. Imaging and markers as novel diagnostic tools in detecting insignificant prostate cancer: a critical overview (electronic resource). Int Sch. Res Notices. 2014. V. 2014. Article ID 243080. DOI.10.1155 /2014/243080.
43. SanfilippoN.J., CooperB.T. Hypofractionated radiation therapy for prostate cancer: biologic and technical considerations. Am J Clin Exp Urol. 2014. V. 2. N 4. P. 286-293.
44. Skowronek J. Low-dose-rate or high-dose-rate brachytherapy in treatment of prostate cancer - between options. J Contemp Brachyther. 2013. V. 5. N. 1. P. 33-41.
45. Tanderup K., Viswanathan A.N., Kirisits C., Frank S.J. Magnetic resonance image guided brachytherapy. Semin Radiat Oncol. 2014. V. 24. N. 3. P. 181-191.
46. Todor D.A., Barani I.J., Lin P.S., Anscher M.S. Moving toward focal therapy in prostate cancer: dual-isotope permanent seed implants as a possible solution. Int J Radiat Oncol. Biol Phys. 2011. V. 81. N. 1. P. 297-304.
47. Tokuda J., Tuncali K., Iordachita I., et al. In-bore setup and software for 3T MRI-guided transperineal biopsy. Phys Med Biol. 2012. V. 57. N. 18. P. 5823-5840.
48. Vartholomeos P., FruchardM., Ferreira A., Mavroidis C. MRI-guided nanorobotics systems for therapeutic and diagnostic applications. Ann Rev Biomed Eng. 2011. V. 13. P. 157184.
49. Venkatesan A.M., StaffordR.J., Duran C., et al. Prostate MRI for brachytherapists: Anatomy and technique. Brachytherapy. 2017. pii: S1538-4721(17)30001-6. DOI: 10.1016/j.brachy. 2016.12.013.
50. Wang Y., Nasser N.J., Borg J., Saibishkumar E.P. Evaluation of the dosimetric impact of loss and displacement of seeds in prostate low-dose-rate brachytherapy. J Contemp Brachytherapy. 2015. V. 7. N. 3. P. 203-210.
51. Weinreb J. C., Barentsz J. O., Choyke P.L., et al. PI-RADS Prostate Imaging - Reporting and Data System: 2015, Version 2. Eur Urol. 2016. V. 69. N. 1. P. 16-40.
52. Westphalen A.C., Reed G.D., Vinh P.P., et al. Multiparametric 3T endorectal MRI after external beam radiationtherapy for prostate cancer. J Magn Reson Imaging. 2012. V. 36. N. 2. P. 430-437.
53. Westendorp H., Nuver T. T., Hoekstra C.J., et al. Edema and seed displacements affect intraoperative permanent prostate brachytherapy dosimetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016. V. 96. N. 1. P. 197-205.
54. Zamboglou C., Rischke H.C., Meyer P.T., et al. Single fraction multimodal image guided focal salvage high-dose-rate brachytherapy for recurrent prostate cancer. J Contemp Brachytherapy. 2016. V. 8. N. 3. P. 241-248.
55. Zheng Y., HuntingD.J., Ayotte P., Sanche L. Radiosensitization of DNA by gold nanoparticles irradiated with high-energy electrons. Radiat Res. 2008. V. 169. N. 1. P. 19-27.
56. Zilli T., Taussky D., Donath D., et al. Urethra-sparing, intraoperative, real-time planned, permanent-seed prostate brachytherapy: toxicity analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. V. 81. N. 4. P. 377-383.
