CC BY
9
легкого ступеня. У пащенпв iз крововтратою середньо-тяжкого, тяжкого та вкрай тяжкого ступеня середня концентращя гемоглобшу в еритро-цит була нижче нормальних показникiв на ушх етапах дослiдження. Наведенi даш свiдчать про порушення процесу гемоглобiнутворення в ери-троцитах у хворих iз крововтратою понад 20% ОЦК.
Таким чином, iз наведених даних можна зробити висновок, що хворим на виразковi гас-тродуоденальнi кровотечi з крововтратою серед-ньо-тяжкого, тяжкого та вкрай тяжкого ступеня разом iз введенням рекомбiнантного еритропое-тину повинна проводитись загальновизнана ге-мостимулююча тератя препаратами залiза, фо-лiевоl кислоти i вiтамiну В12. Загальновизнана гемостимулююча терапiя iз включенням у комплекс залiза створюе умови для шдвищеного гемоглобiнутворення та запобiгаe гшохроми у той час, коли рекомбшантний еритропоетин сти-мулюе пiдвищення кшькосп клiтин периферич-
но1' ланки еритрону i3 бiльш активним викорис-танням сироваткового залiза. Цi данi дають змогу зробити висновок, що для бшьш ефективного використання як гемостимулюючо! терапи ЕПО до комплексу медикаментозних заходiв повиннi включатися препарати залiза.
ВИСНОВКИ
1. У хворих i3 крововтратою легкого ступеня показники еритроцитарних iндексiв залишаються стабiльними, що свщчить про вiдсутнiсть функ-цiонального навантаження на еритроцит у пащенпв ще! групи. Середнiй вмiст та середня концентращя гемоглобшу в еритроцит знижуються у хворих iз крововтратою понад 20%, що свщ-чить про наявнiсть гшохромно! анеми та порушення гемоглобiнтвiрноl функци.
2. Для бiльш ефективного використання як гемостимулюючо! терапи ЕПО до комплексу медикаментозних заходiв повинш включатися препарати залiза.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Ермолов А.С., Кобзева Н.Е., Хватов В.Б. Тран-сфузиология и бескровная хирургия // Вестн. службы крови России. - 2002. - №2. - С. 7-11.
2. Клигуненко Е.Н., Кравец О.В. Интенсивная терапия кровопотери: Учеб.-метод. пособие. - Днепропетровск: Пороги, 2004. - 145 с.
3. Практическая трансфузиология / Г.И.Козинец, Л.С.Бирюкова, Н.А.Горбунова и др. - М.: Триада - Х, 1997. - 435 с.
4. Шандер А. Анестезиологическая тактика и фармакологические средства для ограничения пери-операционной кровопотери // Анестезиология и реаниматология. - 1999. - Приложение. - С.68-80.
5. Шевченко Ю.Л., Жибурт Е.Б. Безопасное пе-
реливание крови: Руководство для врачей. - СПб: Питер, 2000. - 320 с.
6. Goldberg M.A. Erythropoiesis, erythropoietin and iron metabolism in elective surgery: preoperative strategies for avoiding allogeneic blood exposure // Am. J. Surg. - 1995. - Vol.170, N6A Suppl. - P.37-43.
7. Hagg O. Как хирург может ограничить перио-перационную кровопотерю // Анестезиология и реаниматология: Приложение. - Альтернативы переливанию крови в хирургии: Материалы симпозиума. -1999. - С. 53-67.
8. Sunder-Plassman G., Horl W.H. Erythropoietin and iron // Clin. Nephr. - 1997. - Vol.47. - P.141-157.
♦
УДК 616.2-002.1-018.73-08-036-092
Л. Висотюк, А. Громова
ФЛУ1МУЦИЛ: ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ТА КЛ1Н1ЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ РЕСШРАТОРНШ ПАТОЛОГИ
Укра'тська вшськово-медична академ1я м.Кшв
Ключовi слова: респграторт захворювання, оксидативний стрес, антиоксидантний захист, флужуцил
Key words: respiratory diseases, oxidative stress, antioxidant defense, fluimucil
Резюме. В статье изложены современные взгляды на роль окси-дативного стресса как важнейшого звена патогенеза бронхолегочных заболеваний. Освещены данные литературы относительно влияния процессов интенсификации ПОЛ и дисфункции АОЗ на развитие и прогрессирование ХОЗЛ. Подчеркнуто, что назначение антиоксидантов является необхоимым (с учетом патогенеза) дополнением к традиционному лечению, которое, как правило, не способно снять напряжение
в системе ПОЛ-АОЗ. Приводятся данные о механизмах анти-оксидантного действия флуимуцила (N-acetylcysteine). Особое внимание сосредоточено на освещении результатов многочисленных исследований клинической эффективности применения флуимуцила (N-acetylcysteine) в пульмонологии - при хронических обструктивных заболеваниях легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, острых респираторных вирусных инфекциях. Показана способность флуимуцила как ан-тиоксиданта предупреждать заболеваемость ОРВИ, повышать противовирусный иммунитет. С позиции доказательной медицины продемонстрировано положительное воздействие высоких доз флуимуцила на частоту обострений, тяжесть проявлений ХОЗЛ, подчеркнуто протективное воздействие препарата на дыхательную мускулатуру и легочную функцию у данной категории пациентов; подтверждена положительная динамика клинико-фукционального статуса и повышение эффективности применения иммуносупрессорной терапии у больных ИФА на фоне дополнительного длительного назначения высоких доз флуимуцила (N-acetylcysteine). Приведенная в статье информация позволяет сделать вывод, что флуимуцил занимает важное место как средство патогенетической и антиоксидантной терапии у пациентов с респираторной патологией.
Summary. The current views on the role of oxidative stress as the most important pathogenetic mechanism of bronchopulmonary system are described in the article. The literature data about influence of LP processes intensification and AOD dysfunction are elucidated. It was marked that antioxidant application is a necessary (pathogenetically proved) part of traditional therapy that usually can not liquidate LP-AOD imbalance. The data about antioxidant effect of Fluimucil (N-acetylcysteine) are given. The main attention is paid to the elucidation of clinical effectiveness of Fluimucil (N-acetylcysteine) application in pulmonology - in chronic obstructive pulmonary disease, fibrosing idiopathic alveolitis, acute respiratory viral infections. The possibility of Fluimucil as an antioxidant to prevent ARVI morbidity, to increase antiviral immunity is shown. The positive effect of high doses of Fluimucil on relapses frequency, COPD symptoms severity are demonstrated through the principles of evidence-based medicine, the protective effects of the drug on bronchial musculature and pulmonary function in this category of patients is marked; the positive dynamics of clinical and functional status and increase of effectiveness of immunosuppressive therapy application in patients with IFA on the background of additional prolonged treatment with high doses of Fluimucil (N-acetylcysteine) is proved. The information given in this article allows to conclude that Fluimucil is the drug of choice, a pathogenetic and antioxidant therapeutic agent in patients with respiratory pathology.
Протягом останнього десятирiччя сформува-лася цшсна концепщя щодо ролi оксидативного стресу як найважлившо! молекулярно! ланки патогенезу при ресшраторнш патологи, зокрема при хрошчних обструктивних захворюваннях легень (ХОЗЛ), брониальнш астм (БА), гостро-му ресшраторному дистрес-синдром^ муковюци-доз^ щюпатичному фiброзуючому альвеолт (1ФА), первиннш легеневш ппертензи, гострих ресшраторних вiрусних шфекщях тощо [1, 12, 13, 15, 17, 21, 30, 38, 52].
Утворення вшьних радикалiв та вшьнора-дикальне окиснення за умови жорсткого контролю за окисно-вщновною рiвновагою забезпечуе структурну цшсшсть та оптимальне функщо-нування клгтини, тканин та дихальних шляхiв у
цшому. Зсув прооксидантно-антиоксидантно! piBHOBara у 6iK прооксидантно! реактивносп (оксидативний стрес) iндукують активш форми кисню (АФК), оргашчш радикали, перекиси. На rai послаблення pезеpвiв антиоксидантного за-хисту (АОЗ) оксидативний стрес (як ушвер-сальний мехашзм пошкодження тканин за учас-тю цитотоксичних продукпв окиснення лшщв, реактивних метаболтв кисню) призводить до розвитку мембранно!, кттинно! та в подальшому органно! (системно!) патологи.
Обговорюючи оксидативний стрес при захворюваннях легень, необхвдно зазначити, що юну-ють 2 джерела оксиданпв у легенях [1, 27, 38, 46] (таблиця 1).
Таблиця 1
Джерела оксидант1в у легенях
Екзогент оксиданти
Ендогент оксиданти
Надходять 1з довк1лля при дихант:
■ продукти фотохМчноК активносп вуглеводн1в (кисень, озон, окисн1 азоту, арки);
■ вммм радикали тютюнового диму: у склад1 газовоК (до 1015 оргатчних високореактивних радикал1в на одну затяжку) та смоляноК фракцт (до 1018 в1лмних радикал1в на 1 г)
Токсичт метабол1ти кисню, оксид азоту (N0), л1п1дн1 радикали:
■ продукуютмся гранулоцитами, л1мфоцитами, моноцитами, макрофагами ^ спонтанно або п1сля стимуляци (фагоцитоз);
■ забезпечуютм формування бюлопчного сигналу в кл1тинах та антимшробний захист дихалмних шлях1в;
■ постшно утворюютмся у незначн1й к1лмкост1 при нормальному функщонуванш кл1тин та р1зко активуютмся при патолог1чних станах
Як вшомо, процес фагоцитозу е додатковим джерелом АФК у пашенпв iз респiраторною па-тологiею: зростае споживання кисню, який не використовуеться на енергетичш чи на пластичнi потреби клггини, а трансформуеться у кисневi радикали. Останнi (О2-, ОН-, НО2-, Н2О2, /О2, N0, ONOO- тощо) можуть iнiцiювати ланцюговi реакцп окиснення лiпiдiв, бiлкiв, нукле!нових кислот, що спричиняе тяжку патологiю (стресо-вого та нестресового генезу) з активашею цикло-оксигенази, лiпооксигенази, оксидази, цитохро-мiв; вивiльненням мiоглобiну, гемоглобiну; пош-кодженням мiтохондрiй, ДНК, клiтинних мембран та позаклггинного матриксу, судинного ен-дотелiю, посиленням агрегаци тромбоципв, збiльшенням iонiзованого кальцiю у клггинах тощо. Водночас N0, що утворюеться iз L-аргi-нiну пiд дiею iндуцибельно! N0-синтетази, може запобiгти перекисному окисненню лiпiдiв (ПОЛ) завдяки взаемоди iз промiжними продуктами !х окиснення. Прооксидантш або антиоксидантнi ефекти N0 визначаються концентрацiею вiльних радикальних медiаторiв, у т.ч. самого N0 (49). Ланцюгову реакцiю ПОЛ зупиняе тшьки взаемо-дiя з антиоксидантами (АО) [1, 5, 7, 10, 11, 31, 38, 46].
Саме з високим ступенем штенсифшаци ПОЛ та дисфункци АОЗ пов'язують розвиток та про-гресування ХОЗЛ (схема 1). Коливання рiвнiв ПОЛ при ХОЗЛ змшюе бар'ернi, каталiтичнi, рецепторнi властивосп мембран, ультраструктуру клiтини. Пошкодження альвеолярного ет-телiю (на тлi тяжко! депресi! АОЗ та блокади антипротеазних адаптацiйних механiзмiв) сприяе колошзаци дихальних шляхiв мiкрофлорою, яка вщтак виступае могутнiм аттрактантним стимулом для фагоципв. Це в свою чергу веде до посилення оксидативного стресу та протеол> тично! деструкцп як мiкроорганiзмiв, так i тканин (гшотеза замкнутого кола при загостренш ХОЗЛ) [13, 31, 38, 46, 49].
Оксиданти стимулюють актившсть проте!н-кiнази С, вившьнення кальцiю, порушують реп-лiкацiю ендотелiальних клiтин та ангiогенез, ш-дукують апоптоз, знижують активнiсть сурфак-танту, стимулюють утворення тромбоксану, по-шкоджують фiбробласти, пiдвищують проник-нiсть ештелда, погiршують функцiю вiйок тощо [15]. Агрешя радикалiв викликае рiзке шдви-щення рiвня фосфолiпази А2, вившьнення iз мембран арахiдоново! кислоти, яка штенсивно метаболiзуеться до лейкотрiенiв (розвиток брон-хоспазму, посилене слизеутворення, набряк, клггинна iнфiльтрацiя); спричиняе дисбаланс мiж насиченими та полiненасиченими жирними кислотами (гальмуеться синтез сурфактанту); змен-шуе експресiю та адренергiчну актившсть в-адренорецепторiв у мембранах мюципв дихальних шляхiв [6, 13, 46, 49].
Визначальну роль у формуванш ХОЗЛ вiдi-грае негативний вплив на дихальну систему оксидантiв тютюнового диму (в т.ч. реактивних дiенiв, N0), як посилюють продукцiю супероксидного анюна, перекису водню, шактивують альфа1-антитрипсин, гiалуронову кислоту -вштак iнiцiюють тяжкий оксидативний стрес у легенях, який шдтримуеться активацiею проза-пальних клiтин [38, 49]. Компоненти легеневого матрикса, таю як еластин та колаген, можуть безпосередньо пошкоджуватися оксидантами тютюнового диму [38]. Як прояв оксидативного стресу (через вившьнення цитоюшв, зниження деформування нейтрофшв) розглядають секвес-трацiю нейтрофшв у легеневш мiкроциркуляцi! у куршв та пацiентiв iз ХОЗЛ [38]. Зменшення антиоксидантно! активностi плазми у куршв iз ХОЗЛ також може бути спричинене дiею тютюнового диму [5, 7, 10, 11, 13, 14, 55].
Палшня, що шщюе оксидативний стрес, сти-мулюе запальний процес, мае домiнуючий вплив на раншх етапах формування легенево! гшер-тензi! (ЛГ) при ХОЗЛ. При БА роль палшня
менш важлива, водночас запалення та дисбаланс у системi оксиданти-антиоксиданти - визначаль-на ланка патогенезу БА. Участь гшокси (гшок-семи) у патогенезi ЛГ на раншх стадiях розвитку ХОЗЛ та БА е незначною, проте при формуванш тяжко! необоротно! бронхообструкци !! вплив е вирiшальним для розвитку пошкодження ендо-телiю, порушення функцi! правого, а згодом i
активац1я
Розвиток ендотелiально! дисфункцi! (дисбаланс мiж релаксуючими та констрикторними факторами, мiж анти- та прокоагулянтними медь аторами, факторами росту та !х iнгiбiторами) розглядають як важливу ланку у складному патогенезi ЛГ [6]. Як вщомо, роль ендотелiю як нейроендокринного органу пов'язана iз забез-печенням дилатацi! судин (коронарних, легене-вих та периферiйних артерiй) вщповщно до потреб м'язово! системи та внутршшх органiв у кровопостачаннi, яке було б адекватне наван-таженню. Пошкодження (або активацiя) ендоте-лда розривае нормальнi регуляторнi зв'язки i
лiвого шлуночкiв, що й визначае прогноз захворювання. Загалом даш лтератури свiдчать, що прогресування ЛГ у хворих на ХОЗЛ та БА тiсно пов'язане з оксидативним стресом та ви-никненням ендотелiально! дисфункцi!, що необ-хвдно враховувати при виборi лiкувально! тактики [6, 46].
стресу:
—►
|нчш змши , м'язова
призводить до порушення ендотелiальних функ-цiй (транспортних, бар'ерних), метаболiзму поза-клiтинного матрикса, синтезу цитокiнiв, процешв згортання кровi, агрегацi! тромбоцитiв, судин-ного тонусу, ангiогенезу.
Найбiльше значення для послаблення ендоте-лiйзалежно! вазодилатаци, що здiйснюеться за участi N0, мае внутршньокттинний оксидатив-ний стрес, при якому вщбуваетъся посилене руй-нування N0 кисневими радикалами [6]. Водно-час вiльнорадикальне окиснення рiзко зменшуе продукцiю N0 ендотелiоцитами. Встановлено, що анпотензин II iндукуе ендотелiальну дисфун-
Запалення, 1шем1я, гiпоксiя, тютюнопалшня, полютанти, похилий вiк, гiповiтамiноз, штоксикащя, стрес, перенавантаження, лiки тощо
1нтенсифжащя ПОЛ, дисфункцiя АОЗ (оксидативний стрес)
ження дихальних шля\1в: транскрипцп нуклеарного ора капа В (NF-kB) — ;щя медiаторiв запалення в л клiтин (IL-8, TNF-б); ця протеаз, гальмування )отеаз — протеолiтична ця тканин; пошкодження эного епiтелiю — мжробна зац1я дихальних шляхiв
Системна дiя оксидативн< послаблення NO-залl вазодилатаци, пошкод ендотелiю, легенево"! i с] мжроциркуляцн легенева гiпертензiя, троф (пульмогенна кахекая, втома)
Схема 1. Патогенетична роль оксидативного стресу при ХОЗЛ
кщю шляхом накопичення в ендотелп ендопе-рекисiв, а неконтрольований потш iонiв Са2+ сприяе формуванню аномально! вiдповiдi судин на фiзiологiчнi стимули. Палiння негативно впливае на функщю ендотелiю [6, 38, 46]: вщ-буваеться його десквамацiя, зростае рiвень антитiл до окиснених лшопротеадв низько! щiльностi. При старiннi також зменшуеться ендотелiальний синтез N0 та розвиваеться поси-лена реактивнiсть ендотелда на дiю судино-звужуючих чинниюв. Водночас антиоксиданти запобiгають розвитку ендотелiально! дисфункцi! [6].
Роль оксидативного стресу в патогенезi ЛГ пiдтверджують даш про пiдвищення рiвнiв iзопростагландину PF2a-Ш (продукт перокси-дацi! лiпiдiв) у пащенпв iз ЛГ. Продемон-стровано взаемозв'язок мiж хронiчною гшок-шею, легеневою гiпертензiею та оксидативним стресом: при призначенш антиоксидантiв щурам iз хронiчною гiпоксичною ЛГ знижуеться тиск у легеневш артерi!, зменшуеться маса правого шлуночка серця та мускуляризащя периферiйних легеневих артерiй. У плазмi хворих iз хронiчним легеневим серцем виявлено пiдвищення рiвнiв малонового дiальдегiду, супероксиддисмутази (СОД), зниження концентрацi! вгтамну Е [6].
Пульмогенна кахексiя, що е наслiдком комплексного метаболiчного процесу на тлi гшер-метаболiзму та енергетичного дисбалансу, окрiм бронхiально! обструкцi! та системного запален-ня, також шдукуеться оксидативним стресом. Виснаження супроводжуеться зменшенням м'я-зово! сили як скелетних, так i дихальних м'язiв (патогномонiчна ознака ХОЗЛ та предиктор прогнозу). Корекщя трофiчно! недостатност (як i вплив на патогенетичш механiзми !! фор-мування) сприяе покращенню функцi! легень, якостi життя та прогнозу у легеневих хворих [15, 18, 30].
Таким чином, оксидативний стрес при рес-шраторнш патологи носить як локальний, так i системний характер [6, 13, 46]: при ХОЗЛ це призводить до пошкодження не тшьки дихальних шляхiв, але й легенево! i системно! мшро-циркуляцi!, ендотелiю, спричиняе розвиток легенево! гiпертензi!, трофiчних змiн тощо [15, 38, 46, 53].
Загальновщомо, що у вiдповiдь на активащю оксидантних механiзмiв у хворих iз ресшра-торною патологiею виникають рiзноспрямованi змiни стану АОЗ (через вщносну незалежнiсть систем генерацi! вiльнорадикальних сполук та !х знешкодження): компенсаторне шдвищення ак-тивностi АО-ферментiв (для ефективно! елiмi-
нацii метаболiтiв ПОЛ) або депресiя - результат виснаження резервiв АОЗ (тривала дiя проокси-дантного стресу). Зниження ефективностi АОЗ на тл активного запального процесу е шдгрун-тям для рецидиву захворювання, оскшьки у хворих зберпаеться декомпенсацiя процесiв ПОЛ. При ХОЗЛ тяжюсть депреси АОЗ корелюе зi ступенем тяжкостi бронхообструктивного синдрому та гемодинамiчних порушень [13, 38, 46].
Синдром дисфункци пероксидаци лiпiдiв та антиоксидазного захисту при ресшраторнш пато-логii е показанням до призначення антиокси-дантiв, що забезбечуе метаболiчну корекцiю про-цешв обмiну на основi тригерних ефекпв механiзму дii [5, 7, 11, 55]. Зпдно з сучасними уявленнями, терапевтичне застосування АО дае можливють пiдтримувати в органiзмi проокси-дантно-антиоксидантну рiвновагу - ii зсув у той чи шший бiк спричиняе порушення кисневого гомеостазу i розвиток гшоксичних станiв. При призначеннi антиоксидаипв необхiдно також зважати на 'х прооксидантнi ефекти, що при-зводять до посилення гiпоксii тканин, — амбiва-лентнi властивостi АО прямо' ди виявляються при виснаженнi ендогенних резервiв АОЗ [5, 10, 55]. Важливим е контроль за ефективнютю анти-оксидантно' терапii, що потребуе мошторингу концентрацiй метаболiтiв ПОЛ, глутатюну вiд-новленого, активностi ферментiв АОЗ у бюло-гiчних рiдинах [5, 13, 31].
Сучасна концепщя антиоксидантно' терапii розглядае призначення антиоксидантiв як необ-х1дне (з огляду на патогенез) доповнення до тра-дицшного лiкування, яке зазвичай неспроможне зняти напругу в системi ПОЛ-АОЗ [5, 7, 10, 11], водночас практичш рекомендаци щодо клiнiч-ного застосування антиоксиданпв базуються на принципах доказово' медицини [5, 10, 55]. З цих позицiй (доказовостi) найефективнiшим засобом антиоксидантного захисту в ресшраторнш меди-циш вважають флу'муцил (N-ацетилцисте'н, NAC). Флу'муцил iнiцiював проведення числен-них масштабних дослiджень з метою оцшки його впливу на систему оксиданти-антиоксиданти при рiзнiй патологii. Позитивний ефект вщ його застосування в ресшраторнш медициш пiдтвер-джений даними великих рандомiзованих контро-льованих дослщжень останнiх рокiв.
Флу'муцил (Zambon) спочатку був впровад-жений у юлшчну практику як секретолiтик, що регулюе утворення муцину та стимулюе його транспорт через дихальш шляхи: його тiоловi групи здатнi розривати дисульфiднi зв'язки молекул муцину (деполiмеризацiя слизу), що змен-шуе в'язкiсть, адгезившсть бронхiального сек-
рету, покращуе експекторiацiю [2, 8, 12, 20, 29, 47].
Згодом була вщкрита здатшсть флу!муцилу зменшувати пошкодження клiтинних структур вiльними радикалами. Вщкриття антиоксидан-тних властивостей флу!муцилу розглядають як важливий етап у вивченш механiзмiв його фармаколопчно! активностi та початок ново! ери у застосуванш препарату в сучаснш клiнiчнiй практиш [48].
Унiкальнiсть хiмiчно! структури та властивостей флу!муцилу зумовлена його належшстю до тiолвмiсних субстанцiй, яю в органiзмi (бiлки, амiнокислоти, активш центри гормонiв, фермен-тiв) е попередниками глутатiону, функцiонують як водорозчинш антиоксиданти (мають антира-дикальну та антипероксидну активнiсть), беруть участь у клггиннш пролiферацif, стимулюють регенерацiю, iмунореактивнiсть, мають радюза-хисну дiю.
Аналопчш антиоксидантнi ефекти при вве-денш в органiзм виявляе i флу!муцил (NAC): взаемодiе з вiльними радикалами, блокуе !хню продукцiю альвеолярними макрофагами та забез-печуе антиоксидантну актившсть глутатюну, по-передником якого вш виступае (схема 2) [14, 26]. Сульфпдрильна група в молекулi надае NAC здатност нейтралiзувати вiльнi радикали, водно-час у вiдповiдь на введення флу!муцилу зростае внутрiшньоклiтинна концентрашя глютатiону, синтез глутатiону в печшщ та легенях [33, 50], що мае виршальне значення для захисту вщ ендогенних токсичних продуктiв аеробного дихання клiтин та обмiну речовин у фагоцитах, впливу екзогенних агент1в (окиснi азоту, сiрки, компоненти тютюнового диму). NAC як попе-редник глютатюну легко проникае в клггину, де зазнае деацетилювання з утворенням активно! форми цисте!ну, пiдтримуе його оптимальну кон-центрацiю у кттинах, що е визначальним для адекватного синтезу глутатюну в легенях (з ог-ляду на те, що внутршньокл^инна концентрашя цисте!ну е нижчою порiвняно з iншими скла-довими - глутамшовою кислотою та глщином).
Як вiдомо, глютатiон вiдновлений мютиться у нижнiх дихальних шляхах у значних кон-центрацiях та складае основний мобiльний фонд сульфгiдрильних груп та резерв цисте!ну. У складi неферментних АО (вiтамiни С, Е, К, бета-каротино!ди, сiрковмiснi амшокислоти тощо) вiн споживаеться для вщновлення окиснених ра-дикалiв в умовах гострого прооксидантного стресу (однак повшьно регенеруе, ендогеннi резерви його швидко виснажуються). При взаемоди з глутатюнзалежними ферментами вiн нейтралiзуе
екзогенш АФК, NO, впливае на синтез нукле!-нових кислот, бiлкiв, метаболiзм ксенобiотикiв, вiдновлюе дисульфiднi зв'язки, збшьшуе внутр> шньоклiтинний рiвень АМФ тощо [13, 14]. Саме ланцюжок антиоксиданпв - глутатюн(ерготю-неïн)-аскорбат-токоферол(полiфенол), що допов-нюеться ферментами, якi каталiзують окисню-вально-вiдновнi перетворення глутатiону та ас-корбату (глутатiон-пероксидазами, глутатюн-S-трансферазами та глутатюн-редуктазою) - забез-печуе низький рiвень вiльнорадикального окиснення лшадв та бiополiмерiв у клiтинi.
У куршв, хворих на ХОЗЛ, БА, рак легень, штерстишальш захворювання легень виявляють як збiльшення вмiсту загального глутатiону в рiдинi бронхоальвеолярного змиву та сшввщно-шення мiж окисненим та вщновленим глутатю-ном (свщчить про пiдвищене навантаження окис-нювачами), так i зниження ix рiвнiв (депресiя АОЗ). З адаптивним шдвищенням активностi ан-тиоксидантноï системи у частини ошб, що палять, пов'язують той факт, що ХОЗЛ розви-ваеться не у всix куршв. 15-20% куршв, у яких виникае ХОЗЛ, мають набуту або генетичну неповноцшшсть системи АОЗ [46].
Призначення NАС у курцiв при ХОЗЛ дозволяе вщновити рiвновагу у системi окси-данти-антиоксиданти. Ефективнiсть флуïмуцилу (NАС) як попередника глутатюну шдтверджена експериментально: введення NАС одночасно з сигаретним димом запобшае втратi легеневого глутатiону [46].
З огляду на протективну дда, що виявляе флуïмуцил щодо АФК, лшщних радикалiв, якi пiдтримують запальний процес у дихальних шляхах, вш усшшно застосовуеться у клшщ [20, 33, 36].
Так, сприятливий вплив терапiï флуïмуцилом на маркери оксидативного стресу у хворих на ХОЗЛ переконливо продемонстровано у низцi плацебо-контрольованих дослщжень. Прийом NАС у дозi 1200 мг/добу дозволяе у 2 рази знизити концентрацда перекису водню у пов^р^ що видихаеться, уже через 30 дшв вiд початку лшування. А застосування флу1'муцилу в дозi 600 мг на добу у здорових курцiв знижуе вмiст АФК у конденсат повiтря, що видихаеться, протягом 10 днiв [34, 38].
У мета-аналiзi дослiджень, присвячених вико-ристанню муколiтичниx препаратiв (Stey С., 2000, Grandjean E.M., 2000, Poole P.J., 2001), шдтверджено мюце флу1'муцилу як засобу пато-генетично1' терапи у пацiентiв iз середньотяжким та тяжким перебшом xронiчного бронх1ту (ХБ) [36]. Хоча ш дослiдження були присвячеш ХБ,
на сьогодш !х результати екстраполюють на пащенпв iз ХОЗЛ (з огляду на категорда хворих, що брали участь у дослщженнях) [29, 30].
У систематичному огляд^ до якого увiйшло 11 рандомiзованих контрольованих дослiджень (п=2011), продемонстровано клшчну ефектив-нiсть тривалого (вiд 4 до 32 тижшв) перораль-ного прийому N-acetylcysteine (флу!муцилу) у добовш дозi 400-600 мг у хворих на хрошчний
бронхiт рiзного ступеня тяжкостi. Значне покра-щення стану на тт прийому флу!муцилу вщ-мiчали 61,4% хворих, у груш плацебо - лише 34,6% (С^еу, 2000) [51]. При призначенш N acetylcysteine у дозi 600 мг/добу протягом 2 мюя-цiв у 80% хворих на ХБ (п=1392) суттево змен-шилася в'язкiсть харкотиння, у 71% - зменшився кашель, у 74% - покращилося вщкашлювання [33].
ФлуТмуцил
(^ацетиловий дериват амiнокислоти L-цистеТну)
Вiдновлення р1вноваги у системi ПОЛ-АОЗ (пневмопротекторш ефекти NАС):
зниження ].мвшв прозапальних циток1н1в (IL-6, IL-8, TNF-б);
зменшення прол1ферацп фiбробластiв, еластазноТ активност^
зростання активностi фагоцитiв до S.aureus, C.albicans;
захист альфа1-антиприпсину вiд шактивуючоТ дп
в1льних радикал1в;
зменшення прогресування емфiземи
Схема 2. Антиоксидантн1 ефекти флуТмуцилу
При тривалому (бiльше року) прийомi N acetylcysteine (флу!муцилу) у дозi 400-600 мг на добу вiрогiдно зменшуеться ступiнь бактерiаль-но! (S.pneumonia, H.influenzae) колонiзацi! брон-хiального дерева у хворих на ХБ (порiвняно з групою контролю), незалежно вiд наявностi та тяжкостi обструктивного синдрому [47], що поя-снюють зменшенням пошкодження вiйчастого епiтелiю та покращенням мукоцилiарного кл> ренсу.
За результатами регресшного аналiзу N-ace-tylcysteine також виявився единим незалежним чинником, що впливав на iнтенсивнiсть бак-
терiального обсiменiння бронхiального дерева, причому цей зв'язок був бшьш вираженим у пацiентiв iз бронхiальною обструкцiею (р=0,01). Позитивний вплив препарату на адгезда бактерiй до слизово! ротоглотки, яка е резервуаром для ендобронхiально! iнфекцi!, розглядають як один iз механiзмiв, завдяки якому прийом флу!муцилу зменшуе кiлькiсть та тривалють iнфекцiйноза-лежних загострень ХБ (ХОЗЛ).
В оглядi С.Stey, 2000р., показано, що серед пащенпв, якi отримували NАС, загострення бронхiту розвивалися на 17,3% рщше, нiж у гру-пi плацебо [51].
У метaaнaлiзi 23 paндомiзовaних контрольо-ваних дослiджень (P.J.Poole, 2001) продемон-стровано, що превентивне призначення N-acety-lcysteine (флу!муцилу) в добовiй дозi 300-1200 мг у холодний перюд року (протягом 3-6 мюящв) на 22-29% зменшуе кiлькiсть загострень, !х тяжкють та тpивaлiсть (p<0,0001) [43].
У метaaнaлiзi 9 проспективних paндомiзо-ваних ПСПКД (подвiйних слiпих плацебо кон-трольованих дослiджень) (n=1025) показано, що на rai пpофiлaктичного прийому 400 мг на добу N-acetylcysteine (флу!муцилу) протягом 6 мiсяцiв у холодний перюд року кшькють загострень ХБ зменшилася на 37% поpiвняно з групою хворих, що не отримували превентивного лiкувaння або отримували плацебо [19].
Подiбний метaaнaлiз 8 paндомiзовaних ПСПКД (n=1408), присвячений превентивним ефектам N-acetylcysteine (у дозах вщ 600 мг 3 рази на тиждень до 400-600 мг на добу протягом 6 мюящв), продемонстрував зменшення частоти загострень у хворих на ХБ на 23%, причому у пaцiентiв iз бшьш тяжкою обстpукцiею цей по-казник був дещо нижчим [25].
При ретроспективному aнaлiзi (n=1219) вияв-лено, що шд впливом флу!муцилу зменшуеться кiлькiсть госпiтaлiзaцiй, спричинених тяжкими загостреннями ХОЗЛ, а ризик повторних гост-тaлiзaцiй е дозозалежним - значно знижуеться на тлi прийому флу!муцилу в дозi понад 400 мг/добу. Анaлiз iстоpiй хвороби пaцiентiв iз загостренням ХОЗЛ виявив, що серед хворих, як були повторно госпiтaлiзовaнi протягом року, лише 31,2% отримували NAC протягом 4,6 мюя-ця. Водночас серед хворих, що не мали повторних госпiтaлiзaцiй, NAC отримували 40,5%, i середня тривалють лiкувaння була у 2,5 раза бшьшою (11,1 мiс.) [26].
Позитивна динамша якостi життя, що коре-лювала iз кiлькiстю загострень, ступенем задиш-ки за вiзуaльно-aнaлоговою шкалою, показана у ПСПКД за участю 153 пащенпв iз ХБ легкого перебшу, що приймали NAC у дозi 1200 мг/добу протягом 22 тижшв, включаючи зимовi мiсяцi [32].
Таким чином, результати вищенаведених чис-ленних дослiджень [19, 25, 28, 32, 33, 43, 45, 47, 51], що виконаш з високим piвнем доказовосп, позитивно оцiнюють вплив тривалого прийому N-acetylcysteine на перебш хpонiчного бpонхiту (ХОЗЛ). Вони лягли в основу програмних документiв щодо лшування ХОЗЛ (GOLD, 20022004), зпдно з якими експерти GOLD реко-мендують флу!муцил (N-acetylcysteine) для три-вало! терапи у хворих на ХОЗЛ як ефективний
антиоксидант [29, 30]. Водночас висловлюеться думка, що використання бшьш високих добових доз NAC може мати бшыл виражену позитивну дда.
На сьогодш превентивний вплив NAC на pi3rn механiзми прогресування ХОЗЛ детально вив-чений у масштабних проспективних дослщжен-нях. Найвагомiшим i3 них е рандомiзоване пла-цебо-контролыоване багатоцентрове дослщження у паралелыних групах BRONCUS (Bronchitis Randomized On NAC COST Unity Study, 2003р.).
У дослщженш BRONCUS за участю 532 хворих на ХОЗЛ II та III стадш за GOLD (50 медичних центрiв iз 10 кра!н), як протягом 3 роюв отримували флу!муцил 600 мг/добу (n=256) або плацебо (n=267) на фонi базисно! терапи (бета2-агонюти тривало! ди, холiнолiтики, шга-ляцшш глюкокортикостеро!ди), оцiнювали ефек-тивнiсты додаткового призначення NAC. Його результати дозволяють зробити висновок, що флу!муцил при тривалому застосуваннi зменшуе гiперiнфляцiю легень у хворих на ХОЗЛ. Цей результат е найважлившим, оскшьки дос такi властивостi були описанi лише у бронхол^июв.
Про зменшення легенево! гшершфляци при тривалому застосуваннi флу!муцилу свiдчаты да-нi про вiрогiдне зменшення залишково! функцю-нально! емносп легень (ФЗС) - на 374 мл та 509 мл вщповщно при ХОЗЛ II та III стадш за GOLD (у груш плацебо ФЗС збшьшилася на 8 мл) (р=0,008). Виявлено також вiрогiдне збiлышення ОФВ1 та ЖСЛ при тяжкому перебшу ХОЗЛ, водночас пащенти, що отримували NAC i плацебо протягом 3 роюв, не вiдрiзнялися за по-казниками середныорiчно! швидкостi зниження ОФВ1.
При регресшному аналiзi також пiдтверджено вiрогiдний вплив NAC на динамшу ФЗС (р=0,003). Встановлено, що на тлi прийому NAC у хворих iз тяжкою стащею ХОЗЛ у середньому на 36 мл на рш зростала життева емнiсты легень.
У хворих на ХОЗЛ, що не отримували шга-ляцшш глюкокортикостеро!ди, прийом NAC вь рогiдно (на 22% на рш) знизив ризик загострень (р=0,04), у т.ч. середньотяжких та тяжких (р=0,032). Цi данi свiдчаты, що флу!муцил може бути альтернативою шгаляцшним глюкокор-тикостеро!дам при ХОЗЛ. Водночас частота небажаних ефектiв при прийомi NAC була не вищою, шж у групi плацебо.
Загалом у дослщженш BRONCUS (2003р) вiдмiчено, що, о^м позитивно! тенденци до зростання показникiв бронхiалыно! прохiдностi (ОФВ1) i зменшення гшершфляци легень, засто-сування флу!муцилу сприяло вiрогiдному змен-
шенню вираженосп симптомiв у хворих на ХОЗЛ, покращенню якост !хнього життя, зменшенню частоти загострень та госппатзацш (здебiльшого у хворих, що не приймали шга-ляцшш глюкокортикостеро!ди), зменшенню вар-тостi лшування, особливо при тяжкiй стадi! ХОЗЛ [2,12, 21].
Антиоксидантш властивостi N-acetylcysteine (флу!муцилу) стали поштовхом для дослщження Lu Q.(2001), у якому перевiрялася гiпотеза про можливiсть превентивних ефекпв N-acetylcys-teine (флу!муцилу) на порушення мшроцирку-ляцi!, що спричиненi палшням, негативний вплив якого реалiзуеться через зменшення NО-залежно! вазодилатацi! на тлi посилення оксидативного стресу.
Мiкроциркуляцiю в шгтьовому ложi оцшюва-ли методом комп'ютеризовано! капiлярно! вщео-мiкроскопi! iз визначенням швидкостi катляр-ного кровоплину (ШКК) у 22 курцiв Индекс палiння склав 15 цигарок/добу) та у 15 практично здорових оаб (не курщв). ШКК реестру-вали протягом 30 хв. пiсля випалювання 1 цигарки (до та шсля 2-тижневого курсу флу!му-цилу в дозi 400 мг на добу).
Результати дослщження тдтвердили негативний вплив палшня на мiкроциркуляцiю, що про-являлося вiрогiдним падiнням ШКК до шди-вiдуальних мiнiмальних значень (з повшьним зростанням показникiв за наступш 30-60 хв.) у вшх осiб пiсля випалювання цигарки. Прийом флу!муцилу дозволяе вiрогiдно зменшити ви-раженiсть цих змiн, причому позитивний вплив препарату на мшроциркулящю у курщв вира-жений сильнiше. Так, у груш курщв шсля курсу флу!муцилу встановлено вiрогiдне зменшення ступеня падiння ШКК пiсля випалювання цигарки: до 157±33 мкм/с (21%) проти 247±32 мкм/с (37%) до лшування, р=0,0029; як наслiдок лшування виявлено також вiрогiдне зростання мшмальних значень ШКК (вiд 352±28 до 452 ±28 мкм/с, р=0,003). Водночас у груш осiб, що не палять, прийом N-acetylcysteine суттево не вплинув на величину вiдносного зниження ШКК пiсля випалювання цигарки, але мiнiмальнi значення ШКК стали вiрогiдно вищими (417±41 мкм/с), нiж до його курсового прийому (349±33 мкм/с, р=0,012).
Lu Q. робить висновок про здатшсть N acetylcysteine (флу!муцилу) зменшувати негативний вплив палшня на мшроциркулящю. Швидке вiдновлення ШКК у курщв на тлi прийому флу!муцилу вказуе на активацiю антиоксидан-тного захисту та посилення ролi NО-залежно! вазодилатацi!: пiдвищуються тканиннi рiвнi
тiолових груп та глютатюну, вiдтак зменшуеться ступiнь окиснення NО до нiтратiв та перо-ксиштриту пiд дiею активних форм кисню та, як наслщок, покращуеться ендотелiальна функцiя. Результати дослiдження пiдтверджують доцшь-нiсть призначення флу!муцилу з метою превентивного впливу на мшроциркулящю та ендо-телiальну функцiю, у т.ч. для зменшення ризику розвитку атеросклерозу у курщв (^О, о^м учасп у регуляцi! судинного тонусу, дiе на прозапальнi цитокiни, молекули адгези, агре-гацiю тромбоцитiв та пролiферацiю гладень-ком'язових клiтин) [3, 37].
В шших дослiдженнях показано, що лшу-вання флу!муцилом мае позитивний вплив на фактори ризику серцево-судинних захворювань (гомоцисте!н та лшопроте!н А), потенцiюе вазо-дилатуючу та антиагрегацшну здатнiсть нiтроглiцерину [12, 38, 48].
У низщ робiт вивчалися антиоксидантш ефек-ти N-acetylcysteine щодо системних проявiв оксидативного стресу, зокрема його вплив на скелетну та дихальну мускулатуру як у здорових осiб (пiдвищення м'язово! витривалостi), так i у хворих на ХОЗЛ (зменшення м'язово! втоми). Теоретичним шдгрунтям до превентивного призначення флу!муцилу служили даш, що при скоротливш активностi у м'язах здорово! люди-ни рiзко зростае концентращя вiльних радикалiв, що шщюе розвиток оксидативного стресу та м'язово! втоми, а в основi феномена дисфункцп дихальних та периферiйних скелетних м'язiв, розвитку та прогресування дихально! недостат-ностi у хворих на ХОЗЛ також лежить окси-дативний стрес [15, 18].
За результатами плацебо-контрольованого дослщження за участю 10 здорових ошб показано, що NАС ефективно запобпае розвитку втоми скелетних м'язiв у людини: шсля одноразового внутршньовенного введення флу!му-цилу у дозi 150 мг/кг сила м'язових скорочень, яю iндукованi низькочастотною електростиму-лящею (на противагу високочастотнiй), збiльшу-еться на 15 % [12].
У сери робгт (I.Medved, 2003, 2004) тдтверд-жено, що флу!муцил при внутршньовенному введеннi (у сумарнiй дозi вiд 3,5 до 5,1 г за 35 хв.) до та протягом штенсивного фiзичного навантаження (на велоергометр^ нейтралiзуе ок-сидативнi порушення, що виникають при цьому, - шдвищуються рiвнi вiдновленого глутатiону в еритроцитах, плазмi кровi (р<0,005) та м'язовш тканинi (р<0,05) пiд час навантаження та протягом виновного перюду, нормалiзуеться коефi-цiент вщновлений/загальний глутатiон, збiль-
шуеться витривалють м'язiв (перiод до настання втоми м'язiв). Протективну дiю NАС на м'язову тканину автори пояснювали можливим послаб-ленням iнгiбуючоï ди оксидантiв на Na+-K+-АТФазу мюципв [39, 40].
За даними J.M.Travaline, у здорових осiб одноразове внутршньовенне введення NАС у дозi 150 мг/кг збшьшувало витривалiсть дiафраг-ми на 50% порiвняно з плацебо (силу дiафраг-мального м'яза ощнювали, вимiрюючи трансдiа-фрагмальний тиск, вщтак створювали дихальне навантаження та навантаження шляхом електро-стимуляцiï дiафрагмального нерва) [54].
У рандомiзованому ПСПКД (2004 р.) отримаш данi, що тдтверджують протективний вплив NАС щодо розвитку м'язово1' втоми та дисфункцiï дихальних м'язiв у хворих на ХОЗЛ [35]. Так, при призначенш NАС (1800 мг на добу протягом 4 дшв) у хворих iз тяжким перебiгом ХОЗЛ (n=9) на rai дозованого навантаження на м'язи нижшх кiнцiвок витривалiсть м'язiв зростала на 25% (без посилення задишки та появи втоми при навантаженш), тодi як у пащенпв контрольно!' групи задишка посилилися на 26%, вiдчуття м'язовоï втоми - на 94%. Побiчниx ефектiв вiд прийому препарату не спостер^али. Отриманi результати вiдкривають шляхи до терапевтичноï корекцiï втоми дихальних м'язiв у хворих на ХОЗЛ [12, 35].
Таким чином, вищенаведеш дослщження пiдтверджують високу клiнiчну ефективнють програм лiкування хворих на ХОЗЛ iз включенням флу1муцилу, який усувае токсичш ефекти, викликанi iнтенсифiкацiею ПОЛ, стаб> лiзуе клiтиннi мембрани, чинить протизапальну дiю, вiдтак може стримувати прогресування ХОЗЛ та розвиток ускладнень (диxальноï недо-статностi, трофiчниx порушень) [2, 12, 20, 35, 39, 40].
Широко застосовуеться флу1муцил при гос-трих респiраторниx iнфекцiяx з метою медика-ментозноï корекцiï порушеноï рiвноваги у системi ПОЛ-АОЗ, що тдвищуе ефективнiсть лiкування та запобшае розвитку ускладнень [4, 8, 12, 22].
Генеращя вiльниx радикалiв фагоцитами при вiрусниx iнфекцiяx е важливою ланкою запального процесу та порушень iмунноï вiдповiдi (противiрусного захисту): спричиняе цитоток-сичнi ефекти (ураження ресшраторного еште-лiю), викид прозапальних медiаторiв (штерлей-кiни, фактор некрозу пухлин альфа, штерферон-гама), що зумовлюють клiнiчну симптоматику (низка локальних та системних ефектiв, розвиток ускладнень). Показано, що астешя та аноре^я
при грипi асоцiйованi з продукщею фагоцитами TNF-б пiд дiею вiрусу та за участi бактерiальниx лiпополiсаxаридiв [42]. Наведенi факти е тд-грунтям до використання антиоксидантiв при вiрусниx iнфекцiяx з метою протиди оксида-тивному стресу та iмунологiчним порушенням. Водночас в експериментах на тваринах проде-монстровано зменшення тяжкост грипу пiд дiею N-acetylcysteine.
Вплив флу1муцилу (N-acetylcysteine) на частоту та тяжкють епiзодiв грипу та грипоподiбниx захворювань, а також на стан iмунноï системи було вивчено у рандомiзованому подвiйному слiпому плацебо-контрольованому дослщженш NACIS (N-acetylcysteine in Immune System), у якому брали участь 262 пащенти ^з них 78% -вшом понад 65 роюв) без xронiчноï рестра-торноï патологи (з метою виключення безпосере-днього впливу N-acetylcysteine на ресшраторш симптоми) [22]. N- acetylcysteine (флу1муцил) призначали перорально протягом 6 мiсяцiв у епiдемiчний перiод (з жовтня-листопада до кв^ня-травня) у дозi 1200 мг на добу (доза була вибрана на пiдставi попередшх клiнiчниx даних про ïï добру переноснiсть).
Було показано, що, як наслщок тривалого профiлактичного призначення флу1муцилу у перюд сезонного шку заxворюваностi (через 2-4 мюящ вiд початку лiкування), грипоподiбнi захворювання (ГПЗ) виникали у значно меншоï кiлькостi осiб - лише у 29% пащенпв, тодi як у груш плацебо - у 51% хворих; також вiрогiдно зменшувалася тяжкють перебшу ГПЗ (тривалють лiжкового режиму), швидше наставало оду-жання. Превентивна дiя N-acetylcysteine була найбшьш вираженою щодо таких респiраторниx та загальних симптомiв, як головний бшь, мiалгiя/артралгiя, нежить, бiль у горл^ кашель. Серед 46 епiзодiв ГПЗ, що виникли на rai прийому флу1муцилу, спостершалися тiльки легкi (72%) та середньотяжю (28%) форми, а у груш плацебо iз 99 випадюв ГПЗ вiдмiчалася однакова кшькють легких та середньотяжких форм, а також тяжкий перебш ГПЗ.
Вiдмiчено позитивний вплив N-acetylcysteine на iмунну реактивнють - спостерiгалася вiрогiдна активащя клiтинноï iмунноï вiдповiдi (зсув вщ анергiчноï до нормергiчноï реакцiй). Прийом флу1муцилу у 3 рази зменшував ймовiр-нiсть заxворiти на грип у шфшованих осiб (манiфестнi форми грипу розвивалися у 25% пащенпв iз сероконверсiею до активного штаму вiрусу грипу, тодi як у груш плацебо - у 79%).
Таким чином, результати дослщження NACIS свщчать, що N-acetylcysteine (флу1муцил) у дозi
1200 мг на добу може бути рекомендований для тривалого призначення (протягом епiдемiчного сезону) з метою профiлактики грипу та грипопо-дiбних захворювань у ошб iз групи високого ризику, зокрема у л^шх людей, пащенпв iз хронiчними бронхолегеневими захворюваннями. Превентивна дiя N-acetylcysteine (флу!муцилу) пов'язана з його антиоксидантною, iмуномоду-люючою активнютю, регуляторним впливом на продукцiю та вившьнення цитокiнiв [4, 12, 22].
Комплексна протизапальна та антиоксидантна тератя, що сприяе лiквiдацi! дисбалансу в сис-темi ПОЛ-АОЗ, забезпечуе рiвновагу мiж ток-сичними впливами та захисними реакщями в легенях, вiдiграе важливу роль у лшуванш хронiчних iнтерстицiальних захворювань легень [9, 12, 17, 23, 24, 52].
Вшьнорадикальний мехашзм вважаеться провiдним у розвитку фiбропролiферативних змiн у легенях при експериментальному леге-невому фiброзi, що iндукований блеомiцином, а також при медикаментозному ураженш легень (цитостатики, антагонюти кальцiю тощо). Поси-лення генерацi! АФК з одночасним виснаженням механiзмiв АОЗ встановлено при пневмоконюзах [9, 12]. У патогенезi щюпатичного фiброзуючого альвеолiту (1ФА) - особливо! форми хрошчно! фiброзуючо! iнтерстицiально! пневмони -провiдна роль належить дисбалансу в системi оксиданти-антиоксиданти iз значним зниженням рiвня глутатiону в ресшраторнш системi [16, 17].
Методи впливу на темпи прогресування 1ФА через корекщю вiльнорадикальних порушень е предметом штенсивного вивчення на сучасному еташ. У низцi дослiджень показано, що при 1ФА iнтенсивнiсть процесiв генераци АФК корелюе iз тяжкiстю перебпу та ступенем виснаження антиоксидантно! активносп плазми. У хворих на 1ФА знижуеться вмiст ендогенних антиок-сиданпв, що пов'язують зi спадковою схиль-нiстю [9].
Низький рiвень ендогенних АО, а також пряма дiя АФК стимулюють пролiферацiю фiбробластiв [9,13]. Збереження профiброген-ного фенотипу, що полягае у тривалому персис-туваннi активованих фiбробластiв i мiофiбро-бластiв, вiдбуваеться в умовах гшокси, коли знижуеться синтез факторiв, якi стимулюють апоптоз, i пiдвищуеться продукцiя трансформую-чого фактору росту-бета. Це, в свою чергу, призводить як до посилення генераци АФК, так i через систему тканинних металопроте!наз - до стимуляцп пролiферацi! мiофiбробластiв-фiбробластiв. Показано, що NАС через корекцiю стану АОЗ перешкоджае пролiферацi! фiбро-бластiв [16].
В останш роки з'являеться все бшьше доказiв позитивних ефектiв NAC на вiльнорадикальнi процеси при ураженш легеневого штерстицда. Вiдмiчено, що пероральне призначення NAC у дозi 1800 мг на добу (n=16) протягом 5 дшв вiрогiдно пiдвищуe знижений рiвень глутатiону у бронхоальвеолярному 3M™i (БАЗ) у хворих на 1ФА (p<0,006). При порiвняннi антиоксидантно! ефективносп рiзних доз препарату (600, 1800 та 4800 мг) вiрогiдне тдвищення рiвня загального глутатiону у БАЗ отримано шсля внутршньо-венного введення 1800 мг NAC, подальше збшь-шення дози до 4800 мг не покращувало результат
[41].
У численних дослщженнях проводилася оцш-ка клшчно! ефективностi флу!муцилу при 1ФА, водночас бiльшiсть робiт розглядали лише неве-ликi групи хворих, не були плацебо-контро-льованими, що було !х недолiком - не дозволяло найбшьш повно оцiнити позитивнi ефекти флу-!муцилу. У дослiдженнi за участю 20 пацieнтiв з 1ФА вiдмiчено, що при призначеннi на rai стандартно! терапi! цитостатиками та систем-ними глюкокортикостеро!дами флу!муцилу в дозi 1800 мг/добу протягом 12 тижшв спостер> галася позитивна динамша ктшко-функцюналь-ного статусу хворих: вiрогiдне покращення дифузiйно! здатностi легень (p<0,01), зменшення задишки (у 50% випадюв) [12].
Включення флу!муцилу у програму лшування 1ФА (як вщомо, кортикостеро!ди та цитостатики не знижують темпи прогресування легеневого фiброзу) розширюе можливостi терапевтичного впливу на тяжюсть пошкодження легень на рiзних стадях запально! та фiбропролiфера-тивно! реакцш [9, 12, 17, 23, 24, 52]. I хоча вщношення до АО завжди було неоднозначним через неспецифiчнiсть !х дi!, ПСПКД щодо вивчення клiнiчно! ефективностi флу!муцилу при 1ФА - IFIGENIA (2004 р.) показало обнадiйливi результати впливу препарату на перебп захворювання.
Багатоцентрове проспективне ПСПКД IFIGE-NIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual) за участю па-щенпв iз медичних цен^в iз 7 кра!н Свропи закшчилося у 2004 р. У дослщженш IFIGENIA вивчали ефекти тривалого (протягом 3 роюв) прийому перорального NAC у високих дозах (1800 мг/добу) у 151 хворого на 1ФА на rai стандартно! терапi! предшзолоном та азатiопри-ном. Уже через 12 мюящв лiкування вiдмiчена позитивна тенденщя до зменшення задишки на 17,1% (у груш плацебо - зростання на 39%); клшко-функщонально! та рентгенолопчно! сим-
птоматики - на 1,5% (у груш плацебо - по-пршення на 10,1%); вiрогiдне збшьшення ЖСЛ на 8% (р=0,017) у абсолютних величинах та дифузiйноï здатностi легень (DLCO) - на 24% (р=0,003).
У хворих, що приймали флу1муцил, по-кращувалися iнтегральнi показники легеневоï функцiï (Ж€Л, DLCO, SaO2), пiдвищувалася толерантнiсть до фiзичного навантаження i якiсть життя. За час спостереження не вiдмiчено побiчниx реакцiй вiд призначення високих доз препарату. Застосування NАС, ^м того, зни-жувало тяжкiсть побiчниx ефектiв кортикосте-роïдноï терапiï.
Таким чином, у дослщженш IFIGENIA пере-конливо продемонстровано пiдвищення легене-вих функцiй i покращення якостi життя у хворих на 1ФА шсля тривалого курсу лiкування флу1-муцилом. Загалом, тривале пероральне застосу-вання флу1муцилу у дозi 1800 мг/добу можна розглядати як патогенетичне доповнення до iмуносупресивноï терапiï 1ФА, що посилюе ефекти лшування iмуносупресивними препаратами [9, 12, 17, 23, 24, 52].
Позитивш ефекти тривалоï терапи високими дозами флу1муцилу у хворих на 1ФА показанi також у ПСПКД (С.Н.Попова i ствавт., 2005 р) [12], метою якого була оцшка ефективносп флу1муцилу як антиоксиданту у 68 хворих iз гiстологiчно верифiкованим 1ФА (за даними вщ-критих легеневих бiопсiй). На фош традицiйноï терапiï (преднiзолон, колхщин, азатiоприн) приз-начали NАС за 2-етапною схемою: внутршньо-венно у дозi 1800 мг протягом 14 дшв, у подальшому - перорально по 1800 мг на добу протягом мюяця i ще 3 мюящ по 600 мг на добу. Автори виявили позитивну дда флу1муцилу на антиоксидантну активнiсть тромбоципв (ïx iнгiбуючий вплив на генеращю АФК лейкоцитами) та антиперекисну активнiсть плазми. У хворих, що отримували флу1муцил, до кiнця спостереження (через 12 мюящв вщ початку терапи) вiдмiчено стiйке зростання ЖСЛ (на10%), ФЖСЛ (на 12%), спостершалася позитивна динамiка ком'ютерно-томографiчниx по-
казникiв активностi альвеолiту, зростання (DLCO).
Результати дослщження пiдтверджують ефек-тивнють флу1муцилу як антиоксиданту, який прямо та опосередковано впливае на штен-сивнють вiльнорадикального окиснення i лшщ-них процесiв у легеневому штерстици. Тривале його призначення у високих дозах у поеднанш з iмуносупресивною терапiею при 1ФА безпечне i патогенетично обгрунтоване, оскшьки перешкод-жае прогресуванню захворювання [9].
Вищенаведеш даш свщчать про можливiсть медикаментозного впливу щодо сповшьнення темпiв прогресування фiброзного процесу в легенях у хворих на щюпатичний фiброзуючий альвеолгт при призначеннi високих (1200-1800 мг) добових доз флу1муцилу (NАС через коре-кцiю антиоксидантноï системи захисту переш-коджае пролiферацiï фiбробластiв) [9, 12, 17, 23, 24, 52].
Флу1муцил - препарат з ушкальними та рiзно-манiтними властивостями. З огляду на вшьно-радикальну теорда патогенезу захворювань, N-acetylcysteine (флу1муцил) рекомендують для тривалого прийому саме як антиоксидант, що дае можливiсть впливати на патогенетичш меха-нiзми формування (прогресування) захворювань. Його застосування поширюеться на рiзнi галузi медицини - кардюлопю, нефрологiю, iнтенсивну терапiю, гепатологiю, вiрусологiю. Метаболiти N-ацетилцистеïну вiдiграють важливу роль у досягненш ефекту детоксикацiï. Флу1муцил ви-користовують для зменшення побiчниx ефектв цитостатикiв, при токсичних впливах парацетамолу (як антидот). У пульмонологи вщкрива-ються новi перспективи до призначення N-acetylcysteine: для профшактики ГРВ1 та загострень ХОЗЛ, при 1ФА та гострому рестра-торному дистрес-синдромi. Важливими е даш про зменшення гшершфляци легень у хворих iз тяжкими стащями ХОЗЛ. Резерви флу1муцилу не вичерпаш, кожного року iнiцiюються масштабнi дослщження, спрямоваш на виявлення його нових ефектiв та галузей його застосування.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Балевич С. Свободнорадикальные процессы и заболевания легких. - М: 1998. - 198 с.
2. Вознесенский Н.А. Длительная терапия Флуи-муцилом ^-ацетилцистеином) при хронической обс-труктивной болезни легких: исследование BR0NCUS // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2003. - № 4(11). - С. 44-46.
3. Вознесенский Н.А. Флуимуцил ^-ацетил-цестеин) улучшает микроциркуляцию у курящих //
Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2004. -№ 4 (15). - С. 46-48.
4. Вознесенский Н.А. Флуимуцил: иммуномоду-лирующие свойства и эффективность в профилактике вирусных респираторных инфекций // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2005. - № 1(16). - С. 40-42.
5. £л1сеева О.П., Тимочко М.Ф., Абрагамо-вич О.О. Стратепя 1 тактика антиоксидантного
захисту в клгтщ внутршшх хвороб // Укр. мед. часо-пис. - 2003. - № 3 (35). - С. 92-98.
6. Кароли Н.А., Ребров А.П. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких // Терапевт. арх. - 2005.- № 3. - С.87-93.
7. Киричек А.Т., Зубова Е.О. Молекулярные основы окислительного стресса та возможности его фармакологической регуляции // Междунар. мед. журн. - 2004. - № 1. - С.145-147.
8. Клячкина ТА. Все, что мы знаем о флуиму-циле // Врач. - 2004. - №5. - С. 53-56.
9. Патогенетическое и клиническое обоснование применения N-ацетилцистеина (Флуимуцила) при идиопатическом фиброзирующем альвеолите / Попова Е.Н., Корнев Б.М., Резникова К.У., Кондаро-ва О.В. // Пульмонология. - 2005. - №1. - С. 34-41.
10. Плавинский С.Л., Плавинская С.И. Роль анти-оксидантов в лечении и профилактике заболеваний человека // Клинич. медицина. - 2004. - №3. - С. 65 - 74.
11. Свободнорадикальное окисление и антиокси-дантная терапия / Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. - К.: Морион, 2004. -160с.
12. Чикина С.Ю. Флуимуцил и современная клиническая практика // Пульмонология. - 2005. - № 4. -С. 97-111.
13. Чучалин А.Г. Система оксиданты- антиокси-данты и пути медикаментозной коррекции // Пульмонология. - 2004. - № 6 - С. 111-115.
14. Anderson M.E., Luo J.L. Glutatione therapy: from prodrugs to genes // Department of Microbiology and Molecular Cell Sciences. - University of Memphis. -1996. - Vol. 10, N 1. - P.20-26.
15. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease / N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 269-280.
16. Behr J., Degenkolb B. Intracellular glutatione and bronchoalveolar cells in fibrosing alveolitis: effects of N-acetylcysteine // Eur. Resp. J. - 2002. - Vol. 19. - P. 906911.
17. Berh J., Demedits M. IFIGENIA: effects of N-acetylcysteine (NAC)on CRP, dyspnea, exercise test and HRCT // Eur. Resp. J. - 2004. - Vol. 24, Suppl. 48. -668s.
18. Bernard S., LeBlanc P. Peripheral muscle weakness in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Amer. Resp. J. Crit.Care. Med. - 1998. - Vol. 158. -P. 629-634.
19. Cost-effectiveness analysis of oral N-acety-lcysteine as a preventive treatment in chronic bronchitis / Grandjean E.M., Berrhet P.M., Ruffman R., Leuenberger P.H. // Pharmacol. Res. - 2000. - Vol. 42, N1. - P.39-50.
20. Cotgreave I.A. N-acetylcysteine: pharmacological consideration and experimental and clibical applications // Adv.Pharmacol. - 1997. - Vol. 38. - P. 205-227.
21. Decramer Marc. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obsructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2005. - Vol. 365, N 9470. - P. 1552-1560.
22. De Flora S. Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement of cell-mediated immunity with long term N-acetylcysteine treatment // Eur. Resp. J.
- 1997. - Vol. 10. - P.1535-1541.
23. Demedits M., Berh J. IFIGENIA: effects of N-acetylcysteine (NAC)on CRP, dyspnea, exercise test and HRCT // Eur. Resp. J. - 2004. - Vol. 24, Suppl. 48. -668s.
24. Demedits M., Berh J. IFIGENIA: effects of N-acetylcysteine (NAC) on lung function and gas exchange in IPF patients // Eur. Resp. J. - 2004. - Vol. 24, Suppl. 48. - 668s.
25. Efficacy of oral long-term N- acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials / Grandjean E.M., Berrhet P.M., Ruffman R., Leuenberger P.H. // Clin. Ther. - 2000. - Vol. 22, N 2. - P.209-221.
26. Eylar E. N-acetylcysteine enchances T cell functions and T cell growth in culture // Immunology. -1993. - Vol. 5, N 1. - P.97-101.
27. Forman H.J., Torres M. Reactive oxygen species and cell signaling: respiratory burst in macrophage signaling // Amer. J. Resp.Crit.Care. Med. - 2002. - Vol. 166, N 12. - P.4-9.
28. Gerris C.M.J.M., Herrings R.M.C. N-acetylcysteine reduces the risk of rehospitalizations among patients with chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Resp. J. - 2003. - Vol. 21. - P.795-798.
29. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Ma-negement, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. - NHLBI/WHO Workshop, Report, 2001. -Bethesda: 2001. - 96p.
30. GOLD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Manegement, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease (Update 2003). - National Heart, Lung, and Blood Institute. - 2003. - 96p.
31. Halliwell B.O., Gutteridge J.M.C. Antioxidants and human disease: A general introduction // Nutr.Rews. -1997. - Vol. 55, N 1, P II. - P. S44-S45.
32. Hansen N.S., Skriver A. Orally administered N-acetylcysteine may improve general well-being in patients with mild chronic bronchitis // Resp. Med. - 1994. - Vol. 88, N 8. - P. 531-535.
33. Herwaarden C.LA., Bast A., Dekhuijzen P.K. The role of N-acetylcysteine in treatment of COPD; Experimental studies. COPD; diagnosis and treatment. Editors: Herwaarden C.LA. e.al. // Excerpta Medica. -1996. - P.118-122.
34. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Exhaled markers of pulmonary diseases // Amer.J. Resp. Crit. Care. Med. -2001. - Vol. 163. - P. 1693-1722.
35. Koechlin C. Does oxidative stress after quadriceps endurabce chronic obstructive pulmonary disease? // Amer. Resp. J.Crit. Care. Med. - 2004. - Vol. 169. - P. 1022-1027.
36. Laurent T. Oxidant-antioxidant balance in granu-locytes during ARDS.Effect of N- acetylcysteine // Chest.- 1995. - Vol. 109. - P. 163-166.
37. Lu Q., Bjorkhem I. N-acetylcysteine improves microcirculatory flow during smoking: new effects of an old drug with possible benefits for smokers // Clin.Cardiol. - 2001. - Vol. 24. - P.511.
38. Mac Nee W. Oxidant-antioxidant and COPD // Chest. - 2000. - Vol. 117. - 303S-317S.
39. Medved I., Brown M.J., Bjorksen A.R. Effects of intravenosus N-acetylcysteine infusion on time fatigue and potassium regulation during prolonged cycling exercise // J. Appl. Physiol. - 2004. - Vol. 96. - P. 211-217.
40. Medved I., Brown M.J., Bjorksen A.R. N-acetylcysteine enhances muscle cysteine and glutatione availability and attenuates fatigue during prolonged exercise in endurance-trained individuals // J. Appl. Physiol. - 2004.
- Vol. 97. - P. 1477-1485.
41. Meyer A., Buhl R. Intravenosus N-acetylcysteine and lung glutatione of patients with pulmonary fibrosis and normals //Amer. J. Resp.Crit. Care. Med. - 1995. -Vol. 152, N 3. - P. 1055-1060.
42. Peristeris P., Clark B.D. N-acetylcysteine and glutatione as ingibitors of tumor necrisis factor production // Cell. Immunol. - 1992. - Vol. 140. - P. 390-399.
43. Poole P.J., Black P.N. Oral mucolitic drugs for exacerbations of chronic obsstructive pulmonary disease: systematic review // BMJ. - 2001. - Vol. 322. - P. 12711274.
44. Ranazowa H. Imbalance between levels of nitrogen oxides and peroxynitrite inhibitory activity in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 2003. - Vol. 58. - P.106-109.
45. Rasmussen J.B., Glennow C. Reduction in days of illness after long-term treatment with N-acetylcysteine controlled tablets in patients with chronic bronchitis // Eur. Resp. J. - 1988. - N 1. - P. 351-355.
46. Repine J.E., Bast A. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease// Amer. J. Crit.Care. Med.
- 1997. - Vol. 156. - P. 341-357.
47. Riise G.S., Larson S., Larson P. The intrabronchial microbial flora in chronic bronchitis patients: a target for N-acetylcysteine therapy // Eur. Resp. J. - 1994. - N 7. - P.94-101.
48. Ruffman R. N-acetylcysteine - back to future: Estrado da tribuna medica ticinese. - 2001. - 66p.
49. Schoonover L.L. Oxidative stress and antioxidants // Prog.Cardiovasc.Nurs. - 2001. - Vol. 16, N 1. -P. 30-32.
50. Shattuck K.E., Rassin D.K., Grinnell C.D. N-ace-tylcysteine protects from glutatione depletion in rats exposed to hyperoxia // J.Parent. Enteral.Nutr. - 1998. -Vol. 22, N 4. - P.228-233.
51. Stey C., Steurer J., Bachmann S. The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis; a quantitative systemic review // Eur. Resp. J. - 2000. - Vol. 16. - P. 253-262.
52. Thomeer M., Demedits M. Survival in idiopatic pulmonary fibrosis: results of the IFIGENIA follow up study // Amer. Resp. J. Crit. Care. Med. - 2004. - Vol. 169. - P. 779.
53. Tobin M.J. Chronic obstructive pulmonary disease, pollution, pulmonary vascular disease, transplantation, pleural disease, and lung cancer in AJRCCM. 2002 // Amer. J. Resp. Crit.Care. Med. - 2003. - Vol. 167. - P.356-370.
54. Travaline J.M., Roy B.G.Effect of N-acetylcysteine on human diaphragm strength and fatigability // Amer. J. Resp. Crit. Care. Med. - 1997. - Vol. 156. - P. 1567-1571.
55. Vivekananthan D.P., Penn M.S., Sapp S.K. Use of antioxidant vitamins for prevention of cardiavascular disease: meta-analysis of randomised trials // Lancet. -2003. - Vol. 361. - P. 2017-2023.
56. Yvonne M.V., Persinger R.L., Korn S.H. Reactive nitrogen species and cell signaling: implication for death or survival of lung epithelium // Amer. J. Resp. Crit.Care. Med. - 2002. - Vol. 166, N 12. - P.9-12.
♦
УДК 616 - 007.7:796.412.2:796.344:796.418:616 - 055.25
1.М. Шевченко ДИНАМ1КА МОРФОЛОГ1ЧНИХ
ПАРАМЕТР1В ТА ТЕМП1В Б1ОЛОГ1ЧНОГО РОЗВИТКУ ЮНИХ СПОРТСМЕНОК, ЯК1 ЗАЙМАЮТЬСЯ ХУДОЖНЬОЮ Г1МНАСТИКОЮ
Дтпропетровська державна медична академiя
кафедра фьзичног реабштацИ] спортивно'1 медицини та валеологИ'
(зав. - д. мед. н., проф. В.В. Абрамов)
Ключовi слова: спортсменки, бгологгчний розвиток, фгзичний розвиток, художня ггмнастика Key words: female athletes, biological development, physical development, gymnastics floor exercises
Резюме. Обследованы спортсменки в возрасте от 10 до 17 лет, занимающиеся художественной гимнастикой. Результаты исследования показали, что ранняя специализация и интенсификация тренировочного процесса приводят к задержке темпов биологического развития, задержке роста, отставанию развития размеров таза, удлинению нижней конечности у большинства обследованных спортсменок. Summary. Female athletes, aged 10-17 years, engaged in calisthenics were
