CC BY
73- ™jH»\4
ФЛАВОНОИДЫ В КАЧЕСТВЕ ВЕНОТРОПНЫХ СРЕДСТВ:
КОММЕНТАРИЙ
С. В. Яргин
Аннотация. Представлен краткий обзор литературы по предполагаемому венотропному действию некоторых фла-воноидов. Среди доказанных эффектов на первом плане часто фигурирует улучшение по субъективным признакам (тяжесть в ногах, боли), что может быть результатом эффекта плацебо. Механизмы венотропного действия малопонятны теоретически. Венотонизирующий эффект при отсутствии заметного влияния на гладкую мускулатуру артерий и артериальное
давление представляется маловероятным. Эффективность венотропных флавоноидов, как и других препаратов с недоказанной эффективностью, требует верификации в широкомасштабных исследованиях, защищенных от конфликта интересов, с использованием объективных показателей.
Ключевые слова: флавоноиды, цитрусовые, венозная недостаточность.
FLAVONOIDS AS PHLEBOTROPIC MEDICATIONS: A COMMENTARY
Yu. Petrov, A. Alekhina, A. Blesmanovich
Annotation. A mini-review of literature on supposed phlebotropic effects of some flavonoids is presented. Among favorable effects, improvement of subjective symptoms (leg heaviness, pain, quality of life) often prevails, which is compatible with placebo effect. Mechanisms of the phlebotropic action are hardly comprehensible
theoretically. The venotonic efficiency without considerable impact on arterial smooth muscles and blood pressure seems to be improbable. Questionable phlebotropic effects should be verified in large-scale experiments protected from conflicts of interest, using measurable indices.
Keywords: flavonoids, citrus fruits, venous diseases.
Некоторые препараты с недоказанной эффективностью обсуждались нами ранее [1]. В ходе работы над обзорами литературы обращает на себя внимание значительное число публикаций с вероятным конфликтом интересов. Критика иногда смещает акценты на экологическую тематику, оставляя без внимания оценку лекарственных средств [2]. Отмечается преимущественная публикация работ с положительными результатами (publication bias). Эффективность фактически неэффективных препаратов можно иногда формально доказать с помощью систематического или метааналитического обзора. В этих условиях средством поиска истины может служить обращение к теории. Попробуем применить это средство к фла-воноидам (Фл), используемым в качестве флеботроп-ных (венотонизирующих и венопротекторных) средств. В порядке вступления хотелось бы выразить согласие с проф. Д. А. Харкевичем: «Что касается клинических исследований большинства венотропных средств, то они часто малоинформативны, так как нередко проводятся весьма поверхностно, а полученные результаты не всегда достоверны» [3]. Аналогичное мнение высказывалось в зарубежной литературе [4]. Отмечается, что в наиболее качественных исследованиях результаты были отрицательными [5]. На первом плане часто фигурирует улучшение по субъективным признакам (боли, ощущение тяжести, качество жизни), что может быть связано с эффектом плацебо. Имеются также сообщения о положительной динамике под действием Фл показателей плетизмографии и супрамалеолярной окружности при хронической венозной недостаточности [6, 7]. Данные волюметрии нижней конечности были неубедительными, в том числе в недавнем исследовании [8, 9].
Фл в качестве венотропных средств популярны в России. Подобные препараты зарегистрированы в США как пищевые добавки (nutritional supplement), а в ряде стран
Европы — как лекарственные средства, что, однако, не обязательно означает их широкое использование [4, 9]. В прошлом источниками венотропных средств (витамины группы Р, рутин, эскузан, кверцетин) были лекарственные растения, сегодня в качестве сырья на первый план выходят цитрусовые. Широко применяется микронизированная очищенная флавоноидная фракция, содержщая 90% диосмина и 10% геспериди-на. Диосмин получают из гесперидина, который экстрагируют из мелких незрелых апельсинов [10, 11]. Кроме цитрусовых, Фл содержатся во многих фруктах, овощах и злаках [12]. Обсуждались следующие эффекты Фл c предполагаемой венотропной активностью: венотони-зирующий, противоотечный, противовоспалительный и антиоксидантный. Сообщалось об антиатерогенной активности некоторых Фл, выявленной в клеточных культурах, однако адекватность экспериментов подвергалась сомнению [13]. Действе Фл «на эластические свойства венозной стенки, метаболическую и противовоспалительную активность эндотелия, реологические свойства крови и микроциркуляторное русло» теоретически малопонятно [14]. Под венотонизирующим эффектом подразумевают повышение тонуса гладкой мускулатуры вен. Если понимать тонус как напряжение стенок сосуда, то его мерой может служить величина давления крови. Понятие тонуса может включать также объем содержащейся в сосуде крови [15]. Крупные и средние вены практически не расслабляются под действием вазодилататоров [16]. Из нормальной гистологии известно, что в венах значительно меньше гладких мышц (ГМ), чем в артериях. Просвет спавшихся вен щелевидный, слой циркулярных ГМ тонкий, пучки ГМ разделены прослойками соединительной ткани. При варикозном расширении, посттромбофлебитическом синдроме и других заболеваниях вены подвергаются склерозу, а ГМ замещаются соединительной тканью. Все это свидетельствует против сколько-нибудь значительного
ФАРМАЦИЯ - П РДЧ
венотонизирующего эффекта, в особенности вызывает сомнение его продолжительность.
Венотонизирующий эффект при отсутствии заметного влияния на ГМ артерий и артериальное давление (АД) представляется маловероятным [3]. В частности, это относится к предполагаемому потенцированию эффекта норадреналина под действием Фл [15]. Сосудосуживающее действие норадреналина кратковременно, а концентрация в крови подвержена колебаниям (при стрессе и пр.), тогда как Фл предлагаются для лечения хронических состояний — венозной недостаточности и варикозного расширения вен. Если Фл действительно усиливают действие норадреналина, то не исключено повышение АД, например, при гипертоническом кризе. Если повышение тонуса ГМ при заболеваниях вен благоприятно, то можно было бы использовать известные вазопрессорные препараты с соответствующими характеристиками.
Существуют объективные методики оценки вазо-прессорного действия с использованием изолированных вен и других экспериментальных моделей [16]. Например, дигидрокверцетин не влиял на тонус изолированных сегментов воротной вены крыс [17]. На основании экспериментов с бедренной веной крыс сообщалось о сенсибилизирующем действии диосмина к прессорным эффектам кальция (исследование было спонсировано производителем) [18]. Напротив, геспе-ридин (или его аналог гесперетин) обладал сосудорасширяющим действием у гипертензивных крыс и снижал АД у пациентов с метаболическим синдромом [19]. Дальнейшие исследования могли бы оценить величину и продолжительность венотонизирующего эффекта разных Фл, если таковой имеется.
Механизмы в основе противовоспалительного и противоотечного эффектов Фл также малопонятны. Возникает вопрос: почему при наличии соответствующих показаний вместо известных противовоспалительных или диуретических препаратов нужно использовать вещества с неподтвержденным эффектом? Диуретики при венозной недостаточности обычно не рекомендуются [20]. Наконец, обсуждается антиоксидантная активность Фл. Этот эффект предполагается для многих препаратов с недоказанной эффективностью. Действие антиоксидантов может быть как полезным, так и вредным [21—24]. Некоторые антиоксиданты в высоких дозах действуют как прооксиданты [22]. Под рубрикой «антиоксиданты» обсуждаются разнообразные вещества, например витамины, иногда со сложным механизмом действия [25, 26]. Активные формы кислорода генерируются в норме [21], свободные радикалы участвуют в физиологических процессах. Окислительно-восстановительный баланс (redox status) поддерживается в динамическом равновесии под действием многих факторов [22—24]. Далеко не всегда ясно, показан ли прием антиоксидантов, сколько и каких препаратов нужно принимать [21, 27, 28]. Во всяком случае, непонятно, зачем нужны антиоксиданты при состояниях,
сопровождающихся тканевой гипоксиеи, таких как венозная недостаточность.
Фл могут оказывать побочное действие: ингибиро-вать различные ферменты, вызывать мутации [29]; Фл и подобные вещества трициклического строения (фуранокумарины в грейпфруте) взаимодействуют с лекарственными препаратами [30, 31], некоторые Фл обладают эстрогенной активностью; сообщалось о токсичности отдельных Фл [32]. Не вдаваясь в подробности биологии Фл, отметим их роль репеллентов, препятствующих поеданию соответствующих растений животными. Известно, что животные неохотно поедают цитрусовые. Некоторые Фл являются токсинами для насекомых и других организмов [33]. Предполагается, что Фл, действуя как слабые токсины, стимулируют эндогенные защитные механизмы [34]. Однако в пожилом возрасте и при близких к декомпенсации состояниях даже слабые повреждающие факторы могут оказывать нежелательное воздействие [35].
Несмотря на приведенную выше аргументацию, нельзя не отметить большое число публикаций, свидетельствующих в пользу эффективности венотропных средств. Однако не все сообщения вызывают доверие. Если те или иные полезные свойства Фл цитрусового происхождения будут подтверждены, потребуется ответ на вопрос о возможности замены дорогостоящих препаратов повышенным потреблением цитрусовых. В апельсинах и грейпфрутах концентрация Фл относительно высока в мембранах, белом слое кожуры (альбедо) и сердцевине [19, 36], то есть в жмыхе. Соответственно, для диетических целей лучше употреблять в пищу цельные плоды, тем более что в соках концентрация Фл (имеющих горький вкус) может быть понижена. Учитывая максимальное содержание Фл в соке грейпфрута — 84 мг/100 мл и выше [37], а также более высокую их концентрацию в цельных плодах, потребление 1—2 плодов грейпфрута означает прием около 500 мг Фл (нарингин, нарирутин, гесперидин и др.), а также витаминов и микроэлементов. Кожуру цитрусовых (цедру) можно добавлять в различные блюда и напитки. В связи с этим важно подчеркнуть необходимость тщательно мыть фрукты, а производителям рекомендовать воздерживаться от использования химических веществ с целью придания плодам привлекательного внешнего вида.
В заключение, данные в пользу венотропного действия флавоноидов противоречивы, а клинически значимые эффекты малопонятны теоретически. Эффективность венотропных средств, как и других препаратов с недоказанной эффективностью, требует верификации в широкомасштабных исследованиях, защищенных от конфликта интересов. Среди объективных методов оценки венозного оттока следует упомянуть водную во-люметрию, измерение периметра нижних конечностей на разных уровнях, а также современные оптико-электронные методы оценки кровенаполнения.
ФАРМАЦИЯ
ЛИТЕРАТУРА
1. Jargin S. V. Hormesis and homeopathy: The artificial twins // J. Intercult. Ethnopharmacol. — 2015. — V. 4. — P. 74 —77.
2. Baur X., Budnik L.T., Ruff K. et al. Ethics, morality, and conflicting interests: how questionable professional integrity in some scientists supports global corporate influence in public health // Int. J. Occup. Environ. Health. — 2015. — V. 21. — P. 172—175.
3. Харкевич Д. А. Принципы действия и применения флеботропных средств // Клиническая медицина. — 2004. — №11. — С. 4—10.
4. Martinez-Zapata M. J., Vernooij R. W. et al. Phlebotonics for venous insufficiency // Cochrane Database Syst. Rev. — 2016. — V. 4. — Article CD003229.
5. Scallon C., Bell-Syer S. E., Aziz Z. Flavonoids for treating venous leg ulcers // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013. — Issue 5. — Article CD006477.
6. Geroulakos G., Nicolaides A. N. Controlled studies of Daflon 500 mg in chronic venous insufficiency // Angiology. — 1994. — V. 45 (6 Pt 2). — P. 549—553.
7. Duchene Marullaz P., Amiel M., Barbe R. Evaluation of the clinical pharmacological activity of a phlebotonic agent. Application to the study of Daflon 500 mg // Int. Angiol. — 1988. — V. 7 (2 Suppl). — P. 25—32.
8. Rabe E., Agus G. B., Roztocil K. Analysis of the effects of micronized purified flavonoid fraction versus placebo on symptoms and quality of life in patients suffering from chronic venous disease: from a prospective randomized trial // Int. Angiol. — 2015. — V. 34. — P. 428—436.
9. Danielsson G., Jungbeck C., Peterson K., Norgren L. A randomised controlled trial of micronised purified flavonoid fraction vs placebo in patients with chronic venous disease // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. — 2002. — V. 23. — P. 73—76.
10. Gattuso G., Barreca D., Gargiulli C. et al. Flavonoid composition of Citrus juices // Molecules. — 2007. — V. 12. — P. 1641—1673.
11. Яргин С. В. Испытания атерогенности лекарственных препаратов и пищевых добавок на культуре клеток: оценка достоверности результатов // Кардиология. — 2009. — Т. 49. — №5. — С. 75—76.
12. Золотухин И. А., Гаврилов С. Г., Кириенко А. И. Флебология сегодня // Анналы хирургии. — 2016. — Т. 21. — №1—2. — С. 19—25.
13. Орлов В. В. Плетизмография // М.: Изд-во Акад. наук СССР, 1961.
14. Bevan J. A. Some bases of differences in vascular response to sympathetic activity // Circ. Res. — 1979. — V. 45. — P. 161—171.
15. Яблоков Е. Г., Богачев В. Ю., Домарадская А. И. Лекарственная терапия хронической венозной недостаточности // Терапевт. архив. — 1996. — Т. 68. — №10. — С. 80—81.
16. Aellig W. H. Clinical pharmacology, physiology and pathophysiology of superficial veins — 2 // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1994. — V. 38. — P. 289—305.
17. Иванов И. С., Сидехменова А. В., Носарев А. В. и др. Влияние дигидрокверцетина на тонус изолированных вен крыс // Бюл. экс-перим. биол. и мед. — 2013. — Т. 155. — №1. — С. 71—72.
18. Savineau J. P., Marthan R. Diosmin-induced increase in sensitivity to Ca2+ of the smooth muscle contractile apparatus in the rat isolated femoral vein // Br. J. Pharmacol. — 1994. — V. 111. — P. 978—980.
19. Testai L., Calderone V. Nutraceutical value of citrus flavonoids and their implications in cardiovascular disease // Nutrients. — 2017. — V. 9. — DOI: 10.3390/nu9050502.
20. Покровский А. В. Клиническая ангиология. — М.: Медицина, 2004.
21. Giorgio M. Oxidative stress and the unfulfilled promises of antioxidant agents // Cancer medical science. — 2015. — V. 9. — Article 556.
22. Papas A. M. Antioxidant status, diet, nutrition, and health // Boca Raton, Florida: CRC Press, 1999.
23. Kaludercic N., Deshwal S., Di Lisa F. Reactive oxygen species and redox compartmentalization // Front. Physiol. — 2014. — V. 5. — Article 285.
24. Conti V., Izzo V., Corbi G. et al. Antioxidant supplementation in the treatment of aging-associated diseases // Front. Pharmacol. — 2016. — V. 7. — Article 24.
25. Soory M. Nutritional antioxidants and their applications in cardiometabolic diseases // Infect. Disord. Drug Targets. — 2012. — V. 12. — P. 388—401.
26. Ashor A. W., Siervo M., Lara J. et al. Antioxidant vitamin supplementation reduces arterial stiffness in adults: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // J. Nutr. — 2014. — V. 144. — P. 1594—1602.
27. Edeas M. Anti-oxidants, controversies and perspectives: How can the failure of clinical studies using anti-oxidants be explained? // J. Soc. Biol. — 2009. — V. 203. — P. 271—280.
28. Denisov E. V., Afanas'ev I. B. Oxidation and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology // Boca Raton, Florida: Taylor & Francis, 2005.
29. Уминский А. А., Хавстеен Б. Х., Баканева В. Ф. Биохимия флавоноидов и их значение в медицине // Пущино: Науч. центр РАН, 2007.
30. Cermak R., Wolffram S. The potential of flavonoids to influence drug metabolism and pharmacokinetics by local gastrointestinal mechanisms // Curr. Drug. Metab. — 2006. — V. 7. — P. 729—744.
31. Бейли Д. Дж., Яргин С. В. Взаимодействие грейпфрута с лекарственными препаратами // Укр. мед. часопис. — 2017. — №1 (117). — I/II.
32. Lorent K., Gong W., Koo K. A. et al. Identification of a plant isoflavonoid that causes biliary atresia // Sci. Transl. Med. — 2015. — V. 7. — Article 286ra67.
33. Abu Raihan S. M. Effect of plant flavonoids on mosquito larvae // Nat. Univ. J. Sci. — 2014. — V. 1. — P. 27—30.
34. Goszcz K., Deakin S. J., Duthie G. G. et al. Antioxidants in Cardiovascular Therapy: Panacea or False Hope? // Front. Cardiovasc. Med. — 2015. — V. 2. — P. 29.
35. Jargin S. V. Hormetic use of stress in gerontological interventions requires a cautious approach // Biogerontology. — 2016. — V. 17. — P. 417—420.
36. Jourdan P. S., McIntosh C. A., Mansell R. L. Naringin levels in citrus tissues : II. Quantitative distribution of naringin in citrus paradisi MacFad // Plant. Physiol. — 1985. — V. 77. — P. 903—908.
37. Ross S. A., Ziska D. S., Zhao K., ElSohly M. A. Variance of common flavonoids by brand of grapefruit juice // Fitoterapia. — 2000. — V. 71. — P. 154—161.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
Яргин Сергей Вадимович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры биохимии ФГАУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, e-mail: sjargin@mail.ru.
