CC BY
51
УДК 591.1:576.354.422.4
ФИЗИОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СИНАПТИЧЕСКОГО ПРУНИНГА И ПОИСК ПУТЕЙ ЕГО ПРОДЛЕНИЯ
НАУМОВ М.М.,
доктор ветеринарный наук, профессор кафедры физиологии и химии, ФГБОУ ВО Курская ГСХА, e-mail: Naumovmm@ramdler.ru, тел.: 89192771714.
ДЖАЛАВХАНОВ Р.В.,
аспирант, ФГБОУ ВО Курская ГСХА, e-mail: richilich1705@mail.ru, тел. 89996087911.
Реферат. В статье дан анализ такого нейрофизиологического процесса как синаптический прунинг, его значение, перспективы для дальнейших исследований, известный на сегодняшний день механизм действия, роль, которую данный процесс играет в жизни как животных, так и человека, а также поиск возможных путей его продления. Под синаптическим прунингом понимается процесс обрезки или элиминации избыточных и незадействованных в процессы нейронной сети синапсов, что оптимизирует и повышает её работоспособность. Чрезмерное или недостаточное течение данного процесса может лежать в основе некоторых расстройств развития нервной системы. Однако механизмы действия данного процесса выяснены не до конца. Какую роль в данном процессе играет система комплемента и действительно ли процесс элиминации синапсов имеет схожий механизм с реакцией иммунного ответа. Для того, чтобы понять значение синаптического прунинга в развитии нервной системы, необходимо изучить его физиологическую функцию и его основные механизмы, что приводится в данном материале.
Ключевые слова: синаптический прунинг, нейрофизиология, нейробиология, нейропластичность, физиология.
PHYSIOLOGICAL AND BIOCHEMICAL SUBSTANTIATION OF SYNAPTIC PRUNING AND THE SEARCH FOR WAYS TO PROLONG IT
NAUMOV M.M.,
Doctor of Veterinary Sciences, Professor, Kursk State Agricultural Academy, e-mail: Naumovmm@ramdler.ru, 89192771714.
DZHALAVKHANOV R.V.,
Postgraduate student, Kursk State Agricultural Academy, e-mail: richilich1705@mail.ru, 89996087911.
Essay. The article analyzes such a neurophysiological process as synaptic pruning, its significance, prospects for further research, the currently known mechanism of action, the role that this process plays in the life of both animals and humans, as well as the search for possible ways to prolong it. Synaptic pruning is understood as the process of pruning or eliminating synapses that are redundant and unused in the processes of the neural network, which optimizes and increases its performance. Excessive or insufficient course of this process may underlie some neurodevelopmental disorders. However, the mechanisms of action of this process are not fully understood. What role does the complement system play in this process and does the process of synapse elimination really have a mechanism similar to that of the immune response. In order to understand the significance of synaptic pruning in the development of the nervous system, it is necessary to study its physiological function and its main mechanisms, which is given in this material.
Keywords: synaptic pruning, neurophysiology, neurobiology, neuroplasticity, physiology.
Введение. Нервные клетки - нейроны, соединяясь один с другим, имеют многочисленные отростки -аксоны и дендриты, тем самым формируя нейронные сети. Синапс - соединение между нейронами. Именно в синапсе идет передача информации путем химического процесса, который осуществляется благодаря нейромедиаторам - короткоживущим веществам локального действия, которое выделяется в синаптиче-скую щель между синапсами и передает сигнал соседним нейронам. В зависимости от того, какие части нейронной сети контактируют, синапс может быть
аксоаксональным, аксодендритным и аксосоматиче-ским. Синаптический прунинг - важный для нейронной сети процесс, поскольку он осуществляет её укрепление путём избавления от неиспользуемых нейронных связей [1].
Появившись на свет, в мозге млекопитающего сконцентрировано множество незрелых нервных клеток, которые потом обрастают аксонами и дендрита-ми, а вызвано это тем, что в процессе эмбрионального развития, нейроны и дендриты генерируются с
колоссальной скоростью, формируя порядка 40000 синапсов в секунду.
Столь большое число нейронных связей излишне, а главное энергозатратно. Наглядно это можно продемонстрировать на примере того, как глаза новорожденных за счёт большого числа связей посылают сигнал как в зрительную, так и в слуховую кору головного мозга, что, естественно излишне. Однако по мере взросления, связи зрительного тракта укрепляются, тогда как связь глаз и слуховой коры элиминируется. В этом и суть синаптического прунинга -удаление незадействованных в нейронную сеть связей.
Целью работы являлась постановка физиолого-биохимического обоснования синаптического пру-нинга, его актуальность в профилактике развития патологии нервной системы и поиск путей его продления.
Материалы и методы исследования. Предметом данного исследования является изучение имеющегося по состоянию на настоящий момент опыта и понимания того, что представляет из себя процесс синаптического прунинга, каких результатов уже удалось достичь и что изучить ещё предстоит, ведь механизмы данного нейрофизиологического процесса описаны недостаточно и по сей день. Однако используя эти данные, можно наметить стратегии для дальнейших исследований.
Результаты исследования. Как и в изучении любого вопроса, проблема синаптического прунин-га имеет различные гипотезы, но наиболее актуальная на сегодняшний день - гипотеза системы комплемента. Согласно ей, микроглия, или клетки макрофаги центральной нервной системы, осуществляет экспрессию белков-маркеров СЦ, С3 и С4, следствием дефицита которых являлись нарушения в процессе обрезки или элиминации синаптических связей в исследованиях на животных [10]. Каскад комплемента традиционна рассматривался как неотъемлемая часть иммунной системы, благодаря чему усиливается антибактериальная активность антител. Однако также было задокументировано, что система комплемента связана с ремоделирова-нием нейронных связей и процессом синаптиче-ского прунинга. Во время развития мозга, опосредованного микроглией, белок СЦ экспрессируется на поверхности синапсов и функционирует как сигнал к разрушению микроглии. Механизмом, с помощью которого микроглия взаимодействует с развивающимися синапсами, является классический каскад комплемента. Компоненты каскада комплемента СЦ и С3 локализуются в незрелых синапсах и необходимы для обрезки ретиногенных синапсов в процессе развития. Компоненты комплемента функционируют в иммунной системе, связывая и нацеливая нежелательные клетки и клеточный мусор для быстрого устранения несколькими различными путями. Среди многих механизмов, с помощью которых комплемент может опосредовать синаптическую обрезку, является фаго-
цитоз, который делает микроглию, резидентный фагоцит ЦНС, кандидатом [4]. Помимо этого, белок С3 локализованный в аксональных терминалях РГК -в клетках ДКЯ, идентифицируются иммунореактив-ностью везикулярного глутаматного транспортера-2. Данное наблюдение также позволяет предположить причастность белка С3 в маркировке синапсов к последующей их элиминации [6]. Что до белка С4, то его причастность к процессу синаптического прунин-га подтверждает экспериментальная модель Дороти Шафер, в которой недостаток С4 приводит к увеличенному числу синапсов.
Большинство исследований крупномасштабной структурной пластичности до сих пор основывались на статических измерениях и сравнениях между нейронами у разных животных. Они предполагают, что нейроны могут претерпевать крупномасштабные структурные изменения после относительно радикальных долгосрочных манипуляций, что приводит к выводу, что синапсы устраняются или формируются с изменениями в связности [3].
Синаптический прунинг, вероятно, включает несколько механизмов, которые совместно взаимодействуют для установления точных синаптических цепей. Предполагается, что микроглия может быть обычным звеном, которое идентифицирует передачу сигналов, лежащих в основе взаимодействий микро-глия-синапс и зависимого от микроглии сокращения в развивающейся ЦНС. Один из основных вопросов заключается в том, как именно секретируемые белки комплемента опосредуют избирательную элиминацию синапсов микроглией. В иммунной системе С3 расщепляется до активированной формы Ю3Ь, которая ковалентно связывается с поверхностью клеток или дебрисом и нацеливается на их удаление макрофагами посредством передачи сигналов специфического фагоцитарного рецептора (например, СЮ).
На рисунке 1 наглядно представлена деятельность микроглии в процессе синаптического прунин-га: где: (Ai и В1) ЭМ микроглии с низким увеличением. Звездочки обозначают ядро, а цитоплазма - окрашенная в зеленый цвет область. Масштаб = 1 мкм. (Ли и Ви) Увеличенные области Ai и Bi (белые прямоугольники), демонстрирующие связанные с мембраной элементы, поглощенные микроглией. Стрелками обозначены элементы, содержащие пресинап-тический механизм (везикулы длиной 40 нм). Наконечник стрелки в (А и) обозначает поглощенный материал, напоминающий расположенные рядом пост-синаптические элементы. Масштаб = 100 нм. (С) ЭМ с низким увеличением микроглии, иммуномеченной на Ла-1 в Р5 dLGN фАВ-положительная клетка). Красные и синие прямоугольники указывают на увеличенные области в ф) и (Е) соответственно. Масштаб = 2 мкм. ф) вход ЯДС (А) локализован в Ла-1-положительной микроглии (М). Внутри охваченного входа нейрофиламенты (стрелки, увеличенные в Di и Dii) и пузырьки длиной 40 нм (звездочки, увеличенные в Dii) указывают на пресинаптический механизм. Масштаб = 500 нм.
Рисунок 1 - Микроглия поглощает пресинаптические элементы, подвергающиеся активному синапти-ческой элиминации
(Е) Вход RGC (А), окруженный микроглиаль-ным отростком (М; стрелки обозначают микрогли-альный отросток). Также видны пузырьки длиной 40 нм (звездочки, увеличенная область в Е^. Другой пресинаптический элемент (а), содержащий везикулы размером 40 нм, окружен цитоплазмой микроглии (увеличенная область в Ей). Масштаб = 100 нм. Интактный возбуждающий синапс в Р5 dLGN, в котором пресинаптический терминал (звездочка) содержит пузырьки размером 40 нм. Масштаб = 500 нм. Поперечные (звездочки)
или продольные срезы (псевдоколор), проходящие через аксоны, относительно свободны от пузырьков. Масштаб = 500 нм. (Н) Мембраносвязанная структура (наконечник стрелы) полностью внутри микроглиальной лизосомы. Масштаб = 500 нм.
Важную роль в процессе синаптического пру-нинга играют клетки нейроглии, которые поддерживают гомеостаз, образуют миелин в периферической нервной системе и обеспечивают поддержку и защиту нейронов. Влияние нейроглии отмечается от нейромышечного синапса, до синапсов в
гиппокампе и таламусе. Первичный этап синапти-ческого прунинга обеспечивает правильное формирование сенсорных цепей нейронной сети. Это и цепи, обрабатывающие слуховые и зрительные сигналы, это и исполнительные схемы, отвечающие за регуляцию поведения и мышления. Последние относятся к периоду начала жизни. В подростковом возрасте синаптический прунинг наиболее активен в лобной доле головного мозга, то есть в зоне, отвечающей за исполнительные функции и навыки принятия решений, такие как планирование, концентрация внимания, суждение и торможение. Всё это требует ремоделирования для достижения зрелого внутреннего поведения, целевого планирования и импульсного контроля [2]. В процессе перехода от полисинаптической иннервации к моносинаптической происходит обрезка большого числа нейромышечных синапсов. Синаптиче-ский прунинг в контексте нейромышечных синапсов является наиболее простой и доступной для изучения структурой. В процессе эмбрионального развития, моторные концевые пластины иннерви-
руются приблизительно десятью аксонами от разных мотонейронов. В первую и вторую постна-тальные недели мультииннервированные концевые пластины теряют синаптические входы, становясь одиночными [5].
Существует предположение о том, что проблема синаптического прунинга играет важную роль в психопатологии и патологии расстройств развития нервной систем. Так, расстройства аутистического спектра объясняются нарушением синаптической пластичности и их элиминации, в результате чего мозг сохраняет избыточное число синаптических связей и остается гиперсвязанным.
При всём вышесказанном можно заключить, что синаптический прунинг несёт в себе только пользу, однако это не совсем верно. Так, по данным последних исследований, излишняя элиминация синапсов может привести к нарушению и дез-организованности мышления и реакций, что известно под психопатологией известной как шизофрения. Объясняется это повышенной элиминацией синапсов за счёт белка C4 и, как следствие сниженным их числом у пациентов с шизофренией [8]. Известные на сегодняшний день данные поднимают вопрос о том, представляет ли комплемент и зависящее от микроглии поглощение синапсов глобальный механизм, лежащий в основе пластичности нейронных цепей центральной нервной системы. В то время как в одних системах, как например гиппокамп, микроглии играют важную роль в элиминации синапсов, некоторые работы описывают явления локальной ретракции аксонов и элиминация синапсов без её участия. Кроме того, исследования визуализации коры головного мозга показывают, что динамика микроглии и взаимодействие с нейронными компартментами меняются в ответ на нейронную активность и опыт. Хотя эти исследования описывают динамику микроглии в синапсах, точная функция и молекулярные механизмы, лежащие в основе взаимодействий микро-глии и синапса в этих областях мозга, были неиз-
вестны [7]. Исследование влияния системы комплемента на процесс синаптического прунинга дает механистическое представление о динамике между микроглией и развивающимися синапсами и обеспечивает зависимую от комплемента передачу сигналов в качестве потенциального механизма в других областях мозга. В соответствии с этой идеей дефицит компонента комплемента C1q приводит к увеличению числа пресинаптических бутонов и обильной возбуждающей связи в коре головного мозга. Очевидно, что будущие исследования должны быть направлены на проверку роли комплемента во взаимодействиях микроглия-синапс в других областях центральной нервной системы, которые, как известно, подвергаются зависимому от активности синаптическому ремоделированию [9].
Заключение. Синаптический прунинг - это важный для образования нервной системы процесс, который является необходимым для качественной и наиболее эффективной работы нейронной сети, а также подготовки мозга к периоду зрелости и сопутствующим ему процессам обучения и памяти. Сегодня, изучение данного процесса активно продолжается и особое место в этом вопросе занимают молекулярные механизмы данного процесса, а также определение его актуальности в развитии ряда патологий нервной системы. Имеющиеся на сегодняшний день данные поднимают вопрос о том, является ли поглощение синапсов комплементарным и насколько сильно оно зависит от микро-глии, а также то, является ли этот процесс полным или он представляет собой часть более глобального механизма, который лежит в основе пластичности всей нейронной цепи ЦНС. Опосредованная комплементом элиминация синапсов может быть полезной, но чрезмерная её интенсивность приводит к такой психопатологии как шизофрения, что влечёт за собой распад процессов мышления. Однако, недостаточная элиминация синапсов также ведёт к нарушениям развития нервной системы и приводит к расстройствам аутистического спектра.
Список использованных источников
1. Циркин В.И., Трухина С.И., Трухин А.Н. Нейрофизиология: основы психофизиологии: учебник для вузов. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: Изд-во Юрайт, 2022. - 577 с.
2. Циркин В.И., Трухина С.И., Трухин А.Н. Нейрофизиология: физиология сенсорных систем: учебник для вузов. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: Изд-во Юрайт, 2022. - 459 с.
3. Holtmaat, A. & Svoboda, K. Experience-dependent structural synaptic plasticity in the mammalian brain. Nat. Rev. Neurosci. 10, 647-658 (2009). - PubMed - DOI
4. Maissen M., Roeckl C., Glatzel M., Goldmann W., Aguzzi A. Plasminogen binds to disease-associated prion protein of multiple species. The Lancet 2001; 357(9273):2026-2028.
5. Makarava N., Baskakov I. Genesis of tramsmissible protein states via deformed templating. Prion 2012;6(3):252-255.
6. Molnar A., Schwach F., Studholme D., Thuenemann E., Baulcombe D. miRNAs control gene expression in the single-cell alga Chlamydomonas reinhardtii. Nature 2007;447(7148): 1126-1129.
7. Mullard A. Prions: Prions hijack the nanotube. Nature Reviews Microbiology 2008;7(4):255-255.
8. Paolicelli R.C., Bolasco G., Pagani F., Maggi L., Scianni M., Panzanelli P., Giustetto M., Ferreira T.A., Guiducci E., Dumas L., et al. Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development.
9. Sekar A., Bialas A.R., De Rivera H., Davis A., Hammond T.R., Kamitaki N. et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. 2016; Feb 11 ;530(7589): 177-183. http://dx.doi.org/ 10.1038/nature16549.
10. Schafer D.P., Lehrman E.K., Kautzman A.G., Koyama R., Mardinly A.R., Yamasaki R. et al. Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner. Neuron. 2012.
Spisok ispolzovannyx istochnikov
1. Cirkin V.I., Truxina S.I., Truxin A.N. Nejrofiziologiya: osnovy' psixofiziologii: uchebnik dlya vuzov. - 2e izd., ispr. i dop. - M.: Izd-vo Yurajt, 2022. - 577 s.
2. Cirkin V.I., Truxina S.I., Truxin A.N. Nejrofiziologiya: fiziologiya sensorny'x sistem: uchebnik dlya vuzov. - 2-e izd., ispr. i dop. - M.: Izd-vo Yurajt, 2022. - 459 s.
3. Holtmaat, A. & Svoboda, K. Experience-dependent structural synaptic plasticity in the mammalian brain. Nat. Rev. Neurosci. 10, 647-658 (2009). - PubMed - DOI
4. Maissen M., Roeckl C., Glatzel M., Goldmann W., Aguzzi A. Plasminogen binds to disease-associated prion protein of multiple species. The Lancet 2001; 357(9273):2026-2028.
5. Makarava N., Baskakov I. Genesis of tramsmissible protein states via deformed templating. Prion 2012; 6(3):252-255.
6. Molnar A., Schwach F., Studholme D., Thuenemann E., Baulcombe D. miRNAs control gene expres-sion in the single-cell alga Chlamydomonas reinhardtii. Nature 2007;447(7148):1126-1129.
7. Mullard A. Prions: Prions hijack the nanotube. Nature Reviews Microbiology 2008;7(4):255-255.
8. Paolicelli R.C., Bolasco G., Pagani F., Maggi L., Scianni M., Panzanelli P., Giustetto M., Ferreira T.A., Guiducci E., Dumas L., et al. Synaptic pruning by microglia is necessary for normal brain development.
9. Sekar A., Bialas A.R., De Rivera H., Davis A., Hammond T.R., Kamitaki N. et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. 2016; Feb 11;530(7589): 177-183. http://dx.doi.org/ 10.1038/ nature16549.
10. Schafer D.P., Lehrman E.K., Kautzman A.G., Koyama R., Mardinly A.R., Yamasaki R. et al. Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner. Neuron. 2012.
