CC BY
21физиологическая и патологическая забывчивость: дифференциальный диагноз, подходы к терапии
В.В. Захаров, А.Б. локшина Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Адрес для переписки:
Локшина Анастасия Борисовна, [email protected]
Ключевые слова:
когнитивные нарушения, недементные когнитивные расстройства, субъективное когнитивное снижение, легкие когнитивные расстройства, умеренные когнитивные расстройства, мемантин
Для цитирования:
Захаров В.В., Локшина А.Б. Физиологическая и патологическая забывчивость: дифференциальный диагноз, подходы к терапии // Поведенческая неврология. 2021. № 1. С. 28-35. БО! 10.46393/2712-9675_2021_1_28-35
Аннотация
Изучение когнитивных расстройств (КР) началось с более тяжелых форм - деменции, которая, как правило, является результатом достаточно долго протекающего патологического процесса. Ей предшествуют недементные когнитивные нарушения (субъективные, легкие и умеренные), раннее выявление которых расширяет потенциальные возможности терапевтического воздействия и предотвращения деменции. В статье приведен обзор современных публикаций по проблеме недементных КР. Рассмотрены исторические вопросы изучения данных нарушений, даны современные принципы их классификации и критерии диагностики, а также описаны основные аспекты ведения пациентов. Особое внимание уделено вопросам диагностики и лечения клинически гетерогенного синдрома умеренных когнитивных расстройств (УКР). Описаны результаты целого ряда российских и международных исследований синдрома УКР, в том числе собственных работ. Большое внимание уделено вопросу дифференциальной диагностики физиологических и патологических изменений когнитивных функций. Представлены результаты собственного исследования динамики когнитивных функций у лиц 50-85 лет в отсутствие нейродегенеративных, сосудистых и иных значимых для познавательной деятельности заболеваний.
physiological and pathological forgetfulness:
differential diagnosis, approaches to therapy
For correspondence:
Anastasiya B. Lokshina, [email protected]
Key words:
cognitive impairment, non-demented cognitive impairment, subjective cognitive decline, mild cognitive impairment, moderate cognitive impairment, memantine
W Zakharov, A.B. Lokshina I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
For citation:
Zakharov V.V., Lokshina A.B. Physiological and pathological forgetfulness: differential diagnosis, approaches to therapy // Behavioral Neurology. 2021. № 1. P. 28-35. DOI 10.46393/2712-9675_2021_1_28-35
Annotation
The study of cognitive disorders (CD) began with more severe forms - dementia, which, as a rule, is the result of a rather long-lasting pathological process. It is preceded by non-dementia cognitive impairment (subjective, mild and moderate), early detection of which enhances the potential for therapeutic intervention and prevention of dementia. The article provides an overview of modern publications on the problem of non-dementia CD. Historical issues of studying these disorders are considered, modern principles of their classification and diagnostic criteria are given, and the main aspects of patient management are described. Special attention is paid to the issues of diagnosis and treatment of clinically heterogeneous syndrome of mild cognitive impairment (MCI). The results of a number of Russian and international studies of MCI syndrome, including their own works, are described. Much attention is paid to the issue of differential diagnosis of physiological and pathological changes in cognitive functions. The results of our own study of the dynamics of cognitive functions in persons aged 50-85 years in the absence of neurodegenerative, vascular and other diseases significant for cognitive activity are presented.
Изучение когнитивных расстройств (КР) началось с более тяжелых форм - демен-ции, поскольку пациенты в большинстве случаев приходят к неврологам и психиатрам достаточно поздно, при развитии уже очевидного слабоумия. Однако деменция, за редким исключением, является результатом достаточно долго протекавшего патологического процесса. Ей предшествуют недементные когнитивные нарушения - субъективные, легкие и умеренные когнитивные расстройства, которые не приводят к утрате независимости и самостоятельности в повседневной жизни [1-16]. Выявление КР на ранних стадиях расширяет потенциальные возможности терапевтического воздействия на основной патологический процесс и в перспективе может отсрочить или даже предотвратить развитие деменции.
Среди недементных КР наиболее изученным является синдром умеренных когнитивных расстройств (УКР). Первая редакция диагностических критериев УКР акцентировала внимание на нарушениях памяти как основном клиническом проявлении данного синдрома [16-18]. Затем концепция УКР была пересмотрена с учетом клинической гетерогенности данного состояния. В 2005 г. были предложены следующие модифицированные диагностические критерии синдрома УКР (R. Petersen, J. Touchon) [19, 20]:
• когнитивные нарушения, о которых сообщает пациент и/или лица из его ближайшего окружения;
• свидетельства снижения когнитивных способностей по сравнению с исходным более высоким уровнем, полученные от пациента и/или его ближайшего окружения;
• объективные проявления нарушений памяти и/или других когнитивных функций, полученные при помощи нейропсихологических тестов;
• отсутствие нарушений привычных для пациента форм повседневной активности, но могут отмечаться нарушения в сложных видах деятельности;
• отсутствие деменции.
Наряду с монофункциональным амнестическим были выделены также и другие подтипы УКР, связанные с иными дементирующими заболеваниями [2, 12, 19, 20]. Современная классификация УКР включает:
• монофункциональный амнестический подтип. Характеризуется изолированным нарушением
ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ НЕВРОЛОГИЯ / Выпуск № 1, 2021
памяти при сохранности других высших психических функций. В подавляющем большинстве случаев со временем трансформируется в деменцию альцгеймеровского типа;
• полифункциональный амнестический подтип. При данном варианте УКР отмечается одновременное страдание нескольких когнитивных функций, включая память. Как и амнестический тип УКР, данный вариант также обычно знаменует собой начальные проявления болезни Альц-геймера либо смешанной (сосудисто-нейродеге-неративной) деменции;
• монофункциональный неамнестический подтип. Характеризуется нарушением одной когнитивной функции: интеллекта, праксиса, гнозиса или речи. Изолированные нарушения речи могут отмечаться в дебюте первичной прогрессирующей афазии, праксиса - кортико-базальной дегенерации, зрительного гнозиса - задней корковой атрофии, зрительно-пространственных функций - демен-ции с тельцами Леви, управляющих функций -лобно-височной дегенерации;
• полифункциональный неамнестический подтип. Характеризуется нарушением нескольких когнитивных функций при сохранности памяти. Обычно сопутствует цереброваскулярному поражению, деменции с тельцами Леви, болезни Пар-кинсона и др. [2, 12, 19-21].
Согласно последним международным рекомендациям DSM-V, вместо привычного термина «деменция» используется термин «большое (англ. major) нейроког-нитивное расстройство». При этом состоянии нарушения когнитивных функций выражены настолько, что препятствуют нормальному функционированию пациента. Пациент полностью или частично лишен независимости и самостоятельности в повседневной жизни, нуждается в посторонней помощи в обычных жизненных ситуациях. В этом главное отличие от «умеренного (англ. mild) нейрокогнитивного расстройства», при котором независимость и самостоятельность в повседневной жизни сохранны. Эти термины применимы по отношению к большинству заболеваний головного мозга с клиникой КР, в том числе при сосудистых когнитивных расстройствах и болезни Альцгеймера (БА). Американ-
Ш ■К
скои психиатрическом ассоциацией предлагаются следующие диагностические критерии умеренного нейроког-нитивного расстройства [10, 22]:
1) небольшое снижение по сравнению с прежним уровнем одной или нескольких когнитивных функций (внимание, управляющие функции, память, речь, праксис, гнозис, социальный интеллект), которое подтверждается:
✓ жалобами пациента, информацией от третьих лиц, включая лечащего врача;
✓ стандартизированными нейропсихологическими тестами или другими методами количественной клинической оценки;
2) когнитивные нарушения не лишают пациента независимости в повседневной деятельности (в том числе в комплексных ее видах, например при осуществлении финансовых операций или приеме лекарств). Но повседневная деятельность может требовать от него более значительных усилий, чем раньше, или применения специальных стратегий преодоления возникающих трудностей;
3) когнитивные нарушения не обусловлены делирием;
4) когнитивные нарушения не связаны с другими психическими расстройствами, например депрессией или шизофренией.
Помимо синдрома УКР выделяют легкие когнитивные расстройства (ЛКР), представляющие собой незначительное субъективное и/или объективное снижение когнитивных способностей, которое выявляется только при решении наиболее сложных когнитивных задач, обусловленное возрастными или патологическими изменениями головного мозга, значимо не влияющее на повседневную деятельность, в том числе наиболее сложные ее виды. Критерии ЛКР были предложены нами в 2005 г. [1, 2, 4, 8, 23]: жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности, высказанные самостоятельно или при активном расспросе врача; когнитивные нарушения, выявленные при клиническом и расширенном нейропсихологическом исследовании; отсутствие когнитивных нарушений по результатам скрининговых шкал деменции (результат краткой шкалы оценки психического статуса не менее 28 баллов); отсутствие нарушений повседневной активности, в том числе наиболее сложных ее форм; отсутствие синдрома УКР.
За рубежом когнитивное снижение, не достигающее степени УКР, обозначают как pre-mild cognitive impairment, или «предумеренное» когнитивное расстройство. Выделяются также так называемые субъективное когнитивное снижение (СКС) (англ. subjective cognitive decline) и незначительное когнитивное снижение (англ. subtle cognitive decline, slight cognitive decline) -этот вид нарушений диагностируется, если имеются жалобы на когнитивную сферу, в то время как результаты нейропсихологического обследования отличаются от средних возрастных, половых и образовательных показателей не больше чем на одно стандартное отклонение. Больные могут высказывать жалобы на повышен-
ную забывчивость, снижение концентрации внимания, повышенную утомляемость при умственной работе, иногда - трудности подбора нужного слова в разговоре. Указанные жалобы представляют собой весьма актуальную для пациента проблему, которая служит поводом для обращения к врачу. Пациенты при этом полностью сохраняют независимость в повседневной жизни.
Международной группой исследователей предложены следующие диагностические критерии СКС [24]: жалобы пациента на стойкое ухудшение по сравнению с прошлым умственной работоспособности, возникшее без видимой причины; отсутствие каких-либо отклонений от возрастной нормы по данным когнитивных тестов, используемых для диагностики болезни Альц-геймера и других дементирующих заболеваний; когнитивные жалобы не связаны с каким-либо установленным диагнозом неврологического, психиатрического заболевания или интоксикацией.
Принято считать, что СКС представляют собой начальные проявления патологии, когда симптоматику крайне трудно объективизировать. Значение выделения этой стадии когнитивных расстройств выражается в том, что, по данным многолетних наблюдений, СКС может предшествовать развитию БА [4, 9, 24, 25]. Более того, применение современных методов нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)) и лабораторных исследований - определение в цереброспинальной жидкости бета-амилоида и тау-протеина - показывают характерные для БА изменения у части больных с СКС [4, 9, 26, 27]. Собственно, выделение СКС предложено в первую очередь для максимально раннего выявления патологического процесса, лежащего в основе БА.
Необходимо отметить, что современные диагностические критерии болезни Альцгеймера позволяют ставить данный диагноз на додементной стадии. Более того, большинство последних международных клинических исследований посвящено диагностике и лечению именно ранних стадий этого заболевания, возникающих задолго до наступления деменции и даже до наступления УКР. Национальный институт старения и рабочая группа Ассоциации болезни Альцгеймера США предлагают выделять три преклинические стадии болезни Альцгеймера: 1 - симптомный амилоидоз (по данным ПЭТ и снижения бета-амилоида 1-42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)); 2 - амилоидоз + нейродегенерация (обнаружение признаков нейродегенеративного процесса по данным ПЭТ, магнитно-резонансной томографии (МРТ) и повышенного содержания общего тау-протеина и фосфорили-рованного тау-протеина в ЦСЖ); 3 - амилоидоз + нейро-дегенерация + легкое когнитивное снижение. Последнее характеризуется признаками легких изменений по сравнению с фоновыми показателями когнитивных функций, ухудшением выполнения когнитивных тестов, которые не достигают критериев УКР [28, 29].
В приведенных выше международных рекомендациях DSM-V присутствует как выраженное, так и умеренное нейрокогнитивное расстройство, связанное с БА [10, 22].
ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ НЕВРОЛОГИЯ / Выпуск № 1, 2021
В критериях 2010 г., предлагаемых международной группой экспертов (IWG-Dubois New Lexicon Criteria), отдельно выделяется «продромальная БА», также называемая «преддементная стадия БА», которая характеризуется наличием нарушений эпизодической памяти по гиппокампальному типу (с дефицитом отсроченного воспроизведения и неэффективностью семантических подсказок) в сочетании с выявлением биомаркеров в ЦСЖ и/или характерных нейровизуали-зационных изменений [10, 30].
Представляет значительный интерес дифференциальная диагностика физиологических и патологических изменений когнитивных функций. В 2018 г. нами были представлены результаты собственного исследования динамики когнитивных функций у лиц 50-85 лет в отсутствие нейродегенеративных, сосудистых и иных значимых для познавательной деятельности заболеваний. Были обследованы здоровые лица старших возрастных групп: 141 человек (37 мужчин и 104 женщины) в возрасте от 50 до 85 лет (средний возраст 66,79 ± 8,61 года). Пациенты были разделены на три возрастные группы: 50-59 лет - 35 человек (24,8%), 9 мужчин и 26 женщин; 60-74 года - 72 человека (51,1%), 21 мужчина и 51 женщина; 75 лет и старше - 34 человека (24,1%), 7 мужчин и 27 женщин. Исследование показало, что с увеличением возраста не было выявлено ухудшения интегрального показателя интеллекта (суммарный балл краткой шкалы оценки психического статуса), а также таких клинически важных когнитивных показателей, как тест рисования часов и тест литеральных ассоциаций. Однако нами показано, что с возрастом происходят изменения в мнестической сфере. При проведении теста на запоминание и воспроизведение 12 слов с семантическим опосредованием обследованные старше 75 лет самостоятельно вспоминали на два-три слова меньше, чем лица моложе 60 лет. Но введение семантических подсказок при воспроизведении слов полностью нивелировало возрастные различия. Это позволило определить в качестве ведущего механизма возрастного ухудшения памяти нарушение воспроизведения информации при сохранной способности к ее запоминанию. Такой тип нарушений характерен для дисфункции передних отделов головного мозга и/или связи лобных долей с подкорковыми базальными ганглиями и качественно отличается от мнестических расстройств при болезни Альцгеймера, при которой отмечается первичная недостаточность запоминания новой информации, значительная разница между непосредственным и отсроченным воспроизведением, неэффективность категориальных подсказок, посторонние вплетения. Также нами было отмечено, что с возрастом отмечалось негрубое нарушение управляющих функций (планирование и контроль), что наиболее существенно проявлялось в затруднениях усвоения новых двигательных навыков, требующих серийной организации и автоматизации движений (проба А.Р. Лурия «кулак - ребро - ладонь»). При этом в отличие от сосудистых КР с возрастом про-
ИмИНВ
поведенческая неврология / выпуск № 1, 2021
исходило практически изолированное нарушение динамического праксиса при сохранности абстрагирования, беглости речи, пространственных функций. Таким образом, нами было показано, какие физиологические изменения происходят в сфере памяти и управляющих функций с возрастом, что имеет большое клиническое значение для дифференциальной диагностики нормального старения и начальных стадий распространенных в пожилом возрасте церебральных заболеваний [6].
В 2018 г. вышло обновленное практическое руководство по синдрому УКР [12]. Оно основано на систематическом обзоре публикаций о распространенности, прогнозе и способах лечения данного синдрома. Показано, что, согласно последним международным данным, распространенность синдрома УКР составляет 6,7% в возрастной группе 60-64 года, 8,4% для возраста 65-69 лет, 10,1% для возраста 70-74 года, 14,8% для возраста 75-79 лет и 25,2% для возраста 80-84 лет. Про-грессирование УКР до деменции происходит со скоростью 14,9% у лиц старше 65 лет в течение двух лет. При этом риск развития деменции у пациентов с УКР в течение ближайших 2-5 лет в 3,3 раза выше по сравнению с их сверстниками без УКР. Однако состояние пациента, которым поставлен диагноз УКР, может оставаться стабильным, а также может регрессировать (частота нормализации когнитивного статуса, по данным нескольких исследований, составила от 14,4 до 38%) [12, 13]. Кроме того, в настоящее время значительное число международных исследований посвящено оценке прогрес-сирования синдрома УКР, длительному динамическому наблюдению за пациентами [12-15, 31, 32]. Так, в исследовании E. Richard и соавт. проводилось наблюдение за 181 больным с синдромом УКР в течение 39 месяцев. Был отмечен достоверно больший риск развития деменции альцгеймеровского типа у пациентов с амнестическим типом синдрома УКР по сравнению с теми, у кого выявлены отклонения в других когнитивных сферах (неамне-стический УКР). В той же работе отмечено, что амнести-ческий профиль УКР не является строгим предиктором БА и может приводить к развитию других нозологических форм деменции, а неамнестический вариант УКР не исключает возможности развития БА. При этом авторы отмечают важность сочетания нейропсихологиче-ского исследования, включая тесты на память, с оценкой МРТ и исследованием биомаркеров нейродегенерации в ликворе для оценки риска развития деменции [32].
В 2019 г. нами были представлены оригинальные данные о клинических, нейропсихологических и нейро-визуализационных особенностях синдрома УКР у пациентов специализированного когнитивного амбулаторного приема. Был обследован 551 пациент (223 мужчины и 328 женщин) в возрасте от 44 до 89 лет (средний возраст 71,3 ± 8,09 года). 191 пациент был прослежен на протяжении от 10 до 96 месяцев. В соответствии с международными критериями среди наших пациентов были выделены следующие типы синдрома УКР:
монофункциональный амнестический тип (МФАТ) от-
мечался в 19,4% наблюдений, полифункциональный ам-нестический тип (ПФАТ) - в 18,3% случаев, полифункциональный неамнестический тип (ПФНАТ) - в 62,3% наблюдений. Дискриминантный анализ подтвердил статистическую значимость (р < 0,0001) качественного разделения УКР на типы. При МФАТ в наибольшей степени нарушалась память, у пациентов с ПФНАТ - управляющие функции, внимание, абстрагирование, при ПФАТ -управляющие функции, внимание, память. Сердечно-сосудистые факторы риска и признаки сосудистой мозговой недостаточности по данным МРТ были в большей степени представлены при ПФНАТ и ПФАТ и нарастали с возрастом наряду с нарушениями внимания, управляющих функций, памяти, беглости речи. Не было обнаружено значимой связи показателей когнитивных функций с тревожно-депрессивными расстройствами. По нашим данным, трансформация синдрома УКР в деменцию в среднем происходила за 19,5 ± 14,3 месяца наблюдения и зафиксирована в 23% наблюдений, среди которых было 27,3% пациентов с МФАТ, 26% с ПФАТ и 47,7% с ПФНАТ. Предикторами быстрого прогресси-рования когнитивных расстройств были более выраженные нарушения управляющих функций и внимания при первичном обследовании. По мере прогрессирова-ния в деменцию различия когнитивного статуса между типами синдрома УКР увеличивались. При МФАТ еще более нарастали признаки поражения гиппокампа, при ПФНАТ - дисфункции подкорково-лобных структур, при ПФАТ - оба показателя [5].
Таким образом, нами было показано, что в российской популяции чаще всего встречается полифункциональный неамнестический подтип УКР. Он характеризуется достоверно большей представленностью сердечно-сосудистых факторов риска в анамнезе, в том числе артериальной гипертензии, наличием очаговой неврологической симптоматики, более высоким баллом по шкале Хачинского. Указанные данные позволяют предположить, что в генезе полифункционального неамнестического типа синдрома УКР большую роль играет цереброваскулярная патология. О предположительно сосудистой природе полифункционального неамнестического типа УКР свидетельствует также то, что у пациентов этой группы достоверно чаще отмечались признаки сосудистой мозговой недостаточности по данным МРТ. Наиболее вероятно, преобладание УКР сосудистого генеза можно объяснить более широкой распространенностью сосудистых заболеваний и их церебральных осложнений в нашей стране. Следует отметить, что показанный нами риск трансформации в деменцию у пациентов с УКР (23% за 19,5 месяцев) несколько превышает зарубежные данные. Еще одним отличием от международных данных было то, что в нашем исследовании не было выявлено случаев регресса синдрома УКР до нормы или более легких недементных КР. Это может быть связано с особенностями наблюдения в условиях реальной клинической практики: пациенты со значительным улучшением не считали нужным при-
ходить на повторный прием. Мы продолжаем дальнейшее динамическое наблюдение за нашими пациентами с оценкой частоты и факторов риска прогрессирования в деменцию. Планируется целый ряд публикаций в российских и международных журналах [5].
На сегодняшний день отсутствуют общепринятые рекомендации по медикаментозной терапии синдрома УКР или по использованию немедикаментозных методик улучшения когнитивных функций при данном состоянии. Проводится достаточно большое число исследований новых фармацевтических препаратов при синдроме УКР и других недементных КР [12]. В настоящее время, по данным Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF), в стадии клинических исследований находятся более 100 противодементных болезнь-моди-фицирующих препаратов разных групп, большинство из них проводится именно на додементной стадии (УКР, доумеренные КР). Однако чуда пока не произошло, и препараты, препятствующие наступлению деменции, пока не найдены. Исследования в этом направлении активно продолжаются [12]. Доказана важная роль немедикаментозных вмешательств. На настоящий момент Американская академия неврологии рекомендует физические упражнения (не менее двух раз в неделю) пациентам с диагнозом УКР. Уровень рекомендации - В. В исследовании китайских авторов показано положительное влияние регулярных аэробных упражнений на когнитивный статус у пожилых людей с УКР, однако уточняется, что все еще остается проблема выбора наиболее эффективных видов аэробной нагрузки. Китайские ученые опубликовали систематический обзор и ме-таанализ, в который были отобраны пять исследований, суммарно охватившие 842 участника. Было показано, что аэробные упражнения могут значительно улучшить общую оценку когнитивного статуса (по шкалам MMSE и ADAS-Cog). Кроме того, улучшались результаты в тесте на непосредственное и отсроченное воспроизведение, а также в тесте на оценку регуляторных функций (Trail Making Test - тест на соединение цифр и букв, варианты А и В) [33]. Также рекомендуется когнитивный тренинг (уровень С). При этом эффективность когнитивной реабилитации пациента напрямую зависит от когнитивного резерва, то есть уровня образования и интеллектуальной активности. При нейродегенера-тивных заболеваниях когнитивный резерв и механизмы нейропластичности позволяют определенное время компенсировать функцию погибших нейронов за счет других сохранных структур головного мозга. Во многих исследованиях было продемонстрировано, что проведение когнитивного тренинга приводит к достоверному улучшению когнитивных функций и повседневной активности у пациентов с УКР [12, 34]. Отмечается, что диагностика УКР должна быть проведена всем пациентам, которые жалуются на нарушения памяти или интеллекта. При этом существенное значение придается воздействию на потенциально корригируемые факторы риска, в том числе имеющиеся у пациента сердечно-сосудистые
заболевания. Указано, что всем пациентам с УКР должно проводиться повторное регулярное нейропсихологи-ческое обследование с целью отслеживания изменений в их когнитивной сфере [12, 32].
Представляют интерес последние данные о влиянии на прогрессирование КР уровня образования, являющегося общепризнанным фактором когнитивного резерва. Интересно, что число исследований, показавших, что образование статистически значимо смягчает влияние патологии на когнитивный статус, остается незначительным. Группа ученых из США провела дополнительное исследование, использовав выборку из когорты «Инициатива по изучению болезни Альцгеймера», в которую вошел 441 пациент с БА и УКР. У всех участников были выявлены маркеры БА (амилоид Aß42, тау-проте-ин, структурные изменения головного мозга при ней-ровизуализации). Нейропсихологическое тестирование проводилось через 6, 12 и 24 месяца после начала исследования. Было обнаружено, что уровень образования положительно коррелировал с когнитивным статусом, в то время как биомаркеры нейродегенерации отрицательно коррелировали со способностями в разных когнитивных доменах. Но образование в целом не смягчало влияние биомаркеров на когнитивный статус. Полученные результаты не подтвердили тезис о защищающем влиянии образования на когнитивные функции при патологии головного мозга в данной когорте пациентов и ставят под сомнение значимость образования как фактора когнитивного резерва [35].
Стратегия выбора медикаментозной терапии КР определяется степенью их тяжести. Для лечения БА на стадии деменции используют препараты двух групп: ингибиторы ацетилхолинэстеразы и антагонисты NMDA-рецепторов глутамата [1, 2, 10, 12, 36]. Исследование эффективности ингибиторов ацетилхолинэстера-зы у пациентов с БА на стадии УКР не привело к замедлению прогрессирования КР, более того, терапия была сопряжена с повышенным риском нежелательных явлений [2, 12, 37].
В патогенезе КР как нейродегенеративной, так и сосудистой природы важную роль играет эксайто-токсичность, связанная с повышенной активностью возбуждающего медиатора - глутамата. Избыточная активация глутаматных рецепторов неизбежно приводит к истощению энергетических ресурсов нейрона, результатом чего становятся нестабильность мембранного потенциала и гибель клетки. Уменьшения активности глутаматергической системы можно добиться путем блокирования постсинаптических NMDA-рецепторов к глутамату. Однако эта блокада должна быть обратимой, поскольку нормальная передача возбуждения через глутаматергический синапс играет важную роль в обеспечении процессов памяти и внимания [38].
Мемантин (Акатинол Мемантин, Merz Pharma GmbH & Co.KGaA, Германия) представляет собой обратимый блокатор постсинаптических NMDA-рецепторов к глутамату. Способность мемантина предупреждать ги-
бель клеток была продемонстрирована на экспериментальных моделях БА. Было показано, что мемантин способен защищать холинергические нейроны от повреждения, связанного не только с эксайтотоксичностью, но и с токсическим действием бета-амилоида. У пациентов с БА на фоне лечения мемантином отмечалось снижение уровня фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости [39]. Данные многочисленных международных двойных слепых рандомизированных исследований свидетельствуют, что Акатинол Мемантин способствует улучшению когнитивных функций у пациентов с БА различной степени выраженности, повышает степень самостоятельности в повседневной жизни, уменьшает нагрузку на ухаживающих лиц. По сравнению с ингибиторами ацитилхолинэстеразы у пациентов, принимающих Акатинол Мемантин, отмечается более высокая приверженность длительной терапии, что связано с хорошим профилем безопасности и переносимости препарата [40-42]. Наличие у Акатинола Мемантина нейропротективных свойств дает основание обсуждать целесообразность применения препарата на этапе УКР. Было высказано предположение, что причина ограниченной эффективности Акатинола Мемантина при БА на стадии умеренной и тяжелой деменции заключается в слишком позднем для реализации нейропротективных эффектов начале терапии, когда нейродегенеративные изменения уже необратимы [43]. В исследовании D.I. Algin и соавт. пациенты с амнестическим типом УКР (n = 25) принимали Акатинол Мемантин в суточной дозе 20 мг в течение 48 недель. В группе пациентов, получающих препарат, было отмечено уменьшение выраженности КР, улучшение показателей памяти и внимания по сравнению с группой сравнения. Кроме того, уменьшение выраженности мнестических расстройств было достоверно связано с увеличением перфузии по данным ОФЭКТ в правой нижней височной области головного мозга [44]. Косвенным подтверждением вероятного нейропротек-тивного эффекта Акатинола Мемантина также являются результаты исследования, проведенного О.В. Успенской и Н.Н. Яхно. Препарат получали 27 пациентов с амнестическим типом УКР (средний возраст 70,4 ± 7,6 года). Всем пациентам выполнялось неврологическое обследование, детальное нейропсихологическое тестирование, а также исследование ЦСЖ с определением концентраций фосфорилированного тау-протеина 181 и бета-амилоида 42 с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Было проведено сравнительное исследование эффективности Акатинола Мемантина и «сосудистых» препаратов и показано, что при проспективном наблюдении за больными через 14 месяцев наступила стабилизация когнитивного снижения (не отмечено достоверного снижения показателей шкалы MMSE, теста на память (запоминание 12 слов)), в то время как у пациентов группы сравнения за 14 месяцев отмечено достоверное ухудшение показателей основных нейропсихологических шкал, а также конверсия части пациентов в деменцию. Кроме того, было отмечено, что в ликворе после проведенного
лечения Акатинолом Мемантином увеличилось содержание бета-амилоида, что может говорить о положительной динамике нейрохимических маркеров нейродегенера-тивного процесса [45]. В открытом сравнительном многоцентровом исследовании 148 пациентов с УКР было показано, что на фоне лечения Акатинолом Мемантином отмечается уменьшение выраженности КР. Наибольший эффект отмечен в отношении мнестических, зрительно-пространственных расстройств, управляющих функций, а также эмоциональных нарушений [46]. Требуются дальнейшие исследования эффективности данного препарата на додементной стадии нейродегенеративного процесса при БА.
Таким образом, клинико-нейропсихологический анализ особенностей пациентов и данных параклинических исследований позволяет сделать обоснованное предположение о природе когнитивных симптомов еще до развития очевидной деменции. Представляется чрезвычайно важным проведение дальнейших исследований клинических, нейропсихологических, нейровизу-ализационных и других особенностей недементных КР (СКС, ЛКР, УКР), часто встречающихся нарушений как в неврологической практике вообще, так и на специализированном амбулаторном приеме в частности. Своевременная диагностика этих нарушений расширяет потенциальные возможности вторичной профилактики и терапевтического воздействия, которое может отсрочить или даже предотвратить наступление профессиональной и социальной дезадаптации из-за развития деменции. Акатинол Мемантин представляет собой перспективный препарат с нейропротективными свойствами, способствующий продлению времени независимости и самостоятельности пациентов. Представляется целесообразным проведение дальнейших клинических исследований препарата при недементных КР с длительностью лечения, достаточной для оценки нейропротек-тивных эффектов.
Литература
1. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврологический журнал. 2006. Т. 11. Приложение 1. C. 4-12.
2. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и др. Деменции. Руководство для врачей. 3-е изд. М.: Медпресс-информ, 2011. С. 17-28.
3. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисциркулятор-ной энцефалопатии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. Т. 105. № 2. С. 13-17.
4. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Коберская Н.Н. и др. «Пред-умеренные» (субъективные и легкие) когнитивные расстройства // Неврологический журнал. 2017. Т. 22. № 4. С. 198-204.
5. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. и др. Синдром умеренных когнитивных расстройств в российской популяции // Журнал неврологии и психиатрии
им. С.С. Корсакова. 2019. Т. 119. № 5. С. 179-180.
10. 11. 12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Zakharov V.V., Savushkina I.Y., Mkhitaryan E.A. et al. Age-related dynamics of cognitive functions in persons aged 50-85 years // Adv. Gerontol. 2018. Vol. 8. № 1. P. 41-46. Yakhno N.N., Zakharov V.V., Lokshina A.B. Impairment of memory and attention in the elderly // Neurosci. Behav. Physiol. 2007. Vol. 37. № 3. P. 203-208. Яхно Н.Н., Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возраста, коморбидных сердечно-сосудистых и эмоциональных факторов на легкое когнитивное снижение в среднем, пожилом и старческом возрасте // Неврологический журнал. 2018. Т. 23. № 6. С. 309-315. Яхно Н.Н., Коберская Н.Н., Захаров В.В. и др. Влияние возрастных, гендерных, коморбидных сердечно-сосудистых и эмоциональных факторов на субъективное когнитивное снижение // Неврологический журнал. 2018. Т. 23. № 4. С. 184-189.
Dementia. Comprehensive principles and practice. Oxford University Press, 2014. P. 377-383, 432-448. Парфенов В.А., Захаров В.В., Преображенская И.С. Когнитивные расстройства. М.: Ремедиум, 2014. 192 с. Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J. et al. Practice guideline update summary: mild cognitive impairment. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2018. Vol. 90. № 3. P. 126-135.
Roberts R.O., Geda Y.E., Knopman D.S. et al. The Mayo Clinic study of aging: design and sampling, participation, baseline measures and sample characteristics // Neuroepi-demiology. 2008. Vol. 30. № 1. P. 58-69. Plassman B.L., Langa K.M., Fisher G.G. et al. Prevalence of cognitive impairment without dementia in the United States // Ann. Intern. Med. 2008. Vol. 148. № 6. P. 427-434. [Published correction appears in Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 151. № 4. P. 291-292.]
Farias S.T., Mungas D., Reed B.R. et al. Progression of mild cognitive impairment to dementia in clinic- vs community-based cohorts // Arch. Neurol. 2009. Vol. 66. № 9. P. 1151-1157.
Petersen R.C., Smith G.E., WaringS.C. et al. Aging, memory, and mild cognitive impairment // Int. Psychogeriatr. 1997. Vol. 9. Suppl. 1. P. 65-69.
Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C. et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome // Arch. Neurol. 1999. Vol. 56. № 3. P. 303-308. Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2001. Vol. 56. № 9. P. 1133-1142.
Petersen R.C. Mild cognitive impairment: where are we? // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2005. Vol. 19. № 3. P. 166-169.
Touchon J. Recent consensus efforts in the diagnosis of mild cognitive impairment // Psychogeriatrics. 2006. Vol. 6. Suppl. 1. P. S23-S25.
поведенческая неврология / выпуск № 1, 2021
^jgw
25.
26.
21. Локшина А.Б. Современные аспекты диагностики 34. и лечения синдрома умеренных когнитивных расстройств // Российский журнал гериатрической медицины. 2020. № 3. C. 199-204.
22. American Psychiatric Association. Diagnostic and statis- 35. tical manual of mental diseases. Fifth edition (DSM-V). London, 2013.
23. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефа- 36. лопатии // Неврологический журнал. 2006. № 11. Приложение 1. С. 57-63.
24. Jessen F., Amariglio R.E., van Boxtel M. et al. Subjective Cognitive Decline Initiative (SCD-I) Working Group.
A conceptual framework for research on subjective cogni- 37.
tive decline in preclinical Alzheimer's disease // Alzheimers Dement. 2014. Vol. 10. № 6. P. 844-852. Reisberg B., Shulman M.B., Torossian C. et al. Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective 38.
cognitive impairment // Alzheimers Dement. 2010. Vol. 6. P. 11-24.
Perrotin A., Mormino E.C., Madison C.M. et al. Subjective cognition and amyloid deposition imaging: a pittsburgh 39.
compound B positron emission tomography study in normal elderly individuals // Arch. Neurol. 2012. Vol. 69. P. 223-229.
Grambaite R., Hessen E., Auning E. et al. Correlates of sub- 40.
jective and mild cognitive impairment: depressive symptoms and CSF biomarkers // Dement. Geriatr. Cogn. Dis-ord. Extra. 2013. Vol. 3. P. 291-300. 41.
Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson D. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging -Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guide- 42.
lines for Alzheimer's disease // Alzheimers Dement. 2011. Vol. 7. № 3. P. 270-279.
29. SperlingR.A., Aisen P.S., Beckett L.A. et al. Toward defining
the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommenda- 43.
tions from the National Institute on Aging and the Alzheimer's Association workgroup // Alzheimers Dement. 2011. Vol. 5. P. 280-292.
30. Dubois B., Feldman H., Jacova C. et al. Revising the defini- 44. tion of Alzheimer's disease: a new lexicon // Lancet Neurol.
2010. Vol. 9. № 11. P. 1118-1127.
31. Rao D., Luo X., Tang M. et al. Prevalence of mild cognitive impairment and its subtypes in community-dwelling residents aged 65 years or older in Guangzhou, China // Arch. 45. Gerontol. Geriatr. 2018. Vol. 75. P. 70-75.
32. Richard E., Schmand B.A., Eikelenboom P., van Gool W.A. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. MRI and cerebrospinal fluid biomarkers for predicting progression to Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment: a diagnostic accuracy study // BMJ Open. 2013. 46. Vol. 3. № 6. P. e002541.
33. Zhu Y., Zhong Q., Ji J. et al. Effects of aerobic dance on cognition in older adults with mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis // J. Alzheimers Dis. 2020. Vol. 74. № 2. P. 679-690.
27.
28.
Giuli C., Fattoretti P., Gagliardi C. et al. My Mind Project: the effects of cognitive training for elderly - the study protocol of a prospective randomized intervention study // Aging Clin. Exp. Res. 2017. Vol. 29. P. 353-360. Bauer C.E., Brown C.A., Gold B.T. Alzheimer's Disease Neu-roimaging Initiative. Education does not protect cognitive function from brain pathology in the ADNI 2 cohort // Neurobiol. Aging. 2020. Vol. 90. P. 147-149. Qaseem A., Snow V., Cross J.T.Jr. et al. Current pharmaco-logic treatment of dementia: a clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians // Ann. Intern. Med. 2008. Vol. 148. № 5. P. 370-378.
Matsunaga S., Fujishiro H., Takechi H. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis // J. Alzheimers Dis. 2019. Vol. 71. № 2. P. 513-523.
Mark L.P., Prost R.W., Ulmer J.L. et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neu-roimaging // AJNR Am. J. Neuroradiol. 2001. Vol. 22. № 10. P. 1813-1824.
Mendiola-Precoma J., Berumen L.C., Padilla K., Garcia-Alcocer G. Therapies for prevention and treatment of Alzheimer's disease // Biomed. Res. Int. 2016. Vol. 2016. P. 2589276.
McShane R., Westby M.J., Roberts E. et al. Memantine for dementia // Cochrane Database Syst Rev. 2019. Vol. 3. № 3. CD003154.
Kishi T., Matsunaga S., Oya K. et al. Memantine for Alzheimer's disease: an updated systematic review and meta-analysis // J. Alzheimers Dis. 2017. Vol. 60. № 2. P. 401-425.
Shi X., Lin X., Hu R. et al. Toxicological differences between NMDA receptor antagonists and cholinesterase inhibitors // Am. J. Alzheimers. Dis. Other Demen. 2016. Vol. 31. № 5. P. 405-412.
Folch J., Busquets O., Ettcheto M. et al. Memantine for the treatment of dementia: a review on its current and future applications // J. Alzheimers. Dis. 2018. Vol. 62. № 3. P. 1223-1240.
Algin D.I., Atalay S.D., Ozkan S. et al. Memantine improves semantic memory in patients with amnestic mild cognitive impairment: a single-photon emission computed tomography study // J. Int. Med. Res. 2017. Vol. 45. № 6. P. 2053-2064.
Успенская О.В., Яхно Н.Н. Влияние мемантина на когнитивные функции пациентов с амнестическим вариантом синдрома умеренных когнитивных расстройств (клинико-психологическое и нейрохимическое исследование) // Неврологический журнал. 2009. Т. 14. № 3. С. 37-40.
Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Захаров В.В., Мхита-рян Э.А. Эффективность акатинола мемантина у пациентов с недементными когнитивными расстройствами. Результаты многоцентрового клинического наблюдения // Российский неврологический журнал. 2019. Т. 24. № 3. С. 37-44.
