CC BY
90
УДК 618.2/.3:616.15
т.п. ЗЕФИРОВА1, и.х. САБИРОВ2, P.C. ЗАМАЛЕЕВА1, М.Е. ЖЕЛЕЗОВА1
1Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 Республиканская клиническая больница № 2, 420013, г. Казань, ул. Чехова, д. 1а
Физиологическая гемодилюция во втором триместре беременности и ее роль в перинатальных исходах
Зефирова Татьяна Петровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-987-290-45-99, e-mail: [email protected]
Сабиров Инсаф Ханифович — акушер-гинеколог акушерского отделения, тел. +7-917-916-17-00, e-mail: [email protected] Замалеева Роза Семеновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-919-621-67-51, e-mail: [email protected]
Железова Мария Евгеньевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-919-627-13-66, e-mail: [email protected]
В статье даны современные представления о текучих свойствах крови и значении гестационной физиологической гемодилюции для обеспечения оптимального маточно-плацентарного кровотока. Приведены данные наблюдения за течением беременности родов у женщин с повышенными концентрационными показателями крови. Выявлено, что беременность на фоне гемоконцетрации протекает с различными осложнениями, наиболее частым из которых оказался синдрома задержки развития плода. Его имели более 40% новорожденных. Исследование вязкости крови показало, что у женщин с гемоконцентрацией имеет место значительное повышение значений данного показателя в диапазоне низких скоростей сдвига. Этот факт свидетельствует о возможных проблемах микроциркуляции в маточно-плацентарном звене.
Ключевые слова: беременность, гемодилюция, вязкость крови, задержка развития плода.
T.P. ZEPHIROVA1, i.Kh. SABIROV2, R.S. ZAMALEEVA1, M.E. ZHELEZOVA1
1Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 Republican Clinical Hospital №2, 1a Chekhov St., Kazan, Russian Federation, 420013
Physiological hemodilution during the second trimester of pregnancy and its role in perinatal outcomes
Zephirova T.P. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-987-290-45-99, e-mail: [email protected]
Sabirov I.Kh. — obstetrician-gynecologist of the obstetrical department, tel. +7-917-916-17-00, e-mail: [email protected] Zamaleeva R.S. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-919-621-67-51, e-mail: [email protected]
Zhelezova M.E. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-919-627-13-66, e-mail: [email protected]
The article presents current understanding of the flow properties of blood and the importance of gestational physiological hemodilution for optimal utero-placental blood flow. Data of pregnancy monitoring in women with elevated blood concentration are represented. It was found that pregnancy with haemoconcentration occurs with various complications, the most common of which is the fetal growth retardation. It happened to 40% of newborns. The study of blood viscosity showed that women with haemoconcentration had significant increase in value of this indicator at low shear rates. This fact indicates the possible problems of microcirculation and uteroplacental link.
Key words: pregnancy, hemodilution, blood viscosity, growth retardation.
5A ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'1 (93) 2016 г.
Главная задача современного акушерства — снижение материнской и детской заболеваемости и смертности, улучшение перинатальных исходов [1]. В этой связи, изучение физиологических основ гестационного гомеостатического баланса, безусловно, является той фундаментальной базой, на основе которой могут и должны формироваться успехи прикладной медицины.
Как известно, во время беременности происходят существенные изменения в работе всех органов и систем в организме женщины. Они направлены на обеспечение новых потребностей, необходимых для адекватного течения гестации и создания оптимальных условий для роста и развития плода. В этом ряду наиважнейшее значение имеют адаптационные события в системе крови. Уникальный ге-мохориальный тип плацентации, присущий только человеку, обеспечивает все энергетические и пластические потребности внутриутробного плода. Однако достаточный трансплацентарный обмен может быть реализован только при условии идеальных реологических свойств крови матери. Физические свойства крови носят сложный характер и описываются моделью Кессона. Последняя демонстрирует, что кровь обладает пределом текучести, то есть для ее поступательного движения необходимо приложить определенное усилие. Предел текучести зависит от концентрации (показателя гематокрита) и содержания фибриногена. Кардинальной реологической особенностью крови является то, что она представляет собой неньютоновскую жидкость, то есть суспензию. Поэтому ее вязкость носит переменный характер и зависит от многих факторов. В первую очередь — от напряжения сдвига (прикладываемого усилия). В сосудах малого калибра, где сдвиговое напряжение невелико, кровь имеет высокую вязкость, в крупных сосудах — напротив, ее реологические характеристики близки к таковым у воды. В итоге вязкость крови в условиях одного организма — это переменная величина. Она колеблется в пределах 1,7-22,9 мПа.с в зависимости от того, в сосуде какого диаметра находится [2].
Итак, снизить вязкость крови в сосудах малого диаметра (или в межворсинчатом пространстве) возможно только путем уменьшения ее концентрации. Улучшение текучести крови беременной достигается путем физиологической гемодилюции, которая формируется с ранних сроков и получает максимальную выраженность к концу второго триместра. Нужно отметить, что в первом триместре беременности, вязкость крови и плазмы несколько увеличивается, но впоследствии закономерно падает [3]. Основой гемодилюции является увеличение объема циркулирующей плазмы. Прирост объема плазмы носит значительный характер и оценивается в 50% от исходного уровня [4]. При сохраняющемся стабильным содержании красных кровяных клеток этот процесс неизбежно приводит к снижению уровней гемоглобина и гематокрита [5]. Целесообразность снижения концентрационных показателей крови на сроках середины беременности обусловлена особенностями развития плода и законами функционирования плаценты в этот исключительно важный период. Только «жидкая» кровь способна обеспечить оптимальную плацентарную перфузию [6]. Уменьшение вязкости крови посредством увеличения объема плазмы способствует притоку крови в межворсинчатое пространство, предотвращает тромбозы в маточно-плацентарном звене, обеспечивает питание и рост плода [7].
Однако нередко сам факт физиологической гемодилюции настораживает врача и ошибочно трактуется как проявление анемии беременных. Разумеется, подвергать ревизионизму проблему гестационной анемии неоправданно. Это грозное осложнение представляет серьезную опасность для женщины и внутриутробного плода. В настоящее время, как и 30 лет назад, железодефицитным состоянием страдает каждая третья представительница женского пола на Земле, а «отсутствие прогресса в снижении частоты анемии у женщин — неудобная правда» [8]. И, тем не менее, необходимость четкого определения критериев физиологической гемодилюции во втором триместре беременности представляется совершенно очевидной. К сожалению, современных рекомендаций ВОЗ по вопросам анемии беременных нет. Согласно же критериям Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) допустимый уровень гемоглобина во II триместре составляет 105 г/л, в то время как в остальные сроки — 110 г/л [9].
Аналогичные цифры приведены во втором издании национального руководства «Акушерство» [1]. В частности, там отмечено: «диагноз анемии, требующей медикаментозной коррекции, ставят при уровне гемоглобина в I и III триместре ниже 110 г/л (гематокрит ниже 33%), во триместре II — ниже 105 г/л (гематокрит ниже 32%). Но в рутинной акушерской практике, по-прежнему, используются привычные нормативы — анемией беременных считается состояния, при котором показатель гемоглобина составляет менее 110 г/л. Что касается верхних границ концентрационных показателей крови у беременных в различные сроки, то они до сих пор не обозначены и обычно находятся вне зоны внимания и терапевтов, и акушеров-гинекологов. И это неоправданно. Отсутствие гемодилюции (по сути это синоним отсутствия роста объема плазмы во втором триместре беременности) может быть индикатором ее неблагоприятных исходов, патофизиологической основой которых будут повышение вязкости крови и нарушение ее реологических свойств [10-12]. Повышенная вязкость крови способна препятствовать адекватному маточно-плацентарному кровообращению, приводить к уменьшению размеров плаценты, инфарктам плацентарной ткани, тромбозам сосудов межворсинчатого пространства, вызывая тем самым дистресс плода. Установлены U-образные или отрицательные корреляции между уровнем гемоглобина матери и младенческой заболеваемостью [13]. Современные исследования показали абсолютную обратную зависимость веса плода при рождении от концентрации гемоглобина [14-19]. Так, найдено 5-7—кратное увеличение частоты преждевременных родов и низкого веса при рождении, если концентрация гемоглобина во время беременности была выше 145 г/л. Также, по современным данным [20], низкий вес при рождении (менее 2,500 г) и преждевременные роды (меньше 37 недель) значительно чаще наблюдаются у женщин с высоким гематокритом (более 38%) [6, 21, 22]. Как известно, именно вес при рождении является самым значительным фактором, определяющим смертность в первый год жизни. Таким образом, следует, что высокая концентрация гемоглобина является фактором риска перинатальных потерь. И этому есть научные подтверждения. В частности, показано, что риск перинатальной смертности в 2,6 раза выше у тех женщин, которые имели более высокие уровни гемоглобина по сравнению с други-
ми беременными [23]. А в обширном исследовании, выполненном на основании анализа исходов 295 651 родов, продемонстрировано, что высокий уровень материнского Hb является независимым фактором риска для неблагоприятных перинатальных исходов в такой же степени, что и низкий уровень этого параметра [24].
До настоящего времени остается открытым вопрос о причинах, по которым не происходит физиологическая гемодилюция у определенной категории женщин. В качестве ведущих обсуждаются генетические факторы гемоконцентрации. В частности, первичная (абсолютная) гемоконцентрация может быть связана с полиморфизмом гена гемо-хроматоза (HFE), расположенного на 6 хромосоме. Он кодирует мембранный белок, регулирующий метаболизм железа [25]. Оцениваемая частота полиморфизма для гомозигот составляет 0,5%, для гетерозигот — достигает 3,5-10% [26, 27]. Считается, что подобный полиморфизм может не иметь клинических проявлений в виде гиперхроматоза, но при этом способен демаскироваться в определенных ситуациях (беременность, нагрузка препаратами железа) и реализоваться гемоконцентрацией. Возможные модели выглядят следующим образом: нормальный уровень гемоглобина до беременности + полиморфизм гена HFE (C282Y, H63D и S65C) или полиморфизм гена HFE (C282Y, H63D и S65C) + прием профилактических доз железосодержащих препаратов [28]. В этой связи возникает потребность пересмотреть взгляды на необходимость рутинного назначения препаратов железа тем женщинам, у которых нет признаков железодефицита (явного или латентного). Есть данные, что применение препаратов железа у недефицитных по этому микроэлементу женщин является нерациональным и даже может быть вредным [7, 15, 29]. Предположительными недостатками применения препаратов железа могут быть повышенная вязкость крови с нарушением плацентарного кровообращения, отрицательное влияние на всасывание других микроэлементов, окислительные повреждения и развитие следующих заболеваний у новорожденных — судорог, пороков развития и инфекционных процессов. А индуцированный ионами железа макроцитоз может увеличить вязкость крови до такой степени, что происходит снижение маточно-плацентарного кровотока, уменьшение плацентарной перфузии и увеличивает риск инфаркта плаценты.
Значительное число нерешенных вопросов побудило нас провести научный поиск, направленный на выявление взаимосвязи концентрационных показателей крови во втором триместре беременности и особенностей течения гестационного процесса у женщин. На первом этапе мы оценили среднее значение показателя гемоглобина в когорте из 280 случайно выбранных беременных женщин на сроках 16-24 недели, состоящих на учете в одной из женских консультаций города Казани. В исследование не включались пациентки с показателем гемоглобина ниже 110 г/л, то есть те беременные, у которых не исключалась возможность анемии. Оказалось, что средний показатель гемоглобина на данном сроке составил 118,4 г/л ( ± 95% ДИ 116,7120,0 г/л). У 52 (18,5%) женщин исследуемый параметр превышал пределы одного стандартного отклонения (оно соответствовало уровню 126,6 г/л). Для оценки особенностей течения беременности и родов в условиях гемоконцентрации именно эти пациентки и сформировали основную группу наблю-
дения (I группа). Среди беременных с уровнем гемоглобина 110-126,6 г/л случайным способом было отобрано 50 женщин, которые вошли в группу сравнения (группа II).
Анализ особенностей анамнестического и клинического статуса наблюдаемых пациенток показал, что средний возраст беременных в I группе составил 28,8 лет (± 95% ДИ 27,7-29,9 лет). В группе сравнения он был несколько выше — 31,7 (± 95% ДИ 29,5-33,9 лет) и различия носили значимый характер 0=0.26, р=0,02). Также у женщин во II группе было в среднем несколько большее число беременностей в анамнезе (2.7 против 2,2 в I группе), но статистического подтверждения эта разница не получила. А вот количество беременностей, закончившихся родами, отличалось достоверно. У беременных с гемоконцентрацией данный показатель составил в среднем 1,4 на человека, в группе же сравнения — 1,8 0=-0.22, р=0,02). То есть, в I группе преобладали первородящие (их было 63%), во II же группе перво- и повторнородящие пациентки присутствовали практически в равной пропорции (48 и 52% соответственно). Важно, что 5 из 19 повторнородящих женщин с гемоконцен-трацией (26%) указали на то, что при предыдущих срочных родах имели детей с массой менее 3000 г. Во II группе на это сослались только 3 из 26 пациенток (11%).
Объектом нашего пристального внимание были особенности течения настоящей беременности у женщин сравниваемых групп. И первой задачей было оценить у них динамику показателя гемоглобина на различных сроках. Так как критерием включения в основную группу был повышенный уровень гемоглобина во втором триместре беременности, то важным представлялся вопрос о его динамике в первом и третьем триместрах. Ретроспективный анализ позволил обнаружить, что на ранних сроках гестации показатель гемоглобина у женщин I группы составил 131,3 г/л (± 95% ДИ 128,3-134,3 г/л). К 16 неделям он незначительно падал, достигая в среднем 129,3 г/л (± 95% ДИ 126,7-131,9 г/л) и на этом уровне оставался до срока родов. Однако, средние цифры не отражали истинного разнообразия процессов. Например, у определенной части женщин (20%) показатель гемоглобина к концу беременности динамически возрастал (достигая значений 140-149 г/л), у другой части (30,7%) — снижался и не превышал в итоге 126 г/л. В оставшейся половине случаев — практически не менялся. В группе сравнения динамика носила иной характер. Так, в первом триместре, среднее значение НЬ равнялось 125,4 г/л (± 95% ДИ 118,7-132,1 г/л) и отличалось от такового в основной группе на уровне тенденции 0=1,73, р=0.08). К 20-21 неделям изучаемый параметр опускался до минимальных цифр — 113,2 г/л (± 95% ДИ 120,2-116,1 г/л). На этом сроке у 22% женщин появлялись признаки анемического синдрома. К моменту родов уровень гемоглобина несколько повышался, он равнялся 118,5 г/л (± 95% ДИ 117,2119,7 г/л), а анемией не страдал никто. В целом, описываемые особенности у пациенток группы сравнения соответствовали типичным закономерностям изменения концентрационных показателей крови в процессе беременности.
Касаясь клинических особенностей течения ге-стационного процесса, необходимо отметить, что у пациенток I группы типичным осложнением была угроза прерывания беременности, которая в зависимости от срока проявлялась признаками отслойки
56 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'1 (93) 2016 г.
плодного яйца, плаценты или укорочением шейки матки. Наибольшей частоты данная патология достигала в I триместре — она зафиксирована в 46% наблюдений, что в 1,6 раза чаще, чем в группе сравнения (х2=3.6, р=0,05). Во втором и третьем триместрах частота угрозы прерывания закономерно снижалась и составляла в среднем 21,1%. Несмотря на наличие симптоматики угрожающего выкидыша или преждевременных родов, доносить беременность до срока удалось в 94,3%, что соответствует популяционным показателям и уровню контрольной группы. Другим частым событием оказалось появление и прогрессирование ультразвуковых и аппаратных маркеров фето-плацентарных проблем. Не ориентируясь на УЗИ-характеристики плаценты (толщину, локализацию, степень зрелости и др.), как на абсолютный предиктор состояния плода, мы, тем не менее, обращали на них внимание. По нашим данным, в основной группе уже во II триместре при УЗИ на сроке 18-22 недели они обнаруживались у 27% беременных (х2=15.6, р=0,0001 в сравнении со II группой), а к 32-36 неделям этот показатель достигал 37%. Нужно отметить, что при этом признаки внутриутробного страдания плода во II триместре были зафиксированы только в одном наблюдении (1,9%), между тем как в III — уже в 27%. В группе сравнения ультразвуковые характеристики плаценты имели отклонения лишь в III триместр, причем в немалом проценте (в 24% наблюдений). Так же, как и в основной группе, именно на этих сроках появлялись признаки хронической гипоксии (по данным КТГ и доп-плерометрии), правда таких наблюдений было в 6 раз меньше — только 4% (х2=10.13, р=0,0015). В ситуации, демонстрирующей очевидные признаки персистирующей плацентарной недостаточности, основным ожиданием было появление задержки развития плода. Оказалось, что по данным УЗИ у женщин I группы это осложнение обнаруживалось в III триместре (в том числе в его первой половине — до 30 недель) в 42% наблюдений. В группе сравнения признаки СЗРП найдены только у 2 пациенток (4%), различия носили безусловный характер (х2=19.32, р=0,00). Патология околоплодных вод мела место в обеих группах, причем примерно с одинаковой частотой (около 30%), но у женщин с гемоконцентрацией в 14 из 17 наблюдений речь шла об умеренном маловодии, что является неблагоприятным признаком. В группе сравнения 12 из 16 случаев пришлось на долю незначительного многоводия, которое не представляет опасности и не ассоциируется с неблагоприятными последствиями для плода.
Как уже отмечалось, из 52 женщин основной группы не доносили до 37 недель только 3 пациентки. Средний срок родоразрешения составил 39 недель и 2 дня. Позже 40 полных недель родила каждая пятая женщина, позже 41 недели — 1 пациентка. В группе сравнения преждевременных родов не было, средний срок родов равнялся 39 неделям и 5 дням, позже 40 недель родили 28% пациенток, позже 41 — 5 (10%). Принципиальных различий в структуре сроков родов мы не нашли. Чего не скажешь о массе родившихся детей. В I группе она составила в среднем 3057 г (± 95% ДИ 2927,9-3186,2 г), а во II — 3488 г (± 95% ДИ 3362,1-3614,6 г). Разница была очень существенной ^=4,79, р=0.00006). И это не случайно. Число новорожденных, которым при рождении был диагностирован СЗРП, оказалось многократно большим у женщин с гемоконцентра-
цией. В частности, задержкой развития страдали 43% детей, родившихся в срок. Фактически эта цифра полностью повторяла ожидаемую частоту ЗВРП, определенную по данным уЗи в III триместре. С массой тела более 3500 г родилось только 9,6% детей, с массой более 4000 г — только 1 (1,9%). Каждый второй ребенок (52%) появился на свет в состоянии гипоксии, почти у каждого третьего (31%) гипоксия была средней, а иногда и тяжелой степени. Все это накладывало отпечаток на течение периода новорожденности. Последний прошел без осложнений только у 3 из 52 детей (5.8%). Не оказалось неожиданностью, что значительному числу маленьких пациентов потребовался второй этап лечения (17%). Обнаружена еще одна неожиданная закономерность, которая, безусловно, требует интерпретации. В основной группе среди всех новорожденных 60% приходилось на девочек и только 40% — на мальчиков. В контрольной группе гендерный состав был иным и соответствовал по-пуляционным показателям — родилось 48% плодов женского пола и 52% — мужского. Разница не носила статистически значимый характер (в связи с ошибкой В), но данный факт показался интересным и, возможно, требующим изучения.
В группе сравнения новорожденных с низкой массой тела оказалось только 3, что составило 6%. Массу более 3500 г имели 32% детей, крупными родились 10%. Течение раннего неонаталь-ного периода, как правило, носило физиологический характер. Только 4 детям (8%) потребовалось дальнейшее обследование и лечение, в связи с чем они были переведены в детскую больницу. Таким образом, анализ состояния новорожденных продемонстрировал, что исходы родов для плода у женщин с гемоконцентрацией, без сомнения, выглядят достаточно пессимистично. Как нам кажется, патогенетической основой для формирования задержки роста и внутриутробного страдания плода является несостоятельность плаценты, основанная на ее структурной перестройке. Последняя нашла свое подтверждение при гистологическом исследовании образцов плацентарной ткани. Наиболее типичными повреждениями у женщин I группы были отек пуповины (50%), отек амниона (40%), гиперемия (33%) и гипоплазия (19%) терминальных ворсин. В 24% случаев были найдены кровоизлияния в ткань пуповины. Морфологические изменения плаценты являлись фактором, который мог оказывать влияние на рост и состояние плода. Но в случаях, когда речь идет об отсутствии физиологической гемодилюции во втором триместре беременности, нельзя недооценивать значение нарушенных реологических характеристик крови и ее сниженных текучих свойств.
В этой связи, важным этапом нашего исследования было изучение реологических свойств крови. Оно осуществлялось на ротационном микровискозиметре МВР-1 «Росинка» с определением вязкости цельной крови при скоростях сдвига в диапазоне от 25 до 250 с-1. Вязкость цельной крови при низких скоростях сдвига (10-25 с-1) отражает состояние ге-мореологических процессов в микроциркуляторном русле и носит название структурной. Высокие же скорости сдвига (200-400 с-1) достигаются in vivo в аорте, магистральных сосудах. Вязкость крови в этих случаях (ее называют динамической) зависит преимущественно от пластичности эритроцитов и формы клеток [2, 30]. Мы оценили структурную и динамическую вязкость крови у 40 беременных из
обеих групп (по 20 наблюдений из каждой группы) при скоростях сдвига 25 с-1, 150 с-1 и 250 с-1. Оказалось, что в основной группе вязкость цельной крови при скорости сдвига 25 с-1 равнялась 10.46±4.55 сПз, при скорости сдвига 150 с-1 этот показатель составил 3.08±0.78 сПз, а при 250 с-1
— 1.85±0.21 сПз. В группе сравнения показатель вязкости соответственно равнялся 5.21±4.75, 2.16±0.27 и 1.54±0,09 сПз. Значимые различия получены при сравнении показателей вязкости во всех диапазонах, но наиболее убедительная разница имела место при низких скоростях сдвига. У женщин с гемоконцентрацией структурная вязкость крови здесь превышала уровень группы сравнения в 2 раза (t=4,80, p=0.005). Это значит, что в сосудах мелкого диаметра, прежде всего в микроциркуляторном русле и в межворсинчатом пространстве, текучие свойства крови были значительно нарушены и в максимальной степени демонстрировали закономерности, присущие неньютоновским жидкостям. Полученные факты демонстрируют возможные механизмы влияния концентрационных характеристик крови матери на состояние плацентарного кровотока и обеспечение потребностей плода.
Таким образом, результаты нашего исследования продемонстрировали, что умеренная гемоконцен-трация, которая формируется во втором триместре беременности, представляет собой значительную проблему. Это связано с достаточно большой распространенностью данного события и незнанием его причин. Кроме того, отсутствует врачебная настороженность, а также понимание тех неблагоприятных последствий, к которым может привести гемоконцентрация в сроки, совпадающие со второй волной инвазии трофобласта. Мы установили, что гемоконцентрация с большей закономерностью формируется при первой беременности. Сочетание гемоконцентрации с ранними ультразвуковыми маркерами структурной перестройки плаценты указывает на высокую вероятность формирования плацентарной недостаточности, которая в дальнейшем, как правило, реализуется в СЗВРП. В итоге с дефицитом массы рождается едва ли не каждый второй ребенок. Патогенетической основой задержки развития плода, возможно, является нарушенная микрогемодинамика в плацентарном звене, которая, в свою очередь, связана с изменением текучих свойств крови.
ЛИТЕРАТУРА
1. Национальное руководство «Акушерство» / Под ред. Э.К. Ай-ламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. 2-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 1200 с.
2. Интенсивная терапия. Реанимация. Первая помощь: Учебное пособие / Под ред. В.Д. Малышева. — М.: Медицина, 2000. — 464 с.
3. Kametas N.A., Krampl E., McAuliffe F. et al. Haemorheological adaptation during pregnancy in a Latin American population // Eur. J. Haematol. — 2001. — №66. — P. 305-311.
4. Clark S.L., Cotton D.B., Hankins G.D. et al. Critical Care Obstetrics. 3rd Edition Blackwell Science. — Massachusetts, 1997. — P. 3-32.
5. Yazdani M., Tadbiri M., Shakeri S. Maternal hemoglobin level, prematurity, and low birth weight // Int. J. Gyncol. Obstet. — 2004.
— №85. — P. 163-164.
6. Savajols E., Burguet A., Grimaldi M. et al. Maternal haemoglobin and short-term neonatal outcome in preterm neonates // PLoS One. — 2014. — №9 (2). — E 89530.
7. Ziaei S., Norrozi M., Faghihzadeh S. et al. A randomized placebo-controlled trial to determine the effect of iron supplementation on
pregnancy outcome in pregnant women with haemoglobin > or = 13.2 g/dl // BJOG. - 2007. - №114 (6). - P. 684-688.
8. Всемирная организация здравоохранения. Информационный бюллетень №92. - 2014. - №4. URL: http://www.who.int/bulletin/ volumes/92/4/14-137810/ru/ (дата обращения 22.12.2015).
9. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Pregnancy nutrition surveillance system health indicators. — 2011. Available from URL: http://www.cdc.gov/pednss/what_is/pnss_health_indicators. htm (accessed 22.12.2015).
10. von Tempelhoff G.F., Heilmann L., Rudig L. et al. Mean maternal second-trimester hemoglobin concentration and outcome of pregnancy: a population-based study // Clin. Appl. Thromb. Hemost. —
2008. — №14 (1). — P. 19-28.
11. Amburgey O.A., Ing E., Badger G.J. et al. Maternal hemoglobin concentration and its association with birth weight in newborns of mothers with preeclampsia // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. —
2009. — №22 (9). — P. 740-744.
12. Cunningham F.G., Leveno K.J., Bloom S.L. et al. Williams Obstetrics. 23rd ed. — Tehran, Golban Publication, 2010. — P. 153.
13. Gonzales G.F., Steenland K., Tapia V. Maternal hemoglobin level and fetal outcome at low and high altitudes // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2009. — №297 (5). — P. 1477-1485.
14. Betlehem J., Koppan M., Bodis J. Optimal range of hemoglobin concentration in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — №195 (5). — P. 1499-1500.
15. Casanueva E., Viteri F.E., Mares-Galindo M. et al. Weekly iron as a safe alternative to daily supplementation for nonanemic pregnant women // Arch. Med. Res. — 2006. — №37 (5). — P. 674-682.
16. Abeysena C., Jayawardana P. de A. Seneviratne R. Maternal haemoglobin level at booking visit and its effect on adverse pregnancy outcome // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. — 2010. — №50 (5). — P. 423-427.
17. Sekhavat L., Davar R., Hosseinidezoki S. Relationship between maternal hemoglobin concentration and neonatal birth weight // Hematology. — 2011. — №16 (6). — P. 373-376.
18. Morikawa M., Yamada T., Yamada T. et al. Antithrombin activity, platelet count, hemoglobin concentration and hematocrit value determined immediately before vaginal delivery among healthy women // Hokkaido Igaku Zasshi. — 2012. — №87 (4-5). — P . 141-146.
19. Soliman A.A., Csorba R., Yilmaz A. et al. Rheologic results and their correlation to hemostatic changes in patients with moderate and severe preeclampsia: an observational cross-sectional study // Clin. Hemorheol. Microcirc. — 2012. — № 59 (1). — P. 1-15.
20. Steer P., Alam M.A., Wadsworth J. et al. Relation between maternal haemoglobin concentration and birth weight in different ethnic groups // BMJ. — 1995. — №310 (6978). — P. 489-491.
21. Wang J., Ren A.G., Ye R.W. et al. Study on the third trimester hemoglobin concentrations and the risk of low birth weight and preterm delivery // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. — 2007. — №28 (1). — P. 15-18.
22. Khoigani M.G., Goli S., Hasanzadeh A. The relationship of hemoglobin and hematocrit in the first and second half of pregnancy with pregnancy outcome // Iran J. Nurs. Midwifery Res. — 2012. — №17 (2). — P. 165-170.
23. Mamun A.A., Padmadas S.S., Khatun M. Maternal health during pregnancy and perinatal mortality in Bangladesh: evidence from a large-scale community-based clinical trial // Paediatr. Perinat. Epidemiol. — 2006. — №20 (6). — P. 482-490.
24. Gonzales G.F., Tapia V., Gasco M. et al. Maternal hemoglobin concentration and adverse pregnancy outcomes at low and moderate altitudes in Peru // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2012. — №25 (7). — P. 1105-1110.
25. Makui H., Soares R.J., Jiang W. et al. Contribution of Hfe expression in macrophages to the regulation of hepatic hepcidin levels and iron loading // Blood. — 2005. — №106. — P. 2189-2195.
26. Михайлова С.В. Полиморфизм гена наследственного гемох-роматоза HFE у населения Сибири: автореф. дис. ... канд. биол. наук. — Новосибирск, 2010. — 27 с.
27. Santos P.C., Cangado R.D., Pereira A.C. et al. Hereditary hemochromatosis: mutations in genes involved in iron homeostasis in Brazilian patients // Blood Cells Mol. Dis. — 2011. — №46 (4). — P. 302-307.
28. Aranda N., Ribot B., Viteri F. et al. Predictors of haemoconcentration at delivery: association with low birth weight // Eur. J. Nutr. — 2013. — №52 (6). — P. 1631-1639.
29. Ribot B., Aranda N., Giralt M. et al. Effect of different doses of iron supplementation during pregnancy on maternal and infant health // Ann. Hematol. — 2013. — №92 (2). — P. 221-229.
30. Хижнякова О.Н., Понукалина Е.В. Динамические изменения гемореологических показателей при физиологическом течении беременности // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2008. — №1 (19). — С. 54-58.
