CC BY
52
J©
клиническая медицина
Физико-хи! интравитреал
НА осНове х
НАсЫ
*
DOI: 10.1Î......
УДК 617.735-00 Поступила 13.01. 2016 г.
илового спирта,
|илОМ
А.о. Байырханова, докторант1;
Т.К. Ботабекова, д.м.н., профессор, председатель правления; член-корреспондент Национальной академии наук Республики Казахстан2;
Ю.М. Семенова, к.м.н., завуч кафедры офтальмологии, доцент кафедры общей хирургии1; А.Б. Исмаилова, магистр наук, ассистент профессора3; Т.К. Рахыпбеков, д.м.н., профессор, ректор1
Тосударственный медицинский университет, Семей, 071400, Республика Казахстан, ул. Абая, 103;
2Казахский научно-исследовательский институт глазных болезней, Алматы, 050012, Республика Казахстан, ул. Толе би, 95а;
3Казахская головная архитектурно-строительная академия, Алматы, 050043, Республика Казахстан, ул. Рыскулбекова, 28
Цель исследования — оценить возможности использования интравитреального введения имплантата на основе хитозан-по-лимерной пленки, насыщенной 5-фторурацилом.
Материалы и методы. Изучали физико-химические свойства имплантата на основе хитозана и поливинилового спирта, насыщенного 5-фторурацилом (5-ФУ) в концентрациях 0,05 и 0,1 мл. Его размеры — 8,0*1,0*0,35 мм. Процесс высвобождения препарата изучали методом УФ-спектроскопии по характеристическому максимуму поглощения. С целью оценки способности хитозановых пленок к стерилизации исследована их термоустойчивость. Возможности взаимодействия химических групп хитозана, поливинилового спирта и 5-ФУ изучали путем анализа инфракрасных спектров образцов перечисленных веществ.
Результаты. Установлено, что процесс высвобождения лекарственного препарата из системы происходит в три стадии: 1) сорбция воды пленкой и ее набухание; 2) диффузия препарата в пленке на границу раздела фаз «полимерная система-окружающая среда»; 3) диффузия препарата в объем растворителя. Высвобождение 5-ФУ из имплантата в раствор Рингера-Локка практически полностью происходит в течение 7-8 ч, не претерпевая каких-либо изменений. Термическая деструкция имплантата начинается при температуре 200оС. Данные инфракрасной спектроскопии свидетельствуют, что иммобилизованный на хитозановой пленке с поливиниловым спиртом 5-ФУ химически не меняется и, соответственно, не теряет своих фармакологических свойств.
Заключение. Исследование физико-химических свойств имплантата на основе хитозан-полимерной пленки, насыщенной ци-тостатиком 5-ФУ, доказывает возможность его использования в офтальмологии с целью снижения пиковой начальной концентрации 5-ФУ и, как следствие, устранения его токсического влияния, а также пролонгирования действия препарата.
Ключевые слова: пролиферативная витреоретинопатия; 5-фторурацил; 5-ФУ, хитозан; интравитреальный имплантат; имплан-таты на основе хитозана.
Как цитировать: Baiyrkhanova A.O., Botabekova T.K., Semenova Y.M., Ismailova A.B., Rakhypbekov T.K. Physicochemical properties of intravitreal implant based on chitosan/polyvinyl alcohol saturated with 5-fluorouracil. Sovremennye tehnologii v medicine 2017; 9(3): 102109, https://doi.org/10.17691/stm2017.9.3.14
English
Physicochemical Properties of Intravitreal Implant
Based on Chitosan/Polyvinyl Alcohol Saturated with 5-Fluorouracil
A.O. Baiyrkhanova, Postdoctoral Student1;
T.K. Botabekova, MD, DSc, Professor, Chairman; Corresponding Member of the National Academy of Sciences of the Republic of Kazakhstan2;
Для контактов: Байырханова Алмагуль Ораловна, e-mail: bapple1984@bk.ru
//////////////////////^^^^
102 СТМ J 2017 — ТОМ 9, №3 А.О. Байырханова, Т.К. Бoтабекoва, Ю.М. Семенова, А.Б. Исмаилова, Т.К. Рахыпбеюв
Y.M. Semenova, MD, PhD, Director of Studies, Department of Ophthalmology, Associate Professor,
General Surgery Department1;
A.B. Ismailova, Master of Science, Assistant Professor3;
T.K. Rakhypbekov, MD, DSc, Professor, Rector1
1State Medical University, 103 Abay St., Semey, 071400, Republic of Kazakhstan;
2Kazakh Scientific Research Institute of Eye Diseases, 95a Tole bi St., Almaty, 050012, Republic of Kazakhstan;
3Kazakh Leading Architectural and Civil Engineering Academy, 28 Ryskulbekov St., Almaty, 050043, Republic of Kazakhstan
The aim of the investigation was to evaluate the possibility of using intravitreal introduction of the implant based on chitosan-polymer film saturated with 5-fluorouracil.
Materials and Methods. There was performed a study of physicochemical properties of chitosan/polyvinyl alcohol-based implant saturated with 5-fluorouracil (5-FU) in concentrations of 0.05 and 0.1 ml. The implant size was 8.0*1.0*0.35 mm. The process of drug release was studied by UV spectroscopy based on the characteristic absorption maximum. To assess the sterilization ability of chitosan films, their thermal stability was studied. The possibilities of interaction between chemical groups of chitosan, polyvinyl alcohol and 5-FU were studied by analyzing the infrared spectra of these substances.
Results. It was established that the process of drug release from the system occurs in three stages: 1) sorption of water by the film and swelling; 2) the drug diffusing in the film to the interphase boundary between the polymer system and the environment; 3) the drug diffusing into the solvent volume. Release of 5-FU from the implant to Ringer-Locke solution occurs almost completely within 7-8 h without undergoing any change. Thermal degradation of the implant begins at the temperature of 200°C. Infrared spectroscopy data evidence that 5-FU immobilized on chitosan film with polyvinyl alcohol undergoes no chemical changes and, consequently, does not lose its pharmacological properties.
Conclusion. The study of physicochemical properties of chitosan/polyvinyl alcohol-based implant saturated with 5-FU cytostatic proves the feasibility of its use in ophthalmology to reduce the initial peak concentration of 5-FU and, consequently, eliminate its toxic effects and prolong the drug action.
Key words: proliferative vitreoretinopathy; 5-fluorouracil; 5-FU; chitosan; intravitreal implant; chitosan-based implant.
Пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) представляет собой одну из тяжелейших форм заболеваний органа зрения и является серьезной медико-социальной проблемой. ПВР рассматривается как типовой патологический процесс внутри глаза, характеризующийся местным рубцеванием как средством ликвидации альтерации тканей, протекающий при таких офтальмологических заболеваниях, как отслойка сетчатки, гемофтальм, травма, диабет [1].
В структуре инвалидности по зрению ПВР составляет 2-9%, причем 84-89% страдающих этим заболеванием — лица трудоспособного возраста [2-4].
Пролиферативная витреоретинопатия требует комплексного хирургического лечения, осуществляемого зачастую в несколько этапов [5]. При отсутствии лечения слепота наступает в 100% случаев [6-8].
За последние годы достигнут прогресс в области хирургии отслойки сетчатки, что позволило снизить число интра- и послеоперационных осложнений, значительно повысить анатомические и функциональные результаты операций при данной патологии. Однако несмотря на качественно новый уровень современных возможностей диагностики, значительный шаг вперед в сфере витреоретинальной хирургии, количество успешных операций, согласно данным многих авторов, достигает лишь 61,5-97,5% [9-13].
Прогрессирование ПВР в послеоперационном периоде является одной из главных причин неудачного хирургического лечения отслоек сетчатки и наблю-
дается в 2,2-29,4% случаев [9, 11, 13, 14]. Рецидивы отслойки сетчатки по причине прогрессирования ПВР составляют от 2,2 до 20,0% [11, 13, 15-17]. Поэтому продолжаются поиск и разработка новых методов лечения, позволяющих уменьшить травматичность операции и снизить риск возникновения операционных и послеоперационных осложнений.
На современном этапе наметились новые тенденции лечения ПВР — применение антипролифератив-ных агентов на различных носителях-имплантатах, используемых во время интравитреальных вмешательств. В последние годы возрастает интерес специалистов к использованию в качестве носителя полимерного материала хитозана, который полностью разрушается и усваивается организмом, обладает противовоспалительным и антипролиферативным действием, высокой биосовместимостью, улучшает процессы регенерации клеток и тканей [18-20]. В Казахском НИИ глазных болезней совместно с лабораторией синтеза полимеров Института химических наук им. А.Б. Бектурова (Республика Казахстан) был разработан витреосинеретик Vitrenal, являющийся водным раствором полимера хитозана [6]. Проведенные клинические исследования подтвердили эффективность интравитреального введения Vitrenal в хирургическом лечении ПВР при отслойке сетчатки и травматических повреждениях глаза.
Одной из тенденций в витреоретинальной хирургии в настоящее время является использование
клиническая медицина
препаратов, действие которых направлено на инги-бицию формирования рубцовой ткани, в частности цитостатиков. Самый известный представитель этой группы — 5-фторурацил (5-ФУ) [21, 22]. Данный препарат является антиметаболитом, который ингибирует синтез ДНК и пролиферацию фибробластов. Однако разные авторы показывают неоднозначные результаты его применения, что обусловливает проведение дальнейших исследований возможностей препарата, в частности, в качестве покрытия хитозанового им-плантата.
Цель исследования — оценить возможности использования интравитреального введения имплантата на основе хитозан-полимерной пленки, насыщенной 5-фторурацилом.
Материалы и методы. Исследованы физико-химические свойства полимерных имплантатов на основе хитозана и поливинилового спирта, насыщенных 5-ФУ в концентрациях 0,05 мл (250 мг/г) и 0,1 мл (500 мг/г), что соответствует 2,5 и 5,0 мг сухого вещества. Поливиниловый спирт использовали для улучшения физико-химических свойств пленок. Дозировка 5-ФУ была выбрана не случайно. В литературе 0,1-0,15 мл 5% 5-ФУ считается оптимальной терапевтической дозой. В исследовании Д.Н. Шариповой [21] при одномоментной интрави-треальной инъекции 0,15 мл 5-ФУ в структурах глаза отмечены токсические изменения, которые отсутствуют при введении той же дозы на полиуретановом носителе. Нами выбрана терапевтическая дозировка (0,1 мл) и дозировка в 2 раза ниже терапевтической (0,05 мл) с учетом того, что имплантат (хитозан) сам по себе обладает антипролиферативным и противовоспалительным действием.
Снимки электронной сканирующей микроскопии (СЭМ) полимерных лекарственных форм получали на электрозондовом микроанализаторе Superprobe-733 (JEOL, Япония), снабженном энергодисперсионным спектрометром INCA Energy (Oxford Instruments, США). Порошок наносили на проводящую липкую
XV
ленту и затем для улучшения контраста изображения покрывали его тонким слоем золота в установке Fine Coat (JEOL, Япония). Съемку осуществляли в режиме вторичных электронов.
Для определения кинетики высвобождения 5-ФУ из хитозановой пленки применяли специальное устройство, состоящее из металлической корзинки, термостатируемого стакана и механической мешалки. Выход препаратов изучали в условиях in vitro. Для этого определенное количество хитозановых пленок помещали в металлическую корзинку, погруженную в 70 мл воды при комнатной температуре. Постоянную скорость перемешивания среды высвобождения (100 об./мин) обеспечивали с помощью магнитной мешалки, термостатирование поддерживали с помощью проточной ячейки. Через определенные промежутки времени 2 мл раствора отбирали для определения содержания лекарства методом УФ-спектроскопии.
Для определения способности имплантатов к стерилизации исследована их термоустойчивость методом термогравиметрического анализа на приборе TGA/SDTA 851 (Mettler Toledo, Швейцария).
С целью оценки возможности химического взаимодействия хитозана, поливинилового спирта и 5-ФУ были записаны и проанализированы инфракрасные спектры образцов перечисленных веществ. ИК-спектры регистрировали на спектрофотометре Nicolet 5700 FT-IR (Thermo Electron, США) с Фурье-преобразованием в области 4000-400 см-1. Образцы готовили в виде таблеток с использованием кристаллов КВг.
Результаты и обсуждение
Сканирующая электронная микроскопия. На электрозондовом микроанализаторе Superprobe 733, снабженном энергодисперсионным спектрометром INCA Energy, произведена сканирующая электронная микроскопия хитозана и имплантата (рис. 1). Отчетливо видна гладкая поверхность хитозана, имплантат же обладает случайным распределением крупных структур с порами одинакового размера, со-
If tí
SEM MAG: 1 97* HV: 20.00 kV SEM MAG: 1.97* HV: 20 OO kV
Рис. 1. Сканирующая электронная микроскопия хитозана (а) и имплантата, насыщенного 5-фторура-цилом (б)
//////////////////////////////^^^^
104 СТМ J 2017 — том 9, №3 А.О. Байырханова, Т.К. Ботабекова, Ю.М. Семенова, А.Б. Исмаилова, Т.К. Рахыпбеков
ставляющими 42,68 нм. Таким образом, имплантат имеет мезопоры.
Высвобождение релиза 5-ФУ из импланта-та. С целью определения пролонгирующих свойств исследовано высвобождение 5-ФУ из сшитых глю-таральдегидом хитозан-поливиниловых пленок в условиях in vitro. Процесс высвобождения изучали методом УФ-спектроскопии по характеристическому максимуму поглощения препарата при А=266 нм. Спектры детектировали на спектрофотометре Jasco UV/VIS 7850 (JASCO International, Япония) в кварцевых кюветах толщиной 10 мм при 25оС. Количество 5-ФУ определяли по калибровочному графику зависимости оптической плотности от концентрации. В качестве среды высвобождения применяли свежеприготовленный раствор Рингера-Локка.
Установлено, что процесс высвобождения препарата из системы состоит из трех основных стадий: 1) сорбция воды имплантатом и его набухание; 2) диффузия препарата в имплантате на границу раздела фаз «полимерная система-окружающая среда»; 3) диффузия препарата в объем растворителя.
Хитозановые пленки с 250 и 500 мг/г 5-ФУ были загружены в раствор для определения влияния дозы (концентрации) препарата на кинетику высвобождения. Отмечено, что изменение концентрации препарата в полимерной матрице не оказывает значительного влияния на процесс диффузии. 5-ФУ был практически полностью диффундирован в раствор Рингера-Локка в течение 60-70 ч (рис. 2). Полученные параметры высвобождения представлены в таблице.
Профиль кинетических кривых свидетельствует о том, что выход лекарства происходит согласно кинетике первого порядка и контролируется диффузией терапевтического агента в матрице.
Известно, что с увеличением толщины им-плантата в 3 раза коэффициент диффузии препарата уменьшается приблизительно в 2 раза. Лимитирующую роль в процессе высвобождения 5-ФУ из хитозанового имплантата играет диффузия терапевтического агента в матрице, что подтвер-
ждается обратной зависимостью между скоростью высвобождения и толщиной пленки.
Изучение термоустойчивости хитозанового имплантата, насыщенного 5-ФУ. Термические свойства хитозанового имплантата изучали методом термогравиметрического анализа на приборе TGA/ SDTA 851. Термогравиметрия — метод, позволяющий определить изменение массы вещества при его контролируемой температурной обработке. Анализ проводили в интервале температур от 50 до 900оС со скоростью нагрева 5оС/мин (рис. 3).
Кривая термогравиметрического анализа хитозанового имплантата с 5-ФУ свидетельствует, что термическая деструкция имплантата начинается при температуре 250оС. В целом процесс деструкции происходит в интервале температур 250-500оС.
Полученные данные говорят о том, что имплантат на основе хитозана и поливинилового спирта, насыщенный 5-ФУ, может стерилизоваться в автоклаве.
Изучение взаимодействия химических групп хи-тозана, поливинилового спирта и 5-ФУ. С целью оценки уровня взаимодействия химических групп сшитого глютаральдегидом хитозана, поливинилового спирта и 5-ФУ были записаны и проанализированы инфракрасные спектры образцов перечисленных веществ, которые регистрировали на спектрофотометре 5700 FT-IR с Фурье-преобразованием в области 4000400 см-1. Образцы готовили в виде таблеток с использованием КВг.
На рис. 4 показаны инфракрасные спектры 5-ФУ, сшитой хитозановой пленки, содержащей 5-ФУ, и сшитой хитозан-поливиниловой пленки, содержащей 5-ФУ, соответственно. Основные пики 5-ФУ наблюдаются в спектре в области 3084 см-1 ^-Н), 1689 см-1 (С=0), 1250 см-1 (С=С) и 1180 см-1 (С^) (рис. 4, а).
Абсорбция при 3127 см-1 в хитозановой пленке, содержащей 5-ФУ, показала пики О-Н групп хитозана и N-H-валентные колебания 5-ФУ, которые накладываются друг на друга. С=О-колебания при 1683 см-1 обнаружены в спектре хитозановой пленки, что также свидетельствует о наличии накладки.
Полосы поглощения 1247 см-1 (С=С) и 1172 см-1
Рис. 2. Выход 5-фторурацила из хитозан-поливиниловой пленки, сшитой глютаральдегидом, при концентрациях препарата 250 мг/г (1) и 500 мг/г (2)
Высвобождение 5-фторурацила из хитозан-поливиниловых пленок, сшитых глютаральдегидом, в растворе Рингера-Локка
Время высвобождения, ч Концентрация 5-ФУ, мг/мл Количество 5-ФУ, мг Количество 5-ФУ, потерянного в образце, мг Количество найденного 5-ФУ, мг Общее количество 5-ФУ, мг Совокупный выход 5-ФУ, %
1 26,749 0 0,000 1872,43 1872,4 11,539
5 48,975 53,498 53,498 3428,25 3481,7 21,457
10 108,963 97,950 151,448 7627,41 7778,8 47,939
15 156,622 217,926 369,374 9248,50 9617,8 59,273
20 166,232 313,243 633,617 10516,24 11149,8 68,714
25 183,812 332,464 934,081 10626,84 11560,9 71,247
30 144,036 367,624 1237,705 12042,52 13280,2 81,843
35 173,336 288,072 1581,777 12133,52 13715,2 84,524
40 180,184 360,368 1934,145 12332,88 14267,0 87,924
45 176,416 360,368 2286,513 12069,12 14355,6 88,471
50 162,932 352,832 2631,345 12245,24 14876,5 91,681
55 139,156 325,864 2981,209 12260,92 15242,1 93,934
60 157,848 278,312 3331,521 12449,36 15780,8 97,254
Примечания:
Концентрация препарата (5-ФУ) определяется с помощью УФ-спектроскопии: у=т-Х+/-С, где у — абсорбция, т — наклон, С — перехват, X — концентрация. Из ванны (приемника) объемом 70 мл (куда помещали пленки с 5-ФУ) пипеткой выливали 2 мл раствора и проверяли на поглощение с интервалом каждые 5 ч, ванну заполняли пустым буфером. Количество взятого препарата (5-ФУ) — это количество лекарственного препарата в приемнике в момент выборки Умножаем каждое значение на объем выборки (2 мл), который удалили для проверки поглощения, чтобы получить количество лекарственного препарата в этом образце, т.е. концентрация • 2мл. Например, 26,749-2=53,498. Количество 5-ФУ, потерянного в образце, — объем в приемнике перед взятием образца плюс объем, который выбрали из каждой предыдущей выборки; для кумулятивного расчета добавляем все предыдущие значения концентрации в текущее, берем образцы через час, 2 ч, 3 ч и т.д. Теперь для совокупного расчета начинаем со второго образца, то есть кумулятивная концентрация препарата для 2-го образца будет составлять: концентрация 1-го образца + концентрация 2-го образца. Аналогично для 3-го образца: концентрация 1-го образца + концентрация 2-го образца + концентрация 3-го образца и т.д. до последнего образца. Например, 0+53,498=53,498; 0+53,498+97,950=151,448.
Количество найденного 5-ФУ (количество вышедшего препарата) — концентрация препарата *70 мл: 26,749-70=1872,43; 48,975-70=3428,25 и т.д.
Общее количество 5-ФУ — количество 5-ФУ, потерянного в образце, + количество найденного 5-ФУ: 0+1872,43=1872,43; 53,498+3428,25=3481,7 и т.д.
Совокупный выход — общее количество 5-ФУ/количество инкапсулированного препарата *100%: 1872,4/16 226,7-100=11,539; 3481,7/16226,7-100=21,457 и т.д.
120
МИ
100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 650 700 750 800 850 900
Температура, °С
Рис. 3. Термогравиметрический анализ хи-тозан-поливиниловой пленки с содержанием 5-фторурацила
//////////////////////^^^^
106 СТМ | 2017 — том 9, №3 А.О. Байырханова, Т.К. Ботабекова, Ю.М. Семенова, А.Б. Исмаилова, Т.К. Рахыпбеков
0
Рис. 4. Инфракрасные спектры 5-ФУ (а), сшитой глютаральдегидом хитозановой пленки, содержащей 5-ФУ (б), и сшитой хитозан-поливиниловой пленки, содержащей 5-ФУ (в)
(C-F-связь) обнаруживают наличие 5-ФУ в спектре пленки (рис. 4, б). О наличии азометиновой группы в продукте взаимодействия хитозана с глютаральде-гидом следили по пику валентных колебаний связи C=N, который благодаря высокому коэффициенту экс-тинкции легко обнаруживается в приведенных спектрах на частоте 1634 см-1. С увеличением числа про-тонированных аминогрупп в хитозане интенсивность этого пика возрастает.
Отмечены переход групп NH- в группы -N=C-, исчезновение групп OH- и образование ацетальных и простых эфирных групп при реакции OH--групп с CH2O.
Инфракрасные спектры хитозан-поливиниловой
пленки, содержащей 5-ФУ, показаны на рисунке 4, е. Поглощение в области 3134 см-1 свидетельствует о присутствии О-Н-группы хитозана, О-Н-группы поливинилового спирта и N-Н-связи 5-ФУ. В области 1664 см-1 появляются полосы поглощения, вызванные участием С=0-связи в скелетных колебаниях молекулы поливинилового спирта в хитозан-поливиниловой пленке.
На рисунке также показано влияние глютаральде-гида на химическую структуру хитозан-поливинило-вой пленки. В области 1090 см-1 обнаружено уменьшение OH- и C-O-связей поливинилового спирта, что свидетельствует о появлении -C-O-C-группы при 1090 см-1.
Полученные данные доказывают, что 5-ФУ и полимеры совместимы. 5-ФУ в хитозане с поливиниловым спиртом химически не изменяется и, соответственно, не теряет своих фармакологических свойств.
Заключение. Использование интравитреального имплантата на основе природного полимера хитозана, насыщенного цитостатиком 5-фторурацилом, обеспечивает постепенное выделение 5-фторурацила в течение 60-70 ч, что снижает первичную пиковую концентрацию препарата и предотвращает превышение его терапевтической концентрации в окружающей среде. Установленные физико-химические свойства хитозанового имплантата, иммобилизованного 5-ФУ, свидетельствуют о возможности его использования в офтальмологии с целью пролонгирования действия препарата. Известные антипролиферативные и противовоспалительные свойства природного полисахарида хитозана подтверждают обоснованность его применения в качестве носителя лекарственного вещества.
Финансирование исследования. Данное исследование выполнено в рамках докторантуры по специальности «Медицина» (6D110100).
Благодарности. Авторы выражают свою благодарность администрации института химических наук им. А.Б. Бектурова и администрации Государственного медицинского университета г Семей за помощь в проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература/References
1. Сосновский С.В., Бойко Э.В., Харитонова Н.Н. Обоснование и разработка системы количественной оценки тяжести пролиферативной витреоретинопатии. Оф-тальмохирургия 2009; 4: 25-29. Sosnovskiy S.V., Boyko E.V., Kharitonova N.N. The substantiation and development of the quantative assessment system of the severity of proliferative vitreoretinopathy. Oftal'mokhirurgiya 2009; 4: 25-29.
2. Ильницкий В.В. Временное и постоянное эпискле-ральное пломбирование в хирургии отслойки сетчатки, ее профилактика. Дис. ... докт. мед. наук. М; 1995. Il'nitskiy V.V. Vremennoe i postoyannoe episkleral'noe plombirovanie v khirurgii otsloyki setchatki, ee profilaktika. Dis. ... dokt. med. nauk [Temporary and permanent episcleral buckling in retinal detachment surgery and its prevention. DSc Thesis]. Moscow; 1995.
3. Балинская Н.Р. Комбинированные интравитреаль-ные хирургические вмешательства при отслойке сетчатки, осложненной витреоретинальной тракцией. Дис. ... канд. мед. наук. М; 1993. Balinskaya N.R. Kombinirovannye intravitreal'nye khirurgicheskie vmeshatel'stva pri otsloyke setchatki, oslozhnennoy vitreoretinal'noy traktsiey. Dis. ... kand. med. nauk [Combined intravitreous surgery for retinal detachment complicated by vitreoretinal traction. PhD Thesis]. Moscow; 1993.
4. Кочмала О.Б., Запускалов И.В., Кривошеина О.И., Дашко И.А. Хирургия отслойки сетчатки: современное состояние проблемы. Вестник офтальмологии 2010; 126(6): 46-49. Kochmala O.B., Zapuskalov I.V., Krivosheina O.I.,
Dashko I.A. Retinal detachment surgery: state of art. Vestnik oftal'mologii 2010; 126(6): 46-49.
5. Захаров В.Д. Витреоретинальная хирургия. М: Медицина; 2003; 180 с. Zakharov V.D. Vitreoretinal'naya khirurgiya [Vitreoretinal surgery]. Moscow: Meditsina; 2003; 180 p.
6. Жургумбаева Г.К. Витреосинеретик «Vitrenal» в хирургии пролиферативной витреоретинопатии при отслойке сетчатки. Дис. ... канд. мед. наук. Алматы; 2009. Zhurgumbaeva G.K. Vitreosineretik «Vitrenal» v khirurgii proliferativnoy vitreoretinopatii pri otsloyke setchatki. Dis. ... kand. med. nauk [Vitreosyneretic Vitrenal in surgery of proliferative vitreoretinopathy in retinal detachment. PhD Thesis]. Almaty; 2009.
7. Глинчук Я.И. Роль витрэктомии в лечении заболеваний глаз травматической, дегенеративной и воспалительной этиологии. Дис. ... докт. мед. наук. М; 1987. Glinchuk Ya.I. Rol' vitrektomii v lechenii zabolevaniy glaz travmaticheskoy, degenerativnoy i vospalitel'noy etiologii. Dis. ... dokt. med. nauk [The role of vitrectomy in treatment of eye diseases of traumatic, degenerative and inflammatory etiology. DSc Thesis]. Moscow; 1987.
8. Захаров В.Д., Шарипова Д.Н., Шацких А.В. Возможности лечения пролиферативной витреоретинопатии в свете современных аспектов ее этиологии и патогенеза. Офтальмохирургия 2006; 2: 59-65. Zakharov V.D., Sharipova D.N., Shatskikh A.V. Possibilities of treating proliferative vitreoretinopathy in light of modern aspects of its etiology and pathogenesis. Oftal'mokhirurgiya 2006; 2: 59-65.
9. Afrashi F., Erakgun T., Akkin C., Kaskaloglu M., Mentes J. Conventional buckling surgery or primary vitrectomy with silicone oil tamponade in rhegmatogenous retinal detachment with multiple breaks. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004; 242(4): 295-300, https://doi.org/10.1007/ s00417-003-0842-2.
10. Christensen U., Villumsen J. Prognosis of pseudophakic retinal detachment. J Cataract Refract Surg 2005; 31(2): 354-358.
11. Goezinne F., La Heij E.C., Berendschot T.T., Kessels A.G., Liem A.T., Diederen R.M., Hendrikse F. Incidence of redetachment 6 months after scleral buckling surgery. Acta Ophthalmol 2010; 88(2): 199-206, https://doi. org/10.1111/j.1755-3768.2008.01425.x.
12. Heimann H., Zou X., Jandeck C., Kellner U., Bechrakis N.E., Kreusel K.M., Helbig H., Krause L., Schüler A., Bornfeld N., Foerster M.H. Primary vitrectomy for rhegmatogenous retinal detachment: an analysis of 512 cases. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006; 244(1): 69-78, https://doi.org/10.1007/s00417-005-0026-3.
13. Salicone A., Smiddy W.E., Venkatraman A., Feuer W. Management of retinal detachment when no break is found. Ophthalmology 2006; 113(3): 398-403, https://doi. org/10.1016/j.ophtha.2005.10.002.
14. Kon C.H., Asaria R.H., Occleston N.L., Khaw P.T., Aylward G.W. Risk factors for proliferative vitreoretinopathy after primary vitrectomy: a prospective study. Br J Ophthalmol 2000; 84(5): 506-511, https://doi.org/10.1136/bjo.84.5.506.
15. Foster R.E., Meyers S.M. Recurrent retinal detachment more than 1 year after reattachment. Ophthalmology 2002; 109(10): 1821-1827, https://doi.org/10.1016/s0161-6420(02)01182-x.
16. Miki D., Hida T., Hotta K., Shinoda K., Hirakata A.
//////////////////////^^^^
108 СТМ J 2017 — том 9, №3 А.О. Байырханова, Т.К. Ботабекова, Ю.М. Семенова, А.Б. Исмаилова, Т.К. рахыпбеков
Comparison of scleral buckling and vitrectomy for retinal detachment resulting from flap tears in superior quadrants. Jpn J Ophthalmol 2001; 45(2): 187-191, https://doi.org/10.1016/ s0021-5155(00)00377-4.
17. Sharma Y.R., Karunanithi S., Azad R.V., Vohra R., Pal N., Singh D.V., Chandra P. Functional and anatomic outcome of scleral buckling versus primary vitrectomy in pseudophakic retinal detachment. Acta Ophthalmol Scand 2005; 83(3): 293297, https://doi.org/10.1111/j.1600-0420.2005.00461.x.
18. Yang H., Wang R., Gu Q., Zhang X. Feasibility study of chitosan as intravitreous tamponade material. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008; 246(8): 1097-1105, https://doi. org/10.1007/s00417-008-0813-8.
19. Лазаренко В.И., Большаков И.Н., Ильенков С.С., Шатилова Р.И., Кузовников В.В., Чанчиков Д.Г., Осипова О.В., Гарькавенко В.В., Симко И.В., Иванов В.В. Опыт применения изделий медицинского назначения «Бол-хит» и «Коллахит-бол» в офтальмологии. Российский офтальмологический журнал 2009; 2(4): 21-24. Lazarenko V.I., Bolshakov I.N., Ilyenkov S.S., Shatilova R.I., Kuzovnikov V.V., Chanchikov D.G., Osipova O.V., Gar'kavenko V.V., Simko I.V., Ivanov V.V. Using Bol-Hit and Kollahit-Bol grafts in ophthalmology. Rossiyskiy oftal'mobgicheskiy zhurnal 2009; 2(4): 21-24.
20. Кузовников В.В., Гарькавенко В.В., Чанчиков Д.Г., Осипова О.В., Иванов В.В., Симко И.В., Лазаренко В.И., Большаков И.Н. Использование изделий медицинского назначения на основе хитозана в офтальмологии. В кн.:
Материалы IX Международной конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана». М: Изд-во ВНИРО; 2008; с. 181-183. Kuzovnikov V.V., Gar'kavenko V.V., Chanchikov D.G., Osipova O.V., Ivanov V.V., Simko I.V., Lazarenko V.l., Bol'shakov I.N. Ispol'zovanie izdeliy meditsinskogo naznacheniya na osnove khitozana v oftal'mologii. V kn.: Materialy IX Mezhdunarodnoy konferentsii "Sovremennye perspektivy v issledovanii khitina i khitozana" [Use of products of medical appointment on the basis of chitosane in ophthalmology. In: Proceedings of the IX International conference "Modern perspectives in chitin and chitosan studies"]. Moscow: VNIRO Publishing; 2008; p. 181-183.
21. Шарипова Д.Н. Профилактика пролиферативной витреоретинопатии с использованием 5-фторурацила на гидрогелевом имплантате. Дис. ... канд. мед. наук. М; 2006. Sharipova D.N. Profilaktika proliferativnoy vitreoretinopatii s ispol'zovaniem 5-ftoruratsila na gidrogelevom implantate. Dis. ... kand. med. nauk [Prevention of proliferative vitreoretinopathy with 5-fluorouracil on hydrogel implant. PhD Thesis]. Moscow; 2006.
22. Артемьева О.В., Самойлов А.Н., Жернаков С.В. Пролиферативная витреоретинопатия: современные представления об этиологии и патогенезе. Вестник офтальмологии 2014; 130(3): 67-71. Artem'eva O.V., Samoilov A.N., Zhernakov S.V. Proliferative vitreoretinopathy: modern view on etiology and pathogenesis. Vestnik oftal'mologii 2014; 130(3): 67-71.
