CC BY
298
В.Е.БАЛАН, д.м.н., профессор, И.В.РАФАЭЛЯН, Л.А.КОВАЛЕВА, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России
ФИТОЭСТРОГЕНЫ:
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ
Одним из самых ранних и ярких проявлений патологии климактерия является климактерический синдром (КС) — симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами множества более поздних нарушений, в т.ч. сердечно-сосудистых и обменно-метаболических.
Ключевые слова: климактерический синдром, гормональная | терапия, фитоэстрогены
Самым частым симптомом КС являются приливы жара, отмечающиеся, по данным разных авторов, у 50—85% женщин [38, 22, 17]. Приливы рассматриваются как проявление своеобразной абстиненции эстроген-чувствительных нейрональных систем, находившихся долгое время в условиях высокого содержания половых гормонов и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов [39], хотя патогенез приливов до конца не ясен.
До недавнего времени полагали, что приливы не наносят существенного ущерба здоровью, а только снижают качество жизни. Однако при использовании современных нейровизу-альных методик в момент прилива выявлено резкое снижение кровотока в отдельных областях головного мозга [19]. В связи с этим кратковременные, но частые эпизоды ишемии могут внести свой вклад в развитие дегенеративных процессов в определенных участках головного мозга. Кроме того, полагают, что приливы могут являться индикаторами латентно протекающих сердечно-сосудистых заболеваний [34].
КС является классическим показанием к проведению традиционной гормональной терапии (ГТ) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития у части больных патологии эндометрия, молочных желез, неблагоприятного влияния на тромбоген-ный потенциал крови. В связи с этим все большее значение приобретают альтернативные методы коррекции КС, к которым относятся прежде всего фитопрепараты. По данным P.Aldertazzi и соавт., частота применения фитопрепаратов в США и Англии составляет 60—80% [5]. При КС часто применяются растительные препараты, относящиеся к группе фитоэстрогенов, в частности изофлавоны. Изофлавон экстракта красного клевера обладает слабой эстрогенной активностью, функционально близок к 17р-эстрадиолу, что позволяет ему связываться с эстрогенными рецепторами.
В последние годы средства экстракта красного клевера (Феминал компании «Ядран», Хорватия) чрезвычайно популярны для терапии КС, вагинальной атрофии и остеопороза [35]. Полагают, что эстрогенные эффекты проявляются при
достижении в крови уровней фитоэстрогенов от 50 до 800 нг/мл, что соответствует количеству, получаемому населением Азии с пищей, богатой изофлавонами. Частота КС в данной популяционной группе не превышает 8—15%.
В исследовании VBeck и шавт. методом конкурентного радиолигандного связывания показано, что фитоэстрогены связываются и с рецепторами андрогенов (РА) [12]. Изофлавоны — биоканин А и генистеин подавляют экспрессию генов, регулирующих активность андрогенных рецепторов, что, возможно, проявляется снижением уровня дигидро-тестостерона (ДГТ), принимающего участие в выработке простатспецифического антигена (ПСА) при раке молочной железы и простаты [46]. Молекулярный механизм антиандро-генного влияния изофлавонов на андроген-регулируемую экспрессию гена РА еще не ясен. Возможно, один из путей — ингибирование рецепторов андрогенов или андроген-контролируемых генов, блокада рецепторов или их сочетание. Вероятно, исследование возможности некоторых изо-флавонов блокировать выработку ПСА явится предметом дальнейших исследований. Показано, что изофлавоны оказывают влияние не только на рецепторы эстрогенов и андро-генов, но и на рецепторы прогестерона (П). Специфическое воздействие флавоноидов на рецепторы эстрогена или прогестерона зависит от позиции кольца В по отношению к ядру флавоноида. Вещества, обладающие прогестероновой и андрогенной активностью, являются флавонами или флаво-ноидами и отличаются от изофлавонов меньшей афинно-стью к ЭР [36].
Методом конкурентного связывания также было показано, что изофлавон экстракта красного клевера способен связываться и с прогестероновыми рецепторами (ПР), действуя как слабый агонист [47]. В сравнительном исследовании различных растительных экстрактов установлено, что препараты на основе экстракта красного клевера более прочно связываются с прогестероновыми рецепторами, чем препараты сои [12]. Полагают что изофлавоны являются слабыми агонистами эстрогеновых рецепторов-а (ЭР-а) и сильными агонистами эстрогеновых рецепторов-р (ЭР-Р). Этот факт и различное распределение обоих ЭР, вероятно, определяет тканевую специфичность фитоэстрогенов. An и соавт. [6] попытались объяснить молекулярные механизмы воздей-
ствия изофлавонов ЭР-р опосредованным ответом генов-мишеней. Установлено, что направление транскрипции, индуцированное изофлавонами, отличается от направления, запущенного эстрогенами. Более того, связывание изофлавонов, определяемое методом конкурентного радиолигандного связывания, сильнее с ЭР-р, чем с ЭР-а [24].
Фитоэстрогены также оказывают влияние на различные ферменты, вовлеченные в направления метаболизма стероидных гормонов. Ароматаза — фермент, конвертирующий андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол, ингиби-руется фитоэстрогенами. Le Bail и соавт. [27] обнаружили, что ароматаза в меньшей степени ингибируется фитоэстрогена-ми, чем 17-Р гидроксистероид дегидрогеназа (17-HSD) или анти-3Р-гидроксистероид дегидрогеназа А5/А4 изомераза (3P-HSD). У 60% пациенток с раком молочной железы выявляются эстроген-положительные формы заболевания, зависящие от уровня эстрогенов [13]. При ингибировании арома-тазы эндогенная выработка эстрогенов снижается. Ингибирование фитоэстрогенами может обусловить защитный эффект от развития рака молочной железы в популяциях, употребляющих пищу с высоким содержанием изофлаво-нов. A.Krazeisen и соавт. изучали ингибирующий эффект фитоэстрогенов на 17-Р HSD [25]. S.Makela и соавт., используя три различные клеточные линии рака молочной железы, установили влияние фитоэстрогенов на 17P-HSD тип 1, конвертирующий эстрон в эстрадиол [31]. Изофлавоны влияют на ряд ключевых ферментов метаболизма стероидов и, следовательно, снижают уровень локальной активности гормонов в соответствующих тканях. Это, вероятно, является биохимической основой защитного влияния диеты, богатой изофлавонами, на риски развития некоторых раков (простаты, толстого кишечника, молочной железы) [43]. В связи с эстрогеноподобным действием изофлавонов дискутируется вопрос об их влиянии на молочную железу [14]. Имеются данные, поддерживающие концепцию о том, что фитоэстро-гены могут оказывать влияние на чувствительность клеток рака молочной железы к аналогам витамина D3 и предотвращать их пролиферацию [44]. Свой вклад в возможный положительный эффект фитоэстрогенов на молочную железу вносят данные об ингибировании ароматазы, конвертирующей андростендиол в эстрон и тестостерон в эстрадиол в молочной железе.
Данные экспериментальных исследований in vitro различны. Наряду с исследованиями, не подтверждающими влияния изофлавонов на возможность развития РМЖ [15, 45], имеются данные и о неблагоприятном их влиянии [7]. Дискуссии по поводу риска рака молочной железы в связи с применением изофлавонов продолжаются, что указывает на необходимость дальнейших исследований.
Предполагается, что изофлавоны способны препятствовать развитию рака молочной железы, но неясно, обладают ли они эстрогеноподобным или антиэстрогенным действием на ткани молочной железы.
Известно, что маммографическая плотность является прогностическим фактором риска рака молочной железы [32]. В одном из двойных слепых рандомизированных плацебо-
контролируемых исследований (выполненных двумя группами исследователей) определялось влияние изофлавонов, выделенных из красного клевера, на маммографическую плотность. Согласно данным, полученным учеными обеих групп, у женщин, принимавших изофлавоны и плацебо, маммографическая плотность уменьшилась на 22 и 18% соответственно. В 78% случаев маммографическая плотность не изменилась и только в 2% случаев — увеличилась [8].
Один из изофлавонов экстракта красного клевера — гени-стеин снижает активность энзима CYP24, отвечающего за распад метаболита витамина D — 1,25-дигидроксивитамин D3, обладающего антимитотическим действием в раковых клетках простаты, толстой и прямой кишки. Генистеин, входящий в состав красного клевера, повышает уровень 1,25-гидроксивитамина D3 путем ингибирования CYP24 и, вероятно, может способствовать профилактике рака [18].
■ До недавнего времени полагали, что приливы не наносят существенного ущерба здоровью, а только снижают качество жизни. Однако при использовании современных нейровизуальных методик в момент прилива выявлено резкое снижение кровотока в отдельных областях головного мозга.
Известно, что высокие концентрации инсулиноподобно-го фактора роста-1 (IGF-1) в сыворотке крови в период климактерия могут увеличивать риск рака молочной железы. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования показали снижение концентрации IGF-1 после 1 месяца приема 86 мг/сут экстракта красного клевера по сравнению с плацебо (р = 0,06) [16].
На протяжении последних десятилетий весьма активно обсуждается вопрос о влиянии изофлавонов на состояние сердечно-сосудистой системы. Повысился интерес к влиянию фитоэстрогенов, применяемых для лечения симптомов менопаузы, на сосудистую стенку. Усиливая выработку NO в эндотелии, экстракт красного клевера может оказывать потенциально важное противовоспалительное и антиатеро-склеротическое влияние на эндотелий сосудов [40].
Активно изучается и обсуждается влияние изофлавонов на соотношение липидов крови. В одном из рандомизированных открытых проспективных исследований изучено влияние экстракта красного клевера на липидный профиль. Установлено, что через 12 месяцев лечения уровень тригли-церидов значительно уменьшился по сравнению с исходными данными. В контрольной группе изменение этого параметра не отмечалось. Уровень общего холестерина также значительно уменьшился через 12 месяцев терапии, оставаясь значительно ниже, чем в контрольной группе. Величина липопротеинов высокой плотности (HDL) возросла в группе, получавшей фитоэстрогены, по сравнению с контрольной (р < 0,05) [33].
Одной из важнейших проблем климактерия является развитие остеопороза. Данные о влиянии фитоэстрогенов на костную ткань немногочисленны и достаточно противоречивы. В единственном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании выявлено достоверное повышение маркеров образования кости: костной щелочной фосфатазы (р = 0,04) и ^пептида коллагена 1-го типа (р = 0,01) у пациенток, получающих экстракт красного клевера в сравнении с плацебо [9]. Однако в ряде клинических исследований эффективность изофлавонов при остеопорозе не подтверждена.
■ Изофлавоны - биоканин А и генистеин подавляют экспрессию генов, регулирующих активность андрогенных рецепторов, что, возможно, проявляется снижением уровня дигидротестостерона (ДГТ), принимающего участие в выработке простатспецифического антигена (ПСА) при раке молочной железы и простаты.
При назначении экстракта красного клевера для лечения КС несомненный интерес представляет состояние эндометрия и риск развития гиперплазии и/или рака эндометрия, а также необходимость назначения гестагенов при длительном приеме изофлавонов. Работы, посвященные этому вопросу, единичны.
В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучено влияние 80 мг экстракта красного клевера на уровни Е2 (эстрадиола), содержание гонадотропинов и толщину эндометрия. Оценка изменений, произошедших при приеме изофлавонов и плацебо, по сравнению с исходным уровнем показала значительное увеличение уровня Т (тестостерона) (22%, р < 0,001) и достоверное уменьшение толщины эндометрия (14,7%, р < 0,001) в отличие от плацебо. Изменений содержания Е2, ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) и ГСПГ (глобу-линсвязывающего полового стероида) не выявлено, что указывает на целесообразность проведения дальнейших исследований [21].
Стоит сказать, что в одной капсуле уже упоминавшегося средства Феминал находится 100 мг сухого экстракта красного клевера, выращенного в Швейцарии. Феминал содержит 4 изофлавона: биоканин А, формононетин, дайдзеин, гени-стеин. Феминал следует принимать по 1 капсуле в день. В одной упаковке — 30 капсул, что соответствует месячному курсу приема. Количество изофлавонов в каждой капсуле соответствует суточной потребности организма европейской женщины. Препарат можно принимать в течение длительного времени — от 3 месяцев до 2—3 лет, пока беспокоят симптомы КС.
Среди пациенток, обращающихся для коррекции КС, около 35% женщин имеют абсолютные или относительные противопоказания к проведению ГТ. Необходимо отметить,
что в ряде случаев нежелание применять гормональную терапию обусловлено отрицательным влиянием средств массовой информации и гипертрофированным страхом каких-либо осложнений. Однако надо понимать, что возможности фитопрепаратов ограниченны по сравнению с ГТ. Результаты клинических исследований, полученных к настоящему времени, немногочисленны и противоречивы. Большинство исследований проведены с методологическими изъянами, недостаточно длительно (не более 3 месяцев), с существенными организационными погрешностями. Недостаток этих исследований можно объяснить тем, что большинство изо-флавонов являются биологически активными добавками, и качественные исследования с ними практически не проводятся. Однако именно в отношении изофлавонов имеется ряд экспериментальных исследований на молекулярно-генетическом уровне, особенно в отношении онкологических заболеваний (рак простаты, толстого кишечника, молочной железы).
Споры вокруг эффективности растительных препаратов, по нашему мнению, связаны с попыткой назначения их в тех же случаях, что и ЗГТ. Однако логично предположить, что абсолютно иной механизм действия растительных препаратов не может авансировать такое же мощное воздействие на множество эстрогеновых рецепторов в различных структурах женского организма, что и ГТ. Вероятно, растительные препараты должны иметь свои четкие показания и занимать определенную нишу в лечении климактерических расстройств, в т.ч. и КС. Многие аспекты молекулярных механизмов действия растительных экстрактов еще не ясны. Необходимы дальнейшие исследования для оценки возможных рисков и эффективности долгосрочного применения фитоэстрогенов, т.к. в большинстве работ описано их применение не более 3 месяцев.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Прилепская В.Н, Ледина А.В. Биоактивные компоненты растений и лечение климактерического синдрома // Акушерство и гинекология. 2011. №7. С. 101—108.
2. Сметник В.П. От главного редактора // Климактерий. №2/2011. С. 3—5.
3. Сметник В.П. Медицина климактерия. 2006. С. 50—67.
4. Сметник В.П. Приливы: Загадка климактерия. Климактерий // Медицинский научно-реферативный журнал Российской ассоциации по менопаузе. №1. 2009. С. 3—4.
5. Albertazzi P., Steel S.A., Clifford E., Botazzi M. Attitudes towards and use of dietary supplementation in a sample of postmenopausal women. Climacteric 2002. Vol.5(4); P. 374—382.
6. An J., Tzagarakis-Poster C., Scharschmidt T.C., Lomri N., Leitman D.C. Estrogen receptor beta-selective transcriptional activity and recruitment of coregulators by phytoestogens. J. Biol. Chem.V. №276 (2001). P. 17808—17814.
7. Allred C.D., Allred K.F., Ju Y.H., Clausen L.M., Doerge D.R., Schautz S.L., Korol D.L., Wallig M.A., Helferich W.G. Dietary genistein results in larger MNU-induced, estrogen-dependent mammary tumors following ovariectomy of Sprague- Dawley rats, Carcinogenesis 2004 Feb; Vol. 25(2). P. 211—8.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
