CC BY
65
Е.В. ПОПОВА 1 2, к.м.н., А.А. ЯЛЫМОВ 1 3, к.м.н., А.Н. БОЙКО 1 2, д.м.н., профессор, М.В. ДАВЫДОВСКАЯ 1 2, д.м.н., профессор, Е.В. КОЛЬЯК 1, к.м.н., О.В. ТРАКТИРСКАЯ 1 3, Н.В. ХАЧАНОВА 1 2, к.м.н., С.Г. ЩУР 1, к.м.н.
1 ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ, филиал №1» (МГЦРС) 2 Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова 3 Кафедра терапии и семейной медицины ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова
ФИНГОЛИМОД В ЛЕЧЕНИИ РЕМИТТИРУЮЩЕГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА:
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ В МОСКОВСКОМ ГОРОДСКОМ ЦЕНТРЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
В Московском городском центре рассеянного склероза с января 2012 г. 13 больным ремитирующим РС с неэффективностью терапии ПИТРС 1-й линии проводилось лечение препаратом финголимод (Гилениа). За год терапии у данной группы больных было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р < 0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS. Отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность
терапии, отсутствовали клинически значимые отклонения гематологических показаний и офтальмологических осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии препаратом финголимод, а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6 ч с момента начала терапии. В ходе мониторинга в 30,76% случаев на 3-4-й ч регистрировалось снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не требующее медикаментозного вмешательства) и к 6-му ч отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений.
Ключевые слова: ремитирующий рассеянный склероз, препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, финголимод, суточное мониторирование ЭКГ
Рассеянный склероз (РС) - это хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся выраженным клиническим разнообразием, не всегда предсказуемым течением и неблагоприятным прогнозом. История изучения РС начинается со второй половины XIX в., когда французский патологоанатом Ж. Крювелье в анатомическом атласе впервые описал пятнистый, или островковый, склероз. Однако только с конца XX в. начали применять препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС). С момента регистрации первого препарата в 1993 г. был совершен серьезный прорыв в терапии данного заболевания. К настоящему времени появился целый ряд препаратов (иммуномодуляторы), обладающих эффективностью, доказанной результатами многолетних международных клинических исследований. Однако они не способны полностью излечить заболевание, хотя и предупреждают во многих случаях возникновение обострений, уменьшая выраженность симптомов и замедляя прогрессирование заболевания.
Терапия РС для достижения хорошего результата должна быть длительной и непрерывной. В то же время препараты
первой линии ПИТРС предназначены для подкожного введения, и их длительное применение может приводить к развитию местных побочных эффектов, что способствует снижению приверженности больных к терапии [2]. Одной из возможностей повышения приверженности к терапии является разработка новых препаратов с удобной формой примене-
■ Терапия РС для достижения хорошего результата должна быть длительной и непрерывной, в то же время препараты
первой линии ПИТРС предназначены для подкожного введения, и их длительное применение может приводить к развитию
местных побочных эффектов, что способствует снижению приверженности больных к терапии. Одной из возможностей повышения приверженности к терапии является разработка новых препаратов с удобной формой применения
ния. Первым препаратом из группы ПИТРС для приема внутрь является финголимод (Гилениа), который на территории Российской Федерации был зарегистрирован на основании результатов многолетних международных клинических
исследований в 2010 г., а с 2013 г. данный препарат был внесен в стандарты лечения рассеянного склероза.
Препарат финголимод (Гилениа) в зарегистрированной дозе 0,5 мг/сут продемонстрировал свою эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (исследование FREEDOMS), так и по сравнению с активным контролем - бета-интерфероном-1а (исследование TRANSFORMS) [3, 4].
Также в ходе данных исследований проводилось изучение влияние препарата финголимод (Гилениа) на атрофию головного мозга, что в настоящее время является перспективным критерием оценки нейропротективного эффекта и одним из лучших прогностических МРТ-параметров в моделях прогрессирования инвалидности при РС. К настоящему времени известно, что атрофия головного мозга у больных РС возникает на ранних стадиях и продолжается на протяжении всего заболевания у большинства пациентов [6]. Финголимод (Гилениа) в дозе 0,5 мг/сут позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга как по сравнению с плацебо, так и в сравнении с бета-интерфероном [3-5].
■ Препарат финголимод (Гилениа) в дозе 0,5 мг/сут продемонстрировал эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (исследование FREEDOMS), так и по сравнению с активным контролем -бета-интерфероном-1а (исследование TRANSFORMS)
Проведенные крупномасштабные многоцентровые клинические исследования позволили достаточно хорошо изучить профиль безопасности препарата финголимод (Гилениа). Общая частота нежелательных явлений, требующих отмены терапии, и частота серьезных нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми на плацебо [3, 4]. Были выявлены специфические нежелательные явления, такие как уменьшение количества лимфоцитов и лейкоцитов (что обусловлено механизмом действия препарата), преходящая брадикардия на фоне приема первой дозы (финголимод является неселективным модулятором SlP-рецепторов, которые также присутствуют и в кардио-миоцитах), отек макулы.
Учитывая более высокую эффективность финголимода, с января 2012 г. в Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) терапию данным препаратом проводили 13 больным ремитирующим РС, средний возраст которых на момент начала терапии составил 40,54 ± 10,21 (25-56) года. Все пациенты ранее принимали ПИТРС 1-й линии, на фоне которых отмечалась неэффективность применяемой терапии - среднегодовая частота обострений составляла 2,54 ± 0,97 (1-4) в год.
Рисунок. Алгоритм мониторинга приема первой дозы препарата финголимод (Гилениа), применяемый в МГЦРС
На ЭКГ через 6 ч наблюдения нет никаких новых значимых отклонений, кроме синусовой брадикардии, не зафиксированных на ЭКГ перед приемом первой дозы:
■ АВ-блокада 2-й ст.,
■ АВ-блокада 3-й ст.,
■ аритмия, требующая лечения,
■ 0Тс > 500 мсек
Пациент отпущен домой
■ Финголимод в дозе 0,5 мг/сут позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга, что является перспективным
критерием оценки нейропротективного эффекта и одним из лучших прогностических МРТ-параметров в моделях прогрессирования инвалидности при РС
До назначения первой дозы препарата финголимод (Гилениа) 0,5 мг все пациенты прошли обязательные обследования в виде стандартного неврологического осмотра с применением шкалы EDSS (средний балл 3,35 ± 0,9; 2-4,5), общего анализа крови и общего анализа мочи, а также иммунологическое исследование крови на вирус Varicella - Zoster, ВИЧ, гепатиты, сифилис и рентгенографию органов грудной клетки для исключения рисков развития инфекционных осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии (замедление синусового ритма с ЧСС менее 60/мин вследствие пониженного автоматизма синусового узла) на фоне приема первой дозы каждому пациенту в обязательном порядке было проведено суточное мониторирование ЭКГ с последующей консультацией кардиолога для минимизации кардиологических рисков в период начала терапии.
I За год терапии препаратом финголимод у больных было отмечено достоверное
снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р < 0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале ЕйББ
Сам факт развития брадикардии в пределах допустимых значений не несет угрозы развития серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Однако при уже имеющейся кардиологической патологии у больного РС развитие брадикар-дии сопряжено с достаточно высоким риском развития СНЯ, что может потребовать применения реанимационных мероприятий (финголимод замедляет АВ-про-водимость после приема первой дозы, увеличивая риски развития АВ-блокады). В связи с этим проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии препаратом финголимод (Гилениа), а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6
ч с момента начала терапии, который осуществлялся неврологами совместно с кардиологами (алгоритм мониторинга первой дозы представлен на рисунке). В ходе мониторинга в 30,76% случаев на 3-4-й ч регистрировалось снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не требующее медикаментозного вмешательства) и к 6-му ч отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений. Ни в одном случае не потребовалось проведения пролонгированного на ночь мониторинга в условиях стационара. Кардиологический шестичасовой мониторинг должен осуществляться не только при первом приеме препарата финголимод, но и при возобновлении терапии после перерыва в лечении.
За год терапии у данной группы больных было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р < 0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS. Также отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность терапии, а именно не наблюдалось клинически значимых отклонений гематологических показаний (регистрировалась только лимфопения 1-й степени токсичности, что обусловлено механизмом действия препарата), офтальмологических осложнений в виде отека макулы и каких-либо инфекционных осложнений.
К настоящему времени в МГЦРС терапию препаратом финголимод (Гилениа) получают 76 больных ремитирующим рассеянным склерозом. Применение неврологами и кардиологами совместной тактики обследования и мониторирования приема первой дозы позволило оптимизировать план управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом финголимод (Гилениа) путем проведения обязательного суточного мониторирования ЭКГ до начала терапии и проведения всего мониторинга кардиологом в период начала терапии [1]. Благодаря данной тактике к настоящему времени в МГЦРС не зафиксировано ни одного кардиологического осложнения на фоне терапии препаратом финголимод. у!
ЛИТЕРАТУРА
1. Попова Н.Ф. План управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом Гилениа (финголимод) у больных рассеянным склерозом. Журн неврол. и психиат. 2011 (2)2: 110-113.
2. Сидоренко Т.В., Хачаанова Н.В., Бойко А.Н. Разносторонняя поддержка и аргументированная мотивация пациентов с рассеянным склерозом - залог успеха длительной терапии. Журн неврол. и психиат. 2006, 3: 96-100.
3. Cohen JA, Barkhof ., Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon ffor relapsing multiple sclerosis. NEnglJMed. 2010, 326: 402-415.
4. Kappos L, Radue EM, O'Connor P et al. For the FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 326: 387-401.
5. Radue E et al. Impact of Fingolimod Therapy on Magnetic Resonance Imaging Outcomes in Patients With Multiple Sclerosis. Arch Neurol, 2012.
6. Simon JH. Brain Atrophy in Multiple Sclerosis. Mult Scler, 2006, 12 (6): 679-687.
