CC BY
8Фиксированные комбинации -оптимальная стратегия лечения пациентов с артериальной гипертензией. Новая комбинация р-блокатора и диуретика - Лодоз
О.Д.Остроумова, А.В.Средняков, Т.Ф.Гусева ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава, Москва
Общеизвестно, что лечение артериальной гипертен-зии (АГ) значительно снижает частоту сердечно-сосудистых заболеваний. Однако ситуация с достижением целевых значений артериального давления (АД) далека от идеальной: так, даже в США лишь 33% больных АГ имеют целевые уровни АД, а в России - всего 8%.
Основной причиной является многофакторность АГ, поскольку у больного одновременно имеется несколько механизмов подъема и поддержания повышенного АД. Поэтому монотерапия эффективна максимум у 40% пациентов. Одним из путей улучшения ситуации является расширение показаний для использования комбинированной антигипертензивной терапии, при этом у большинства больных требуется изменение стратегии лечения. Так, если ранее комбинированную терапию использовали лишь на второй ступени лечения (в случае неэффективности монотерапии), то в настоящее время накапливается все больше и больше сведений о том, что более удачна стратегия начинать лечение сразу с комбинации у подавляющего большинства пациентов. Безусловно, появление фиксированных комбинаций открывают в этой связи большие перспективы.
Оптимальный контроль АД - невозможная задача?
Поскольку эссенциальная АГ - гетерогенное заболевание, вызываемое комплексным взаимодействием генетических факторов и факторов внешней среды, можно ожидать, что любой антигипертензивный препарат может нормализовать уровень АД лишь у небольшой части пациентов. К сожалению, степень ответа на монотерапию любым антигипертензивным препаратом уверенно предсказать для каждого пациента до начала лечения невозможно. У некоторых пациентов АД нормализуется при терапии практически всеми препаратами, независимо от механизма их действия, другие рефрактерны ко всем видам монотерапии, и лишь небольшая группа больных показывает хороший терапевтический ответ на один из препаратов. Следовательно, единый механизм контроля АД при использовании монотерапии отсутствует. Вероятность нормализации АД возрастает при согласии пациента принимать по очереди несколько антигипертензив-ных препаратов, т.е. на основе метода "проб и ошибок". Нет ничего плохого в подобном подходе (известном как последовательная монотерапия) за исключением его нудности и продолжительности, поскольку каждый препарат принимают 4-6 нед до получения максимального анти-гипертензивного эффекта. У пациентов может создаться впечатление, что они имеют рефрактерную к фармакологическому лечению форму АГ, и возникнуть сомнение в компетенции лечащих врачей. В итоге некоторые пациенты перестают принимать необходимые лекарства.
Оценивая пользу монотерапии в лечении эссенциаль-ной АГ следует учитывать и фактор долгосрочной эффективности. В ряде исследований и реальной клинической практике выявлено заметное ухудшение контроля уровня
АД с течением времени (через год и более) при терапии антигипертензивными препаратами всех шести классов.
В последние годы принципы комбинированной терапии АГ вновь получили заслуженное признание. Особенно это справедливо для фиксированных комбинаций, которые становятся все более и более популярными. Исторически эта эволюция представляет интерес, поскольку подобные комбинации препаратов в прошлом были высоко оценены практикующими врачами, но подвергнуты критике. Скептицизм главным образом исходил из того факта, что подбор дозировки препаратов, содержащихся в фиксированных комбинациях, был затруднен. Это считалось ограничивающим фактором эффективности комбинаций препаратов.
Комбинирование антигипертензивных препаратов с разными механизмами действия главным образом обосновано ожиданием усиления антигипертензивной активности, обусловленной различным воздействием компонентов на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, существует дополнительный антигипертензивный эффект за счет ослабления контррегуляторных механизмов, запущенных началом фармакологического вмешательства и ухудшающих гипотензивное действие лекарственных препаратов. Например, р-блокаторы вызывают задержку натрия и повышение тонуса периферических сосудов, что ослабляет их антигипертензивную активность. Назначение диуретиков, антигипертензивное действие которых связано с мочегонным и вазодилатирующим действием, приводит к выведению жидкости из организма с потерей натрия, что усиливает действие р-адреноблока-торов. р-Блокаторы в свою очередь, подавляя активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостеро-новой систем (которая активируется при действии диуретиков), усиливают антигипертензивную активность диуретиков.
Наконец, существенное преимущество связано с одновременным применением компонентов, действующих различными механизмами, поскольку для достижения необходимого эффекта обычно достаточно низких доз одного или обоих компонентов, что способствует великолепной переносимости препарата.
Существует ли реальная необходимость в комбинированной антигипертензивной терапии? Положительный ответ уверенно подтверждает результат исследования НОТ. После 3,8 года наблюдения число пациентов, достигших целевого уровня АД, было исключительно высоким - до 86%, однако для этого у большинства пациентов (до 74%) потребовалось назначение двух препаратов или более.
Во многих клинических исследованиях продемонстрировано, что фиксированные комбинации очень низких доз двух препаратов различных классов оказывают большее снижение АД. Поэтому в настоящее время в качестве терапии первой линии рекомендованы фиксированные комбинации. С точки зрения общей эффективности фиксированные комбинации двух препаратов, обладающих различными механизмами действия, несомненно, представляют собой терапевтический прорыв, поскольку позволяют достигнуть контроля АД у большего числа пациентов, чем отдельные препараты, при снижении вероятности развития дозозависимых побочных эффектов до минимума. Это объясняет возрастающее количество подобных препаратов, доступных на рынке, и одобрение применения некоторых из них в качестве терапии первой линии.
Сама по себе АГ у большинства пациентов не имеет клинических симптомов, в то время как антигипертензивная терапия может вызывать неблагоприятные побочные эффекты. На самом деле возникновение побочных эффектов является одной из главных причин прекращения приема лекарственных препаратов пациентами с АГ. Например, самостоятельное изменение пациентами схем приема препаратов (использование более низких доз и/или меньшего числа препаратов, чем назначено) приводит к повышению частоты возникновения побочных эффектов, что проиллюстрировано результатами исследования, в котором в течение одного года наблюдали 632 пациента, получавшего антигипертензивную терапию. Процент пациентов, модифицировавших врачебные инструкции, составил 17% среди пациентов, не имевших побочных эффектов, но возрастал до 29, 41 и 58% среди больных, имевших один, два, три побочных эффекта и более соответственно.
Лекарственный препарат, выбранный в качестве первой антигипертензивной терапии, может влиять на долгосрочную приверженность пациентов к лечению, возможно, в большей или меньшей степени благодаря более хорошему профилю переносимости. Подобные преимущества еще более характерны для фиксированных комбинаций, поскольку для контроля АД обычно достаточно меньших доз каждого компонента (из-за применения в комбинации), при этом частота побочных эффектов остается близкой к той, которую наблюдают при использовании плацебо.
Дополнительным фактором, повышающим приверженность лечения фиксированными комбинациями, является уменьшение количества принимаемых препаратов, более простая схема лечения. Учитывая длительность антигипер-тензивной терапии, весьма желательно максимальное упрощение терапевтического режима с целью облегчения пациенту ежедневного предписанного приема лекарства. С этой точки зрения идеальным ожидается однократный прием препаратов с длительностью действия, достаточной для контроля АД в течение суток. Безусловно, существуют доказательства, что однократный прием лекарства ассоциируется с лучшей приверженностью по сравнению с многократным приемом. При однократном режиме дозирования уровень следования предписанному режиму приема препарата составляет примерно 50%, в то время как при двукратном режиме - только 5% (!). Наблюдаемые различия впечатляют и должны заставить врачей назначать насколько возможно часто лекарственные препараты, принимаемые 1 раз в день. С этой
Рис. 4. Лодоз - высокая антигипертензивная эффективность.
Частота эффекта* Лодоза в ключевых исследованиях
Лодоз 2,5 Лодоз 5 Лодоз 10 Лодоз все дозы (2,5-10) РИэИтап, риэИтап, РИэИтап, Ые^е!, Рпэап^ РараЬе-1994 1995 1994 1996 1995 теМои,
1998
Б10+Г25 Г25 риэИтап, РИэИтап, 1994 1994
*Эффект определяли как снижение диастолического АД в положении сидя через 24 ч после приема препарата до £90 мм рт. ст. и/или на 10 )мм рт. ст. от исходного.
точки зрения фиксированные комбинации кажутся наиболее привлекательными, поскольку позволяют принимать два различных лекарственных препарата без удвоения количества таблеток.
Однако до последнего времени не проводили ни одного рандомизированного исследования, направленного на сравнение эффективности не нескольких антигипер-тензивных препаратов между собой, а именно различных стратегий поведения врача в лечении больных АГ. В этом смысле исследование STRAPHE, несомненно, является революционным. Его результаты также впечатляют, а их значение для практики трудно переоценить.
Сравнивали эффективность трех стратегий лечения АГ:
1) начало с низкодозовой фиксированной комбинации, при неэффективности - повышение дозы;
2) пошаговая стратегия: начало с монотерапии в минимальной дозе, при неэффективности - повышение дозы.
Рис. 6. Лодоз - высокая переносимость.
Частота неблагоприятных явлений - НЯ (Ме1Ле1 и соавт., 1996)
%
Диарея Диспепсия 27 Тошнота
Лодоз
Плацебо
Рис. 7. Лодоз: высокая эффективность - высокая переносимость.
Частота досрочного прекращения лечения (№и!е1,1996)
■ - Лодоз
□ -амплодипин
□ -энапаприл
□ -плацебо
9,8 9,5 10,1
Отмена из-за неблагоприятных явлений
Отмена по другим причинам
При по-прежнему неудовлетворительном контроле АД переход к комбинированной терапии.
Следует заметить, что большинство врачей в России придерживаются именно этой стратегии лечения больных АГ;
3) стратегия замены: начало с монотерапии, при неэффективности - замена на препарат другой группы.
Оказалось, что первая стратегия (начало с фиксированной комбинации) позволила добиться достоверно боль-
кардиология
11
Таблица. Лодоз: влияние на метаболические параметры. Лабораторные показатели исходно и по крайней мере через 8 нед применения Лодоза (PRISANT, 1995)
Показатель Общий Холестерин Холестерин Тригли- Глюкоза, Калий, Са, Креатинин, Мочевая
холестерин, ЛПВП, ЛПВП, цериды, мг/дл ммоль/л мг/дл мг/дл кислота,
мг/дл мг/дл мг/дл мг/дл мг/дл
Исходный 205,1 119,2 Конечный 206,9 119,8 51,8 50,2 143,0 151,0 104,3 110,8 4,26 4,25 9,10 9,20 1,09 1,11 5,85 6,49
шего процента нормализации АД при также достоверно лучшей переносимости лечения по сравнению с двумя другими стратегиями лечения больных АГ (рис. 1, 2).
Таким образом, в настоящее время существует множество лекарственных препаратов для лечения АГ с различными механизмами действия. Однако у большинства пациентов АД контролируется неадекватно, отчасти из-за недостаточной интенсивности лечения, но главным образом из-за неправильного приема препаратов. Снижение АД у пациентов с АГ требует, следовательно, не только выбора эффективных и хорошо переносимых препаратов, но и умения мотивировать пациентов следовать пожизненной терапии. Фиксированные комбинации очень привлекательны с этой точки зрения, поскольку обладают хорошей эффективностью, обусловленной комбинацией различных воздействий на сердечно-сосудистую систему, прекрасной переносимостью, связанной с низкой дозировкой составляющих компонентов и простотой использования, способной улучшить долгосрочную приверженность пациентов к лечению. Поэтому данная группа препаратов оптимальна в качестве стратегии первого выбора, т.е. именно с нее имеет смысл начинать лечение больных с АГ.
Основным недостатком комбинации р-блокаторов и диуретиков является то, что оба компонента - и р-блока-тор и диуретик - негативно влияют на липидный и углеводный обмен, а также снижают потенцию. Чтобы уменьшить неблагоприятное влияние этой комбинации на обмен липидов и глюкозы, следует назначать небольшие дозы мочегонных - не более 6,25 мг гидрохлоротиазида (ГХТ), а также использовать только высокоселективные р-блокаторы (например, бисопролол). Как известно, обладая высокой селективностью, бисопролол абсолютно нейтрален в отношении углеводного и липидного обмена, не ухудшает периферический кровоток, имеются данные об улучшении на фоне лечения бисопрололом перфузии мозга. Кроме того, бисопролол не только не ухудшает, но даже улучшает потенцию.
К наиболее известным фиксированным комбинациям диуретика и р-блокатора относятся:
• Тенорик - атенолол 50/100 мг + хлорталидон 25 мг
• Лопрессор - метопролол 50/100 мг + ГХТ 25/50 мг
• Индерид - пропранолол 40/80 мг + ГХТ 25 мг
Как видно, ни одна из этих комбинаций не соответствует современным требованиям и не может быть рекомендована для лечения пациентов с АГ. Данные комбинации содержат либо высокие дозы ГХТ (лопрессор, индерид), либо диуретик хлорталидон (ухудшает углеводный и ли-пидный обмен, снижает потенцию), а также в их состав входят неселективный или малоселективные р-блокаторы со всеми присущими побочными эффектами.
Поэтому вызывает огромный интерес появление на российском фармацевтическом рынке фиксированной комбинации высокоселективного р-блокатора бисопролола 2,5/5/10 мг и ГХТ 6,25 мг - Лодоза. Данный препарат эффективно снижает систолическое и диастолическое АД на протяжении всех суток при однократном приеме (рис. 3).
Эффективность Лодоза в достижении целевого диасто-лического АД составляет 71-84%, при этом на фоне приема Лодоза 2,5/6,25 целевого АД достигают почти 2/3 пациентов, Лодоза 5/6,25 - 3/4 больных, а при использовании максимальной дозировки Лодоза (10/6,25) - 80% пациентов (рис. 4). Как известно, наиболее сложной задачей является лечение пожилых пациентов с изолированной систолической гипертонией, поскольку нормализация систоли-
ческого АД - наиболее трудная задача. В соответствующем исследовании было показано, что 72% пожилых пациентов с изолированной систолической АГ реагируют на Ло-доз в минимальной дозе - 2,5/6,25, среднее снижение систолического АД составляет 20 мм рт. ст. (рис. 5).
Благодаря невысоким дозировкам составных компонентов Лодоз отличает высокая переносимость - частота побочных эффектов сопоставима с таковой у плацебо (рис. 6). При этом отмена из-за неблагоприятных эффектов на фоне лечения Лодозом составляет 5,1%, меньше, чем на фоне плацебо - 6,3%, и значимо меньше по сравнению с терапией амлодипином - почти 10% и эналаприлом - 7% (рис. 7).
В ряде исследований продемонстрирована метаболическая нейтральность Лодоза в отношении углеводного, ли-пидного, электролитного и пуринового обмена (см. табл.).
Таким образом, новая фиксированная комбинация р-блокатора и диуретика - Лодоз - является единственной в своем классе, отвечающей современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, она лишена отрицательных свойств, присущей данному виду антигипертензивных комбинаций. Лодоз может применяться у всех пациентов с АГ, кроме больных с метаболическим синдромом, в этом случае Лодоз обязательно следует комбинировать с ингибитором АПФ либо антагонистом рецепторов к ангиотензину II, либо с дигидропиридино-вым антагонистом кальция. Особенно перспективным данный препарат представляется для лечения пожилых больных АГ в сочетании с ИБС и/или сердечной недостаточностью.
Литература
1.ИЕЧазова, ЛГРатова. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. М.: Медиа Медика, 2007.
2. BENETOS A, COSOLI S, SAFAVIAN A, et al.: Efficacy, safety and effects on quality of life of Bisoprolol/Hydrochlorothiazide versus Amlodipine in elderly patients with systolic hypertension Am Heart J2000; 140: e14.
3. DeQUATTRO V, WEIR M. Bisoprolol fumarate/Hydrochlorothiazide 625 mg: A new low-dose option for first-line antihypertensive therapy. Advances in therapy 1993; 10 (5): 197-206.
4. FRISHMAN WH, BRYZINSKI BS, COULSON LR, et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension: Treatment with Bisoprolol and Hydrochlorothiazide. Arch Intern Med. 1994; 154:1461-1468.
5. FRISHMAN WH, BURRIS JF, MROCZEK WJ, et al. First-line therapy option with low-dose Bisoprolol fumarate and low-dose Hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension.J Clin Pharmacol. 1995; 35:182-188.
6. FRISHMAN WH. ZIAC National Hypertension Trial Report. March 1996.
HABIB GB . Reappraisal of heart rate as a risk factor in the general population. Eur Heart J1999; 1 (Suppl H): H2-H10.
7. JNC VI/The Sixth Report of the Joint National Commitee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, NIH Publications 1997; No. 984080.
8. LEWIN AJ, LEUG MC, TARGUM S, et al. A clinical trial evaluating the 24-hour effects of Bisoprolol 5/Hydrochlorothiazide 6.25 combination in patients with mild-to-moderate hypertension. Clin Cardiol. 1993; 16: 732-736.
9. MOSER M, BLACK H. The role of combination therapy in the treatment of hyperten-sion.Am JHypertens 1998; 11: 73S-78S.
10. NEUTEL JM, ROLF CN, VALENTINE SN, et al. Low-dose combination therapy as first line treatment of mild-to-moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisopro-lol/625 HCTZ versus Amlodipine, Enalapril, and placebo. Cardiovasc Rev Rep. 1996; 17:33-45.
11. PAPADEMETRIOU V, NEUTELJ, NARAVANP, et al. Comparison of Bisoprolol and low dose Hydrochlorothiazide combination with Losartan, alone or in combination with Hydrochlorothiazide, in the treatment of hypertension: a double blind, randomized, placebo controlled trial. Cardiovasc Rev Rep.; December 1998.
12. PRISANT IM, WEIR MR, PAPADEMETRIOU V, et ai. Low-dose drug combination therapy: An alternative first-line approach to hypertension treatment. Am Heart J. 1995; 130:359-366.
13. PRISANT LM, NEUTEL JM, PAPADEMETRIOU V, et al. Low-dose combination treatment for hypertension versus single-drug treatment - Bisoprolol/Hydrochlorothiazide versus Amlodipine, Enalapril, and placebo: Combined analysis of comparative studies. Am J Ther .1998; 5:313-321.
14. PRISANT LM, WEIR MR, FRISHMANWH, et al..: Self reported Sexual Dysfunction in Men and Woman Treated With Bisoprolol, Hydrochlorothiazide, Enalapril, Placebo, or Bisoprolol/Hydrochlorothiazide.J Clin Hypertens. 1999; 1:22-26.
o PRISANT LM, MOSER M: Hypertension in the Elderly. Arch Intern Med. 2000; 160: 283-289.
15. WEIR MR, PRISANT LM, PAPADEMETRIOU V et al. Antihypertensive therapy and quality of life. Influence of blood pressure reduction, adverse events and prior antihypertensive therapy. AmJHypertens. 1996; 9: 854-859.
