CC BY
29
методы диагностики и технологии
УДК 616.12-008.313.2-06:616.12-008.331.1
фибрилляция предсердий и артериальная гипертония: роль фиброза и фно-альфа в развитии аритмии
Л. М. Василец, О. А. Тарасова, А. В. Туев, Е. А. Ратанова *, В. В. Вустина, К. В. Треногина, А. А. Кривая
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь, Россия
ATRIAL FIBRILLATION AND ARTERIAL HYPERTENSION: FIBROSIS AND TNF-ALPHA ROLE IN ARRHYTHMIA DEVELOPMENT
L. M. Vasilets, O. A. Tarasova, A. V. Tuev, E. A. Ratanova, V. V. Vustina, K. V. Trenogina, A. A. Krivaya
Perm State Academy of Medicine named after Academician E. A. Wagner, Perm, Russia
цель. Оценить уровень фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) при фибрилляции предсердий (ФП) у пациентов с артериальной гипертензией и определить возможности его предикторного значения в отношении ФП.
Материалы и методы. В исследование включены 97 человек с артериальной гипертензией (АГ). В ходе работы были сформированы две подгруппы обследуемых: пациенты с АГ без аритмии и пациенты с ФП на фоне АГ. У всех обследуемых определялась концентрация ФНО-альфа.
результаты. Выявлено, что при пароксизме ФП концентрация ФНО-альфа значительно выше (р=0,0001). Уровень цитокина существенно не отличался при перманентной и рецидивирующей персистирующей формах ФП вне пароксизма и при АГ без аритмии (р>0,05). Риск развития мерцательной аритмии увеличивается в 2 раза при уровне ФНО-альфа более 32,0 пкг/мл, возможность возникновения пароксизма аритмии возрастает в 3 раза при концентрации ФНО-альфа более 44,0 пкг/мл.
выводы. Изменение концентрации ФНО-альфа в крови является независимым предиктором возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией.
Ключевые слова. Фибрилляция предсердий, фактор некроза опухоли-альфа, артериальная гипертония, цитокин, аритмия.
Aim. To assess the tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) level in atrial fibrillation (AF) among patients with arterial hypertension and to determine the possibilities of its predictor value in relation to AF. Materials and methods. The study included 97 patients with arterial hypertension (AH). During the work two subgroups of the examined patients were formed: AH patients without arrhythmia and patients with AF against the background of AH. All the examined patients were assessed TNF-alpha.
© Коллектив авторов, 2012 e-mail: [email protected] тел. 8 (342) 293 91 96
[Ратанова Е. А. (* контактное лицо) — аспирант кафедры госпитальной терапии № 1; Василец Л. М. — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1; Тарасова О. А. — ассистент кафедры госпитальной терапии № 1; Туев А. В. — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 1; Вустина В. В. — аспирант кафедры госпитальной терапии № 1; Треногина К. В. — ординатор кафедры госпитальной терапии № 1; Кривая А. А. — ординатор кафедры госпитальной терапии № 1].
Results. TNF-alpha concentration was revealed to be significantly higher (p=0,0001) in case of AF paroxysm. Cytokine level did not significantly differ in permanent, relapsing, persistent AF form out of paroxysm and in AH without arrhythmia (p>0,05). Risk of fibrillation development increases twofold with TNF-alpha level higher than 32,0 pkg/ml, the possibility of arising arrhythmia paroxysm increases threefold with TNF-alpha concentration higher than 44,0 pkg/ml.
Conclusion. Change in blood TNF-alpha concentration is an independent predictor of arizing atrial fibrillation in patients with arterial hypertension.
Key words. Atrial fibrillation, tumor necrosis factor-alpha, arterial hypertension, cytokine, arrhythmia.
Введение
Проблема фибрилляции предсердий (ФП) является одной из самых актуальных среди нарушений ритма сердца (НРС). ФП является наиболее часто встречающимся видом тахикардии и занимает около 30% среди всех нарушений ритма. ФП встречается у 0,2—0,6% общего населения, у 0,3— 0,4% взрослого населения, а у лиц старше 60 лет — в 5—10% случаев, причем с возрастом частота ФП возрастает. Смертность больных с ФП в 2 раза выше, чем пациентов с синусовым ритмом. ФП приводит к динамическим нарушениям вследствие потери атрио-вентрикулярной синхронизации, расширению полостей предсердий, что в свою очередь (при отсутствии адекватной систолы предсердий и застое крови) ведет к тромбо-образованию и тромбоэмболиям, включая цереброваскулярную «внезапную смерть» [5].
По мнению Л. Фогельсона, нет заболеваний, которые можно было бы рассматривать как причину возникновения ФП, но есть заболевания, которые очень часто ее сопровождают. ФП, по данным статистики, сопровождает митральные пороки в 32,5—86,7% случаев, ишемическую болезнь сердца — в 13,3—56,2%, тиреотоксикоз — в 3,0—5,5%, гипертрофическую кардиомиопатию — в 8— 16%, артериальную гипертонию — в 10— 15% [6].
Следует признать, что ФП до сих пор остается серьезной и нерешенной проблемой для практических врачей и исследователей. В качестве патогенетических механизмов
рассматриваются острые или хронические гемодинамические, метаболические и воспалительные процессы. Все они способны привести к структурному ремоделированию предсердий, посредством которого развивается и прогрессирует ФП [2]. В ряде экспериментальных работ, проведенных в последнее время, был накоплен материал, позволяющий сделать вывод о том, что причиной возникновения фибрилляции предсердий могут быть нарушения предсердного проведения, вызванные фиброзными изменениями предсердий [4, 8].
Мнения авторов относительно предикторов возникновения аритмии не всегда совпадают. В соответствии с современными концепциями, одну из ведущих ролей в патогенезе ФП играет иммуновоспалительная активация [1, 11].
Роль ФНО-альфа проявляется многочисленными системными и локальными эффектами, многие из которых могут играть важную роль в развитии патологии миокарда [7].
Доказано, что высокий уровень ФНО-аль-фа ассоциирован с прогрессирующей дисфункцией миокарда, а значит, возможно, и с дисфункцией проводящей системы сердца, что может стать патогенетическим фактором аритмогенеза [3].
Сведения о роли ФНО-альфа в процессах ремоделирования и фиброзирования миокарда неоднозначны. По некоторым данным, повышение его содержания приводит к развитию фиброза миокарда, однако в других работах было показано, что повышенная экспрессия ФНО-альфа приводит,
Пермский медицинский журнал
2012 том XXW № 3
напротив, к деградации межклеточного матрикса [9, 13].
Однако остается не ясным, что вызывает повышение воспалительных маркеров у пациентов с аритмией. Данные, полученные во Фрамингемском исследовании, показали, что более половины пациентов с ФП страдали артериальной гипертонией (АГ). В отдельных исследованиях сегодня выдвигаются гипотезы о роли маркеров воспаления в развитии АГ и ФП. Именно этот факт позволяет предположить общность патогенетических механизмов мерцательной аритмии и гипертонической болезни.
Цель исследования — оценить уровень ФНО-альфа при ФП у пациентов с АГ, определить возможности его предикторного значения в отношении ФП.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы 97 человек, у которых диагностирована АГ. Средний возраст пациентов составлял 50,53±8,10 г. (от 30 до 65 лет). Среди них 37 (38%) женщин и 60 (62%) мужчин. В ходе работы были сформированы две подгруппы обследуемых: пациенты с АГ без аритмии и пациенты с ФП на фоне АГ. Среди обследованных с ФП, были пациенты с перманентной и рецидивирующей персистирующей ее формами, последние обследованы как вне, так и во время пароксизма аритмии (классификация ASC/ACC/ AHA, 2001—2006 гг.). Группу сравнения составил 21 практически здоровый человек.
Определение ФНО-альфа проводилось с помощью иммуноферментного набора ProConTNFa (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург, Россия).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета Statistica 6.0. Оценка предикторной ценности проводилась с использованием метода ли-
нейной регрессии. Расчет эффективности диагностических тестов проводился с учетом диагностической чувствительности (Se); диагностической специфичности (Sp); диагностической точности (ДТ); индекса диагностической эффективности (ИДЭ); про-гностичности положительного результата (PVP); прогностичности отрицательного результата (PVN). Рассчитывалась точка разделения — величина оптимального сочетания чувствительности и специфичности метода. Превышение этой величины считалось достаточным основанием для качественной оценки.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Уровень ФНО-альфа определялся у всех пациентов (табл. 1).
Концентрация ФНО-альфа была наибольшей при ФП во время пароксизма (354,91± ±180,96 пкг/мл), что в 7,5 раза выше нормальных величин ФНО-альфа (до 50 пкг/мл), в 25 раз выше, чем при персистирующей рецидивирующей форме вне пароксизма и перманентной форме ФП, и в 20 раз выше, чем в группе контроля (1,16±0,64 пкг/мл; р=0,0001). При этом чем тяжелее был приступ, тем больше регистрировалась величина ФНО-альфа (H=0,25; р=0,0098). Следует отметить, что ФНО-альфа существенно не отличался у больных ФП перманентной формы (14,81±1,77 пкг/мл), при рецидивирующей персистирующей форме ФП вне пароксизма (14,21±6,61 пкг/мл) и при АГ без аритмии (17,96±13,78 пкг/мл) (р>0,05) (табл. 2).
Данные результаты позволяют предположить, что увеличение уровня цитокина, вероятно, связано с запуском аритмии, что подтверждается данными других исследований. Naoyuki Sata et. al. получили значительное увеличение уровня ФНО-альфа при пароксизме ФП [11].
Таблица 1
Показатели воспаления у пациентов с АГ, с ФП на фоне АГ и практически здоровых (М±с)
1-я группа 2-я группа 3-я группа Р *
АГ и ФП (П=55) АГ без НРС (П=42) Практически здоровые (П=21)
ФНО-альфа, пкг/мл 144,72±98,15 17,96±13,78 1,16±0,64 Р1—2=0,049 Р1—3=0,0001 Р2—3=0,0001
Примечание. * — критерий Манна — Уитни.
Таблица 2
Показатели воспаления у пациентов ФП перманентной и рецидивирующей персистирующей форм (М±с)
АГ и перманентная форма ФП АГ и рецидивирующая персистирующая ФП Р *
вне пароксизма во время пароксизма
1-я группа (П=17) 2-я группа (П=20) 3-я группа (П=18)
ФНО-альфа, пкг/мл 14,81±1,77 14,21±6,61 354,91±180,96 Р1—2=0,99 Р1—3=0,0001 Р2—3=0,0001
П риме чание. * — критерий Манна — Уитни.
В нашем исследовании отмечается прямая зависимость между показателями структурно-функциональных параметров ЭхоКГ (КДР ЗСЛЖ, КДР МЖП, ММЛЖ, ИММЛЖ) и концентрацией ФНО-альфа. В литературе также описана связь воспаления и гипертрофии левого желудочка у пациентов с ФП. Существует несколько гипотез, объясняющих причины и механизм повышения цитокинов при сердечно-сосудистой патологии. Самой популярной является гипотеза миокардиаль-ной продукции ФНО-альфа. Экспериментальные исследования показывают, что кар-диомиоциты способны продуцировать цито-кины, причем количество «производимого» ФНО-альфа находится в прямой зависимости от степени напряжения стенки миокарда («диастолического стресса») и тем выше, чем больше уровень конечно-диастолического давления в ЛЖ. Более того, уровень ФНО-аль-фа и процесс гипертрофии миокарда нахо-
дятся под взаимным влиянием (принцип обратной связи). В экспериментах на культурах клеток кардиомиоцитов установлено, что ци-токин способствует росту гипертрофии клеток, тогда как уровень его продукции выше при большей гипертрофии миофиб-рилл [10].
Учитывая вышесказанное, можно предположить, что снижение уровня ФНО-альфа при перманентной форме ФП связано с появлением и прогрессированием фиброза в миокардиальных клетках, который постепенно начинает превалировать над процессом гипертрофии. Как известно, фиброз — это грубая соединительная ткань, которая не обладает секреторными свойствами. Кроме того, вклад продукции миокардом иммуно-пептидов в повышение уровня цитокинов в сыворотке ограничен вследствие плохой диффузии цитокинов в коронарный кровоток [12].
Пермский медицинский журнал
2012 том XXIX № 3
Выявленные особенности изменения содержания ФНО-альфа при ФП стали основой для оценки прогностической значимости маркеров воспаления в отношении формирования аритмии у пациентов с АГ. Построение модели прогноза возникновения ФП при АГ выполнено на основной группе из 97 пациентов: 42 — АГ без аритмии, 55 — ФП на фоне АГ. ФНО-альфа оказался независимым предиктором возникновения ФП при АГ ^=6,13; р=0,000023). При расчете диагностической эффективности выявлено, что повышение ФНО-альфа более 32 пкг/мл (р=0,001) сопровождается увеличением риска возникновения аритмии в 2 раза (Бе=73%, Бр=80%, ИДЭ=76,5%, ДТ=29%, РУР=410, Р^УТС=80%) (рис. 1).
Построение модели прогноза возникновения пароксизма ФП у пациентов с рецидивирующей персистирующей формой аритмии выполнено на 38 пациентах: 18 — с пароксизмом ФП, 20 — вне пароксизма ФП. При мультивариантном анализе предиктор-ная ценность выявлена для ФНО-альфа (Б=7,89; р=0,00028). Точка разделения по показателю ФНО-альфа для прогнозирования пароксизма ФП находится в диапазоне 50—100 пкг/мл (р=0,0000). Анализируя апостериорные шансы, мы выявили, что при увеличении ФНО-альфа более 44,0 пкг/мл
(р=0,013) риск возникновения пароксизма ФП возрастает в 3 раза (8е=б8%, Бр=93%, ИДЭ=80,500, ДТ=7900, РУР=920, ^=790) (рис. 2).
14
г)
о |
г» „ О" е>
р " Я й а
ФНО л, пкг мл
Рис. 2. Прогнозирование развития пароксизма ФП при АГ по уровню ФНО-альфа
Выводы
Наличие фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией ассоциировано с высоким уровнем ФНО-альфа в сравнении с пациентами без аритмии.
Уровень ФНО-альфа обратно коррелирует с тяжестью фибрилляции предсердий, т. е. при перманентной форме цитокин ниже, чем при ее рецидивирующей персистирую-щей форме. Пароксизм мерцательной аритмии сопровождается значительным повышением концентрации ФНО-альфа.
Независимым предиктором возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией является изменение содержания маркеров воспаления. Риск развития мерцательной аритмии увеличивается в 2 раза при уровне ФНО-альфа более 32,0 пкг/мл, причем возможность возникновения пароксизма аритмии возрастает в 3 раза при концентрации ФНО-альфа более 44,0 пкг/мл.
Рис. 1. Прогнозирование развития ФП при АГ по уровню ФНО-альфа
Библиографический список
1. Богова О. Т., Чукаева И. И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз. Российский кардиологический журнал 2003; 4: 95—97.
2. Гуревич М. А. Практические аспекты этиологии, систематизации и лечения мерцательной аритмии. Кардиология 2001; 7: 14—18.
3. Ольбинская Л. И, Игнатенко С. Б, Маркин С. С. Фактор некроза опухолей в плазме крови и морфофункциональные параметры сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца. Терапевтический архив 2003; 2: 54—58.
4. Платонов П. Г. Предсердное проведение и фибрилляция предсердий: что мы об этом знаем? Вестник аритмологии 2006; 44: 54—57.
5. Термосесов С. А, Вотчал Ф. Б, Костъле-ва О. В. и др. Немедикаментозные методы лечения фибрилляции предсердий. Сердечная недостаточность 2001; 2 (5): 27— 29.
6. Alan S. Go, Elaine M. Hylek, Kathleen A. Phillips
et al. Prevalence of Diagnosed Atrial Fibrillation in Adults. JAMA 2001; 285: 2370—2375.
7. Feldman A. M., Combes А., Wagner D. et al.
The role of tumor necrosis factor in the
pathophysiology of heart failure. Am. Col. Cardiol. 2000; 35: 537-544.
8. Jellis C, Martin J, Narula J, Marwick T. Assessment of Nonischemic Myocardial Fibrosis. Am. Col. Cardiol. 2010; 56: 89-97.
9. Karen E. Porter, Neil A Turner, David J. O'Regan, Stephen G. Ball. Tumor necrosis factor a induces human atrial myofibroblast proliferation, invasion and MMP-9 secretion: inhibition by simvastatin. Oxford Journals Medicine Cardiovascular Research 2004; 64 (3): 507-515.
10. Meldrum D. R. Tumor necrosis factor in the heart. The American Journal of Physiology 1998; 274: 577-595.
11. Naoyuki Sata, Naokazu Hamada, Takashi Horinouchi et al. C-Reactive Protein and atrial fibrillation. Is inflamation a conssequence or a cause of atrial fibrillation? Jpn. Heart J. 2004; 45 (3): 441-445.
12. Paulus W. J. How are cytokines activated in heart failure? European Journal of Heart Failure 1999; 1 (4): 309-312.
13. Qu Yu-Chun, Du Yao-Min, Wu Shu-Lin et al. Activated nuclear factor-кВ and increased tumor necrosis factor-a in atrial tissue of atrial fibrillation. Scandinavian Cardiovascular Journal 2009; 43 (5): 292-297.
Материал поступил в редакцию 20.02.2012
