CC BY
96
2014 ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Сер. 11 Вып. 3
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 618.2-083
Т. М. Первунина1, М. В. Эрман2, О. М. Моисеева1
ФЕТАЛЬНОЕ ПРОГРАММИРОВАНИЕ И ГИПЕРТЕНЗИЯ. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ (ОБЗОР)
1 Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова, Российская Федерация, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2
2 Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
Большое количество клинических и экспериментальных исследований подтверждают гипотезу Бартера о связи течения внутриутробного периода с развитием в последующем во взрослом периоде жизни гипертензии. Низкая масса тела при рождении является значимым признаком неблагополучия внутриутробного развития и фактором риска развития в последующем болезней почек и гипертензии. Более двадцати миллионов младенцев рождаются с низким весом ежегодно, и распространение гипертонии и почечных заболеваний увеличивается во всем мире. В обзоре обсуждаются факторы, способствующие гипертензии, и возможные механизмы ее развития, включая нарушение питания во время беременности, глюкокортикоиды, нарушения ма-точно-плацентарного кровотока, ренин-ангиотензиновую систему, оксидативный стресс и др. Приводится информация о критических периодах и уровнях фетального программирования, эпигенетике. Так как на современном уровне трудно повлиять на процесс внутриутробного развития, основные усилия должны быть направлены на оптимизацию перинатального периода, послеродового питания матери и рационального вскармливания детей раннего возраста. Би-блиогр. 105 назв.
Ключевые слова: фетальное программирование, гипертензия, критические периоды, механизмы программирования, низкая масса тела, маточно-плацентарная недостаточность.
FETAL PROGRAMMING AND HYPERTENSION. UNDERLYING MECHANISMS (REVIEW)
T. M. Pervunina1, M. V. Erman2, O. M. Moiseeva1
1 Federal Almazov Medical Research Center, 2, ul. Akkuratova, St. Petersburg, 197341, Russian Federation
2 St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
A considerable quantity of clinical and experimental studies confirm the Barter hypothesis about the connection between the pre-natal period with development of hypertension in the subsequent adult period of life. The low weight of a body at birth is a significant sign of pre-natal development trouble and risk factor of development in the subsequent illnesses of kidneys and hypertension. More than twenty millions babies are born with low weight annually and distribution of hypertension and nephritic diseases increases all over the world. In the review the factors promoting hypertension and possible mechanisms of its development, including food disorders during pregnancy, glucocorticoids, infringements of a unteroplacental blood-groove, renin-angiotensinsystem, oxidative stress, etc., are discussed. Information is given on the critical periods and levels of fetal programming and epigenetics. As at modern level it is difficult to affect processes of pre-natal development, the basic efforts should be directed towards
optimization of perinatal period, postnatal food of mother and rational feeding of children of early age. Refs 105.
Keywords: intrauterine programming, hypertension, critical periods, mechanisms of programming, low birth weight, uteroplacental insufficiency.
История человека в течение девяти месяцев, предшествующих его рождению, вероятно, намного более интересна и содержит больше событий, чем все последующие семьдесят лет жизни.
Самуэль Колридж
Почти половина летальных исходов в развитых странах приходится на сердечно-сосудистые заболевания и болезни мочеполовой системы [1]. Артериальная гипертензия является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, которыми страдают около четверти взрослого населения во всем мире и которые служат основным фактором риска смерти в популяции старше 50 лет [2, 3]. По прогнозу к 2025 г. около 60% взрослого населения планеты Земля будут иметь артериальную гипертензию [4]. Вместе с тем, распространенность артериальной гипертензии у детей оценивается в 1-2% популяции и в течение последнего десятилетия устойчиво увеличивается [5].
Еще в 1934 г. W. Kermack et al. [6] опубликовали работу, в которой были проанализированы показатели детской смертности и будущие взрослые показатели летальности в Великобритании и Швеции, подчеркнув «их возможное значение в интерпретации прошлого и предсказании в будущем». А. Forsdahl в 1973 г. установил, что плохие социально-бытовые условия в детстве и подростковом периоде приводят к увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых [7]. Стало понятно, что только генетические факторы и «стиль жизни» (курение, злоупотребление хлоридом натрия, избыточная масса тела, алкоголь, наркотики) не могут объяснить такую высокую распространенность патологии и темпы ее роста [8].
Существенным достижением в изучении этиологии артериальной гипертензии и механизмов ее развития стала так называемая гипотеза Баркера — установление связи между особенностями течения внутриутробного периода и последующим развитием уже во взрослом периоде жизни гипертензии и ряда других заболеваний [9].
«Фетальное программирование — физиологическое регулирование (усилением или угнетением) функций в критическом периоде развития плода, которое имеет отдаленные последствия для организма», — писал A. Lucas [10].
В последнее десятилетие в ведущих международных изданиях стремительно растет число публикаций по проблеме фетального программирования (2001 — 44, 2006 — 177, 2011 — 402) и цитирований (2001 — 187, 2006 — 1234, 2011 — 4182) [11].
В публикациях приводится большое количество факторов, влияющих на плод. Адаптация к различным воздействиям внутриутробно и в период раннего детства увеличивает шансы на выживание, но привносит изменения в структуру и функцию органов. Эти изменения в сочетании с факторами риска «стиля жизни» могут реализоваться в периоде детства, в подростковом периоде и у взрослых в виде гипертен-зии и проявляться как феномен фетального программирования [12, 13].
Одним из первых изученных факторов риска развития фетального периода в последующей патологии стала малая масса тела при рождении (по критериям ВОЗ — менее 2500 г). У детей, рожденных с задержкой внутриутробного развития и маловесных к сроку гестации, артериальная гипертензия во взрослом периоде жизни, не зависимая от других факторов риска, описана в различных популяциях. В литературе выделяются 2 системных обзора, анализирующих связь массы тела при рождении с величиной систолического артериального давления (АД). C. M. Law, A. W. Shiell [14] провели мета-анализ 34 исследований с 1956 по 1996 г., а R. R. Huxley et al. [15] — 80 исследований с 1996 по 2000 г. В большинстве цитируемых исследований сообщалось об отрицательной ассоциации между массой тела при рождении и величиной систолического АД, причем на килограмм массы выше 2500 г систолическое АД было ниже на 2 мм рт. ст. [16]. S. L. White et al. [17] при мета-анализе 31 исследования отметили, что у 70% детей, рожденных с низкой массой тела, увеличивается относительный риск развития в последующем хронической болезни почек, сопровождающейся гипертензией. В Европейском исследовании Birth-Lifecourse-Studies оценивалась масса тела при рождении и АД у лиц, родившихся в одном и том же году, в пяти различных регионах (от Великобритании до Фарерских островов). Подтверждена связь низкой массы тела при рождении и повышенного систолического АД во взрослом периоде жизни. Но в то же время подчеркивалось, что для развития гипертензии, кроме низкой массы тела при рождении, необходим еще ряд условий [18].
К настоящему времени установлена связь не только массы тела при рождении с развитием заболеваний сердечно-сосудистой системы у взрослых, в том числе ги-пертензии, но и других антропометрических показателей новорожденных — длины тела, окружности головы, окружности живота [19-23].
Гипотеза о существенном влиянии внутриутробного пониженного питания на развитие в последующем гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и болезней мочеполовой системы нашла отражение в многочисленных исследованиях [24]. Уже в периконцепционном периоде при низкобелковой диете возможен клеточный дефицит бластоцитов, а при гиповитаминозе А — нарушение пространственной ориентации развития сосудов [25]. В эксперименте на крысах линии Wistar с недостаточным потреблением цинка во время беременности и лактации уже на 6-й день после рождения отмечены признаки фиброзного процесса в сердце, уменьшение массы тела и массы сердца (г/100 г массы тела), изменение миоцитов, что нашло отражение в функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы в период роста и последующей жизни [26]. В аналогичном исследовании S. Aguirre et al. [27] выявили гипотрофию грудного отдела аорты, повышенный оксидантный стресс и снижение активности синтазы оксида азота в сердечно-сосудистой системе. Нарушение процессов ангиогенеза или синтеза оксида азота во время эмбрионального развития может привести к возникновению эндотелиальной дисфункции [28].
В экспериментах на беременных крысах с дефицитом железа в рационе удельный вес потомства с задержкой внутриутробного развития был выше, чем в контрольной группе. В последующем у потомства, рожденного от самок с дефицитом железа, были проблемы, включая и артериальную гипертензию [29, 30].
В проекте Viva (США) был изучено потребление железа, уровень гемоглобина во время беременности у 1167 женщин и 5 раз контролировалось систолическое АД
у их детей до 3 лет [31]. Не установлено ассоциаций между низким уровнем железа во время беременности и высокими цифрами систолического АД у детей до 3 лет. Аналогичное исследование Avon было выполнено в Великобритании [32]. Цель исследования — оценить уровень железа во время беременности у 1225 женщин и величину систолического АД у их детей в возрасте 7 лет. Авторы пришли к заключению, что, в отличие от экспериментов на животных, потребление железа во время беременности женщин не влияет на величину систолического АД у их детей.
Среди неблагоприятных воздействий на плод, с которыми наиболее часто встречаются беременные женщины, выделяют различные диетические погрешности (дефицит белка и др.), нарушения маточно-плацентарного кровотока, назначение глю-кокортикоидов во время беременности.
Для понимания механизмов развития артериальной гипертензии при патологии внутриутробного периода проводятся эксперименты с беременными животными, чтобы моделировать те условия, с которыми сталкивается женщина во время беременности, — недоедание, маточно-плацентарную недостаточность, введение глюко-кортикоидов. Наиболее часто экспериментальные работы на животных по изменению пренатальной среды и программированию артериальной гипертензии в более поздней жизни проводятся у овец, крыс, свиней и морских свинок. Пренатальные манипуляции подразделяют на три категории: 1) любые ограничения еды во время всей беременности или ее части; 2) материнское лечение глюкокортикоидами; 3) вмешательства в функции плаценты [33].
Манипуляции с диетой. Манипуляции с диетой у экспериментальных животных во время беременности приводили к задержке внутриутробного развития (уменьшение эмбриональной доступности макропитательных веществ, необходимых для роста ткани, включая низкокалорийную белковую депривацию, ограничения калоража, специфических микронутриентов (кальций и др.), кофакторов (фолиевая кислота, таурин), витаминов (А и D)) [34]. Эти исследования позволили установить отдельные звенья патогенеза артериальной гипертензии у взрослого животного: нарушение нефрогенеза, подавление активности ренин-ангиотензиновой системы [35-37].
При ограничении в питании беременных крыс отмечено снижение экспрессии мРНК-фермента, контролирующего синтез простагландинов, и уменьшение концентрации простагландинов у потомства, что приводило к нарушению роста и функции почек [38].
Кроме того, ограничение питания во время беременности приводит к уменьшению плотности капилляров в органах плода из-за нарушения дифференциации клеток эндотелия и формирующейся впоследствии эндотелиальной дисфункции [39].
Важно учитывать сроки пренатального вмешательства, так как выбор времени эксперимента может определить, будут ли изменения и каков будет их характер. Кратковременная белковая депривация беременных крыс (9%-м казеином по сравнению с 18%-м казеином рациона) в дни 8-14 или 15-22 из 22-дневной беременности приводила к сокращению количества нефронов у потомства. Но если депривация белка применялась в первые 7 дней беременности, количество нефронов не изменялось [40]. На моделях недостаточного белкового питания в гестационный период отмечено: дефицит белков приводит к значимому увеличению АД, если дефицит белка в рационе беременной крысы совпадает с периодом нефрогенеза. Уменьшение коли-
чества образовавшихся нефронов способствует их гипоперфузии и развитию гло-мерулосклероза, что объясняет появление гипертензии в более раннем периоде [41]. В то же время, если нарушение питания предшествует нефрогенезу и не приводит к заметным изменениям почечной морфологии, АД существенно не меняется [42].
При односторонней нефрэктомии у крыс на первом дне жизни развивалась гипертензия, усиливаемая диетой с повышенным содержанием натрия. В 8 недель у животных исследуемой группы уровень гломерулярной фильтрации был снижен на 26% по сравнению с крысами контрольной группы, а в 20 недель — на 49%. Кроме того, у животных с удаленной почкой регистрировалась протеинурия и поражения оставшейся почки, характерные для нефросклероза. В то же время, уменьшение количества нефронов на 20-30% не изменяло гломерулярную фильтрацию и не приводило в последующем к гипертензии [43].
В настоящее время активно исследуются пренатальные повреждения почечного транспорта натрия. У потомства крыс, которые получали во время беременности дексаметазон, установлено увеличение реабсорбции натрия в канальцах и индекса чистого поглощения натрия [44]. Но вопрос о возможности передачи нарушения транспорта натрия в последующие поколения нуждается в дальнейшем изучении.
Манипуляции с глюкокортикоидами. Гормоны играют важную роль в регуляции нормального внутриутробного роста и развития, их концентрация зависит от множества внешних факторов и вызывает внутриматочное программирование нарушения транспорта натрия [45]. Из большого количества гормонов только некоторые способны проникать через плаценту. Достаточно хорошо изучено влияние глюкокортикоидов на эмбриональный рост крыс, морских свинок и овец. Передозировка глюкокортикоидов у беременных животных (эндогенная или экзогенная) приводит к артериальной гипертензии у потомства после рождения [46].
В эксперименте на беременных крысах установлено, что в определенные сроки глюкокортикоиды уменьшают нефрогенез у потомства, что завершается уменьшением числа нефронов и развитием в дальнейшем гипертензии [47]. При добавлении в питательную среду беременным крысам дексаметазона в сроки от 14 до 16 дня беременности (нефрогенез) у потомства выявлялось уменьшенное количество клубочков. Дексаметазон, ингибирующий морфогенез почечных клубочков, оказывает специфическое повреждающее действие только в сроки организации нефронов, не раньше и не позже. Именно в период активного нефрогенеза почка наиболее восприимчива к повреждениям, что ведет к снижению числа нефронов и программированию гипертензии во взрослом потомстве [48, 49]. В то же время, в ряде исследований приводятся данные, что у экспериментальных беременных крыс введение различных доз дексаметазона при условии отсутствия ограничений в питании не приводит к повышению АД у потомства по сравнению с контрольной группой [50]. Это позволило автору сделать заключение, что назначение глюкокортикоидов беременным не оказывает непосредственного влияния на развитие артериальной гипер-тензии у их детей в дальнейшем.
Установлено, что во время беременности белковая депривация и стероиды приводят к однотипным повреждениям. Материнские стероиды легко проникают через плаценту. От высокой концентрации глюкокортикоидов плод защищается плацентарной дегидрогеназой 11бета-HSD-2 (изоформа 11 бета-гидростероид дегидроге-наза тип 2), которая переводит избыток физиологически активных глюкокортикои-
дов в неактивные метаболиты. В условиях низкобелковой диеты активность плацентарной дегидрогеназы 11бета-HSD-2 снижается [51, 52].
У людей активность плацентарной дегидрогеназы 11бета-HSD-2 не изменялась при нормальном течении беременности, но была значительно ниже в плацентах детей, рожденных маловесными к сроку гестации [53].
Ренин-ангиотензиановая система играет важную роль в развитии почек, и ее повреждение приводит к атрофии сосочков, нарушению концентрационной и других функций почек. Крысята, рожденные маленькими для гестационного возраста, от матерей, у которых во время беременности формировалась маточно-плацентарная недостаточность или проводилась белковая депривация, имели уменьшение концентрации почечного ренина, АТ1-рецептора и более высокие уровни почечного ангиотензина и АТ1-рецептора [54].
Манипуляции с вмешательством в функцию плаценты. Нарушение плацентарной перфузии у подопытных животных воспроизводилось путем наложения зажимов вокруг брюшной аорты у крыс и односторонней перевязкой у морских свинок. В результате этих операций перераспределяется кровоток и питательные вещества направляются для развития других органов, что уменьшает экспрессию генов, ответственных за нефрогенез [55]. Хроническая гипоксия у беременных крыс приводила к патологии сердечно-сосудистой системы у взрослого потомства, и в первую очередь кровеносных сосудов [56]. Депривация кислорода пренатально оказывала влияние на вазодилататорную функцию сосудов через изменение функционального состояния эндотелия у взрослых особей.
Алкоголь, курение, кокаин во время беременности формируют хроническую гипоксию плода и ассоциированы с высоким риском кардиальной патологии. Речь идет не только о задержке внутриутробного развития, но и о нарушении эмбриогенеза сердца, изменении экспрессии кардиальных генов, увеличении апоптоза и преждевременной гипертрофии кардиомиоцитов [57].
Ряд экспериментальных работ были посвящены изучению влияния гиперокси-генации на преждевременно родившихся животных. Цель этих исследований — изучить непосредственные и отдаленные последствия воздействия гипероксии в период послеродового нефрогенеза и последующего почечного развития [58]. Результаты исследований не установили долгосрочного пагубного влияния гипероксии на клу-бочковые структуры.
С помощью экспериментальных моделей уточнена роль симпатической нервной системы в пренатальном программировании повышения кровяного давления. У крысят, рожденных маловесными к сроку гестации и подвергнутых внутриутробно белковой депривации или нарушению маточно-плацентарного кровотока, была выявлена повышенная реакция на стресс (носовой аммиак). А при использовании прямых воздействий на симпатическую систему отмечено увеличение ее активности по сравнению с контрольной группой животных со средним весом при рождении, не подвергнутых внутриутробным манипуляциям [59, 60].
Проведенные недавно исследования установили роль почечной симпатической нервной системы в развитии и поддержании гипертензии у крыс, рожденных от самок, у которых во время беременности маточно-плацентарная недостаточность была инициирована внутриутробной перевязкой сосуда. Артериальная гипертензия у этих животных была ликвидирована почечной денервацией, в то время как дан-
ная операция не оказала влияния на животных контрольной группы [61]. Почечная денервация приводила к нормализации давления у самцов крысы, у которых прена-тальное программирование артериальной гипертензии выполнялось путем назначения беременной самке дексаметазона [62].
В экспериментальных исследованиях выявлено прямое влияние стимуляции почечных нервных сплетений на транспорт и реабсорбцию натрия, а также взаимосвязь почечных нервных сплетений с активностью ренин-ангиотензиновой системы [63]. Стимулирующее влияние почечных нервов на реабсорбцию натрия в канальцах реализуется только при наличии циркулирующего ангиотензина [64], влияние которого нивелировалось назначением каптоприла [65].
Половой дисморфизм признан в развитии многих заболеваний, в том числе болезней сердечно-сосудистой системы. В рамках Developmental Origins of Health and Adult Disease (DOHAD) начинается активное изучение формирующихся различий в эмбриональный период и взрослой жизни [66].
В исследованиях установлено присутствие гендерных различий в частоте встречаемости артериальной гипертензии у экспериментальных животных. Более подвержены гипертензии особи мужского пола. Самцы крыс, рожденные с задержкой внутриутробного развития из-за сформированной во время беременности маточ-но-плацентарной недостаточности, имели артериальную гипертензию. Кастрация их в возрасте 10 недель приводила к нормализации кровяного давления до уровня, сопоставимого с интактными крысами [67, 68].
В исследовании с кормлением беременных крыс диетой с умеренным ограничением белка (основная группа — 8,5% белка; контрольная группа — 19% белка) половина животных обеих групп кастрирована на 30-й день от момента рождения [69]. У интактных особей цифры АД были выше в группе с белковой депривацией (соответственно 138±2 и 130±2 мм рт. ст.). У животных, подвергнутых кастрации, цифры АД были выше в группе с белковой депривацией по сравнению с контрольной группой (соответственно 138±2 и 130±2 мм рт. ст.). Это подтверждает концепцию о стимулирующем влиянии тестостерона на ретикуло-эндотелиальную систему, что приводит к повышению кровяного давления. Однако в развитии артериальной ги-пертензии тестостерон, безусловно, не является доминирующим фактором.
Овариэктомия потомства женского пола от крыс, получавших во время беременности диету с ограничением белка, привела к повышению кровяного давления. После назначения этой группе животных эстрогена цифры АД снизились до показателей контрольной группы интактных животных. Контрольная группа крысиного помета женского пола, родившаяся от самок с нормально протекавшей беременностью, после овариэктомии не стали гипертензивными. Данный эксперимент подчеркивает тот факт, что артериальная гипертензия развивается чаще при наличии неблагоприятных воздействий на плод [68]. Эстрогены могут играть защитную роль против развития артериальной гипертензии, действуя на ретикуло-эндотелиальную систему как ингибитор, снижающий кровяное давление. Известно, что женщины в периоде после менопаузы более подвержены риску развития артериальной гипер-тензии.
Эпигенетические феномены являются главными в индукции постоянных и наследственных изменений экспрессии гена. Но их вклад в интенсивно изучаемые половые различия в программировании остается сомнительным [66].
В последние годы появляется большое количество публикаций о влиянии материнского стресса во время беременности не только на эмбриональное развитие, но и на потомство [70]. Оксидантный стресс в период беременности может вызываться пренатальной гипоксией, диетическими нарушениями, высоким уровнем глюкокортикоидов и характеризуется дисбалансом прооксидантов и антиоксидан-тов [71]. Активные формы кислорода (ROS) оказывают как физиологические, так и патологические воздействия на плаценту, эмбрион и плод [72-75]. ROS являются сигнальными молекулами, вызывающими транскрипцию генов (HIF1A, CREB1, NFKB1), контролирующих клеточную дифференцировку и пролиферацию для поддержания высокого уровня метаболизма во время быстрой фазы эмбрионального роста [76].
Недостаточное питание матери во время беременности приводит к асимметричному замедлению роста плода [77]. Через эмбриональные программные механизмы оксидантный стресс может приводить к задержке внутриутробного развития и сердечно-сосудистым заболеваниям, включая артериальную гипертензию [78-81].
Исследования, выполненные недавно M. S. Longtine и D. M. Nelson [82], показали, что плацентарная дисфункция под воздействием внешних стрессов во время беременности играет критическую роль в эмбриональном программировании и может привести к печальным результатам, о чем свидетельствуют данные молекуляр-но-генетических и гистопатологических изменений в плаценте.
В эксперименте беременные крысы получали низкобелковую диету. Дородовое назначение антиоксидантов беременным животным предотвращало у потомства развитие артериальной гипертензии и сосудистой дисфункции в течение взрослой жизни [83]. Назначение мелатонина беременным с недостаточным питанием улучшало массу при рождении и защищало плаценту от оксидантного стресса [84, 85].
Основную роль в развитии гипертензии при нарушениях внутриутробного питания большинство исследователей отводят почкам и эндотелию, причем изменение почечной структуры и уменьшение количества нефронов являются главными факторами повышения АД и нарушения почечных функций, что убедительно подтверждено как экспериментальными, так и клиническими исследованиями [86-88]. Подробно этот вопрос освещен в нашем обзоре [89].
Накапливается и другая информация о внутриутробных факторах, способствующих во взрослом периоде жизни повышению АД. Так, при синдроме внутриутробной задержки развития отмечено увеличение провоспалительных цитокинов, снижение плотности сети микроциркуляторного русла мышц, а также повышение экспрессии метаболических генов [90].
Критические периоды. Повреждающие факторы могут быть причиной программирования в различные стадии развития. Влияние факторов в период эмбриогенеза может привести к структурным дефектам и нарушению функциональной способности органов. При воздействии факторов в период гаметогенеза репродуктивный потенциал следующих поколений может быть нарушен. В фазу быстрого фетального роста, особенно при недостатке нутриентов, нарушается цикл пролиферации и дифференцировки клеток. В связи с тем, что различные органы интенсивно растут внутриутробно в различное время, адаптационные изменения в тканях и органах плода и внеутробной жизни могут отличаться. Причем, эти процессы
являются глюкокортикостероид-зависимыми [91]. Механизмы, осуществляющие фетальное программирование артериальной гипертензии, многообразны и многофакторны, а также зависят от депривации нутриентов, материнской и фетальной адаптации к недостатку питания в критические периоды органогенеза и развития почечных функций [92].
E. Porrello et al. [93] выделяют во внутриутробном периоде временной период, так называемое «критическое окно». В этот период под влиянием обедненной пищи, гипоксии и эндокринных факторов возникают перинатальные повреждения, проли-феративные, гипертрофические и апоптические реакции, сокращающие количество функционирующих кармиоцитов для поддержания миокардиальной траектории роста.
На каком уровне происходит фетальное программирование? Структурные и функциональные изменения зависят от характера и времени действия стимулирующего фактора и проявляются в генах, клетках, тканях и даже органах [94].
Гены, вовлеченные в рост и метаболизм (Igfl, PPAR), получая сигналы, могут менять экспрессию без изменения последовательности ДНК, путем метилирования [95]. У млекопитающих более 80 известных генов вовлекаются в контролирование плацентарного и/или эмбрионального роста. Посредством молекулярных эпигенетических механизмов обеспечивается программирование, реализуется связь между генетическим материалом, пренатальной средой, особенностями внутриутробного развития и последующей восприимчивостью к болезни [96].
Изменения в транскрипции генов приводят к нарушению синтеза и, в конечном итоге, содержания белка, в частности белков рецепторов факторов роста, цитоске-летных белков, сигнальных молекул. Из-за нарушений в синтезе белка изменяется метаболизм и функциональные свойства клетки: она становится более чувствительна к различным воздействиям, особенно во время дифференцировки и роста. Недостаток питательных веществ, ограничение утробного кровотока уменьшают синтез ДНК в эмбриональных клетках, что вызывает изменения в их числе, размере, функции, а также влияет на их пролиферативные свойства, клональный выбор и апоптоз [97].
Изменения структуры и функции клетки меняют морфологию и физиологию тканей и органов в целом. Причем, если повреждение приходится на время органогенеза, изменения могут быть очень тяжелыми. K. M. Moritz et al. [98] сообщают о введении овцам глюкокортикоидов в течение двух дней в конце первого месяца беременности, когда активно развивается мезонефральная почка. Это привело к сокращению числа нефронов и артериальной гипертензии у взрослого потомства.
Последствия фетального программирования. При трансформации повреждающего фактора в мутагенный, вызывающий структурные и функциональные изменения, прогноз на долгосрочное выживание неблагоприятен [99].
При субоптимальных внутриматочных условиях физиологическая адаптация позволяет улучшить жизнеспособность на короткий срок, поддерживая развитие мозга и плаценты и/или механизма для регулирования адекватного фенотипа для условий окружающей среды, но не предупреждает заболеваемость в последующем, в частности артериальной гипертензией [100]. Например, запрограммированная на меньшее количество питательных веществ и кислорода гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковая система во взрослом состоянии, когда этих компонентов уже достаточно, может вызвать артериальную гипертензию и метаболический синдром
[101]. Ребенок, родившийся с задержкой внутриутробного развития, при избыточном питании может иметь последствия во взрослом периоде в виде заболеваний даже более серьезных, чем его внутриутробный статус [102].
Фетальное программирование может иметь последствия и для следующих поколений. При различных внутриутробных воздействиях запрограммированные изменения могут передаваться к последующим поколениям матерей и отцов путем изменения исконных зародышевых клеток, наследования эпигенетического метилирования или неполного «стирания» эпигенетических меток, сохраняющих память в определенной аллели [103, 104].
За последние полвека после Второй Мировой войны в развитых странах и в ряде развивающихся стран значительно улучшилось питание, возросло потребление пищевых продуктов. В то же время, у многих людей внутриутробный фенотип был запрограммирован на более низкое потребление пищи, чем доступное в настоящее время. Высококалорийная пища, высокое содержание жиров в диете беременных женщин может быть одним из факторов эпидемии артериальной гипертензии, ожирения и диабета II типа в различных группах населения всего мира. Сегодняшний уровень патофизиологического познания проблемы фетального программирования позволяет, оценив роль пищевых и других вмешательств в нескольких поколениях, строить стратегию внутриутробного периода и периода раннего послеродового развития. Конгресс США поддержал проект National Children's Study по изучению факторов влияния окружающей среды до, во время беременности матери и после родов 100 000 детей до достижения ими двадцатипятилетнего возраста, стоимостью 3 миллиарда долларов [105]. Безусловно, это исследование внесет значимый вклад и в теоретическое осмысление проблемы фетального программирования и в практическую реализацию результатов проекта.
Литература
1. Vos T., Begg S. The Burden of Cardiovascular Disease in Australia for the Year 2003. Queensland, Australia: National Heart Foundation of Australia, 2007.
2. Staessen A., Kuznetsova T., Stolarz K. Hypertension prevalence and stroke mortality across populations // Journal of the American Medical Association. 2003. Vol. 289, N 18. P. 2420-2422.
3. Lewington S., Clarke R., Laborie C., Bernet F. et al. Age specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 1903-1913.
4. Kearney P. M., Whelton M., Reynolds K., Muntner P. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data // Lancet. 2005. Vol. 365. P. 217-223.
5. Jones J. E., Jose P. A. Hypertension in young children and neonates // Current Hypertension Reports. 2005. Vol. 7, N 6. P. 454-460.
6. Kermack W., McKendrick A., Vaupel J. Death-rates in Great Britain and Sweden: Some general regularities and their significance // Lancet. 1934. Vol. 1. P. 698-703.
7. Forsdahl A. Are poor living conditions in childhood and adolescence an important risk factor for arteriosclerotic disease? // Br. J. Prev. Soc. Med. 1977. Vol. 31. P. 91-95.
8. Ojeda N. B., Grigore D., Alexander B. T. Intrauterine Growth Restriction: Fetal programming of hypertension and kidney disease // Adv. Chronic Kidney Dis. 2008. Vol. 15(2). P. 101-106.
9. Barker D. J. The fetal and infant origins of disease // Eur. J. Clin. Invest. 1995. Vol. 25. P. 457-463.
10. Lucas A. Programming by early nutrition in man // The childhood environment and adult disease / eds G. R. Bock, J. Whelan. Chichester, U. K.: John Wiley & Sons, 1991. P. 38-55.
11. Jones J. H. Wiley-Liss Plenary Symposium Fetal programming: Adaptive Life — history. 2012.
12. Dotsch J., Plank C., Amam K. Fetal programming and renal function // Pediatr Nephrol. 2012. Vol. 27(4). P. 513-520.
13. Ige S., Akhigbe R., Akinsemola O. Intrauterine Programming and Postnatal Hypertension // Research Journal of Obstetrics and Gynecology. 2011. Vol. 4(1). P. 1-27.
14. Law C. M., Shiell A. W. Is blood pressure inversely related to birth weight? The strength of evidence from a systematic review of the literature // J. Hypertens. 1996. Vol. 14. P. 935-941.
15. Huxley R. R., Shiell A. W., Law C. M. The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure: A systematic review of the literature // J. Hypertens. 2000. Vol. 18. P. 815-831.
16. Xiaozhong Wen. The pathway of fetal programming of cardiovascular disease risks: maternal factors, placental morphology, intrauterine growth restriction, and childhood growth // Preventive Medicine. 2007. Vol. 45 (2-3). P. 189-197.
17. White S. L., Perkovic V., Cass A. et al. Is low birth weight an antecedent of CKD in later life? A systematic review of observational studies // Am. J. Kidney Dis. 2009. Vol. 54. P. 248-261.
18. Hardy R., Sovio U., King V., Skidmore P. et al. Birth weight and blood pressure in five European birth cohort studies: an investigation of confounding factors // European Journal of Public Health, 2012. Vol. 16, N 1. P. 21-30.
19. Chomtho S., Wells J., Williams J., Lucas A. et al. Associations between birth weight and later body composition: evidence from the 4-component model // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 1040-1048.
20. Matsuoka O., Shibao S., Leone C. R. Blood pressure and kidney size in term newborns with intrauterine growth restriction // Sao Paulo Med. J. 2007. Vol. 125(2). P. 85-90.
21. Hemachandra A. H., Howards P. P., Furth S. L., Klebanoff M. A. Birth weight, postnatal growth, and risk for high blood pressure at 7 years of age: Results from the Collaborative Perinatal Project // Pediatrics.
2007. Vol. 119. P. 1264-1270.
22. Zhao M., Shu X. O., Jin F., Yang G. et al. Birthweight, childhood growth and hypertension in adulthood // Int. J. Epidemiol. 2002. Vol. 31. P. 1043-1051.
23. Jarvelin Marjo-Riitta. Fetal and infant markers of adult heart diseases // Heart. 2000. Vol. 84. P. 219226.
24. Franco M. C., Nigro D., Fortes Z., Tostes R. et al. Intrauterine undernutrition — renal and vascular origin of hypertension // Cardiovascular Recearch. 2003. Vol. 60. P. 228-234.
25. Merlet-Benichou C., Vilar J., Lelievre-Pegorier M., Gilbert T. Role of retinoids in renal development: Pathophysiological implication // Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999. Vol. 8. P. 39-43.
26. Arranz C., Veiras L., Aguirre S., Sanchez R. et al. Fetal Programming of Hypertension Induced By Zinc Restriction During Fetal Life: Early Effects on Heart // Journal of Hypertension. 2010. Vol. 28, N 22. 391 p.
27. Aguirre S., Veiras L., Sanches R., Alcalde C. et al. Fetal Programming of Hypertension Induced by Moderate Zinc Restriction during Prenatal Life and Lactation: Early Morphological and Functional Alterations in Cardiovascular System in Both Sexes // Revista Argentinade de Cardiologia. 2011. Vol. 79, N 4. P. 346-352.
28. Bernstein I., Reed K. L. Intrauterine growth restriction. Obstetrics, Normal and Problem Pregnancies / eds J. N. S. G. Gabbe, J. L. Simpson. Churchill Livingstone; Philadelphia, PA, 2002. P. 869-891.
29. Lewis R. M., Forhead A. J., Petry C. J., Ozanne S. E. et al. Long term programming of blood pressure by maternal dietary iron restriction in the rat // Br. J. Nutr. 2002. Vol. 88. P. 283-290.
30. GamblingL., Dunford S., Wallace D. I. et al. Iron deficiency during pregnancy affects post-natal blood pressure in the rat // J. Physiol. 2003. Vol. 552. P. 603-610.
31. Belfort M., Rifas-Shiman S., Rich-Edwards J., Kleinman K. et al. Maternal iron intake and iron status during pregnancy and child blood pressure at age 3 years // Int. J. Epidemiol. 2008. Vol. 37 (2). P. 301-308.
32. Brion M., Leary S., Smith G., McArdle H. et al. Maternal anemia, iron intake in pregnancy, and offspring blood pressure in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children // Am. J. Clin. Nutr. October
2008. Vol. 88, N 4. P. 1126-1133.
33. Vehaskari V., Woods L. Prenatal Programming of Hypertension: Lessons from Experimental Models // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. Vol. 16. P. 2545-2556.
34. Armitage J., Khan I., Taylor P., Nathaniels P. et al. Developmental programming of the metabolic syndrome by maternal nutritional imbalance: How strong is the evidence from experimental models in mammals // J. Physiol. 2004. Vol. 561. P. 355-377.
35. Franco M. C., Akamine E. H., Reboucas N. et al. Long-term effects of intrauterine growth restriction on vascular function in female offspring: Implications of oxidative stress // Life Sciences. 2007. Vol. 80. P. 709715.
36. Brawley L., Itoh S., Torrens C. et al. Dietary protein restriction in pregnancy induces hypertension and vascular defects in rat male offspring // Pediatr Res. 2003. Vol. 54. P. 83-90.
37. Bertram C. E., Hanson M. A. Annual models and programming of metabolic syndrome // Br. Med. Bull. 2001. Vol. 60. P. 103-121.
38. Brennan K., Kaufman S., Reynolds S., McCook B. et al. Differential effects of maternal nutrient restriction through pregnancy on kidney development and later blood pressure control in the resulting offspring // AJP — Regu Physiol. July 2008. Vol. 295, N 1. P. R197-R205.
39. Гинзбург Б. Г. Задержка роста плода и постнатальная патология // Проблемы репродукции. 2011. № 5. С. 90-95.
40. Langley-Evans S. C., Welham S. J., Jackson A. A. Fetal exposure to a maternal low protein diet impairs nephrogenesis and promotes hypertension in the rat // Life Sciences. 1999. Vol. 64. P. 965-974.
41. Puddu M., Fanos V., Podda F., Zaffanello M. The kidney from prenatal to adult life: perinatal programming and reduction of number of nephrons during development // Am. J. Nephrol. 2009. Vol. 30, N 2. P. 162-170.
42. Woods L. L., Weeks D. A., Rasch R. Programming of adult blood pressure by maternal protein restriction: role of nephrogenesis // Kidney Int. 2004. Vol. 65. P. 1339-1348.
43. Woods L. L., Weeks D. A., Rasch R. Hypertension after neonatal uninephrectomy in rats precedes glomerular damage // Hypertension. 2001. Vol. 38. P. 337-342.
44. Dagan A., Habbib S., Gattineni J., Dwarakanath V. et al. Prenatal programming of rat thick ascending limb chloride transport by low protein diet and dexamethasone // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. Vol. 297. P. R93-R99.
45. Fowden A. L., Forhead A. J. Endocrine mechanisms of intrauterine programming // Reproduction. 2004. Vol. 127. P. 515-526.
46. Seckl J. R. Prenatal glucocorticoids and long-term programming // Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. P. U49-U62.
47. Habib S., Gattineni J., Twombley K., Baum M. Evidence that prenatal programming of hypertension by dietary protein deprivation is mediated by fetal glucocorticoid exposure // Am. J. Hypertens. 2011. Vol. 24(1). P. 96-101.
48. Singh R. R., Moritz K. M., Bertram J. F., Cullen-McEwen L. A. Effects of dexamethasone exposure on rat metanephric development: in vitro and in vivo studies // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007. Vol. 293. P. F548-F554.
49. Ortiz L. A., Quan A., Zarzar F., Weinberg A., Baum M. Prenatal dexamethasone programs hypertension and renal injury in the rat // Hypertension. 2003. Vol. 41. P. 328-334.
50. Alexander B. T. Fetal programming of hypertension // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006 Jan. Vol. 290(1). P. R1-R10.
51. Langley-Evans S. C., Phillips G. J., Benediktsson R., Gardner D. S. et al. Protein intake in pregnancy, placental glucocorticoid metabolism and the programming of hypertension in the rat // Placenta. 1996. Vol. 17. P. 169-172.
52. Seckl J. R., Benediktsson R., Lindsay R. S., Brown R. W. Placental 11-hydroxysteroid dehydrogenase and the programming of hypertension // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1995. Vol. 55. P. 447-455.
53. Kajantie E., Dunkel L., Turpeinen U., Stenman U. H. et al. Placental 11-hydroxysteroid dehydrogenase^ and fetal cortisol/cortisone shuttle in small preterm infants // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 493-500.
54. Grigore D., Ojeda N. B., Robertson E. B., Dawson A. S. et al. Placental insufficiency results in temporal alterations in the renin angiotensin system in male hypertensive growth restricted offspring // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 293. P. R804-R811.
55. Jones J., Jurgens J., Evans S., Ennis R. et al. Mechanisms of Fetal Programming in Hypertension // International Journal of Pediatrics. Vol. 2012, Article ID 584831. 7 p.
56. De Grauw T. J., Meyers R., Scott W. J. Fetal growth in rats from different levels of hypoxia // Biol. Neonate. 1986. Vol. 49. P. 85-89.
57. ZhangL. Prenatal hypoxia and cardiac programming // J. Soc. Gynecol. Investig. 2005. Jan. Vol. 12(1). P. 2-13.
58. SutherlandM., O'Reilly M., Kenna K. et al. Neonatal hyperoxia: effects on nephrogenesis and long-term glomerular structure // Renal. Physiol. May 15, 2013. Vol. 304, N 10. P. F1308-F1316.
59. Boguszewski M. C., Johannsson G., Fortes L. C., Sverrisdottir Y. B. Low birth size and final height predict high sympathetic nerve activity in adulthood // J. Hypertens. 2004. Vol. 22. P. 1157-1163.
60. Weitz G., Deckert P., Heindl S., Struck J. et al. Evidence for lower sympathetic nerve activity in young adults with low birth weight // J. Hypertens. 2003. Vol. 21. P. 943-950.
61. Dagan A., Kwon H. M., Dwarakanath V., Baum M. Effect of renal denervation on prenatal programming of hypertension and renal tubular transporter abundance // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2008. Vol. 295. P. F29-F34.
62. Ojeda N. B., Johnson W. R., Dwyer T. M., Alexander B. T. Early renal denervation prevents development of hypertension in growth-restricted offspring // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007. Vol. 34. P. 1212-1216.
63. Quan A., Baum M. Renal nerve stimulation augments effect of intraluminal angiotensin II on proximal tubule transport // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2002. Vol. 282. P. F1043-F1048.
64. Johns E. J. Role of angiotensin II and the sympathetic nervous system in the control of renal function // J. Hypertens. 1989. Vol. 7. P. 695-701.
65. Johns E. J. The role of angiotensin II in the antidiuresis and antinatriuresis induced by stimulation of the sympathetic nerves to the rat kidney // J. Auton. Pharmacol. 1987. Vol. 7. P. 205-214.
66. Gilbert J., Banek C. Sex Differences in the Developmental Programming of Adult Disease, Sex Hormones. Prof. Raghvendra Dubey (Ed.). Rijeka, Croatia, 2012. Р. 307-332.
67. Ojeda N. B., Grigore D., Robertson E. B., Alexander B. T. Estrogen protects against increased blood pressure in postpubertal female growth restricted offspring // Hypertension. 2007. Vol. 50. P. 679-685.
68. Ojeda N. B., Grigore D., Yanes L. L., Iliescu R. et al. Testosterone contributes to marked elevations in mean arterial pressure in adult male intrauterine growth restricted offspring // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 292. P. R758-R763.
69. Woods L., Morgan T., Resko J. Castration fails to prevent prenatally programmed hypertension in male rats // AJP — Regu Physiol. April 1, 2010. Vol. 298, N 4.
70. Yu-Chieh Chen, Jiunn-Ming Sheen, Miao-Meng Tiao, You-Lin Tain et al. Roles of Melatonin in Fetal Programming in Compromised Pregnancies // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14. P. 5380-5401.
71. Thompson L.P., Al-HasanY. Impact of oxidative stress in fetal programming // J. Pregnancy. 2012. Vol. 12. P. 58-74.
72. Herrera E. A., Kane A. D., Hansell J. A. et al. A role for xanthine oxidase in the control of fetal cardiovascular function in late gestation sheep // J. Physiol. 2012. Vol. 590, N 8. P. 1825-1837.
73. Thakor A. S., Richter H. G., Kane A. D. et al. Redox modulation of the fetal cardiovascular defence to hypoxaemia // J. Physiol. 2010. Vol. 588 (Pt 21). P. 4235-4247.
74. Burton G. J. Oxygen, the Janus gas; its effects on human placental development and function // J. Anat.
2009. Vol. 215. P. 27-35.
75. Symonds M. E., Stephenson T., Gardner D. S., Budge H. Long-term effects of nutritional programming of the embryo and fetus: mechanisms and critical windows // Reprod Fertil Dev. 2007. Vol. 19, N 1. P. 53-63.
76. Norman M. Low birth weight and the developing vascular tree: a systematic review // Acta Paediatr. 2008. Vol. 97. P. 1165-1172.
77. Gupta P., NarangM., Banerjee B. D., Basu S. Oxidative stress in term small for gestational age neonates born to undernourished mothers: A case control study // BMC Pediatr. 2004. Vol. 4. P. 14.
78. Thompson L., Al-Hasan Y. Role of Oxidative Stress in Fetal Programming // Journal of Pregnancy. 2012. Vol. 7(6). P. 213-226.
79. Chen M., Zhang L. Epigenetic mechanisms in developmental programming of adult disease // Drug Discov. Today 2011. Vol. 16. P. 1007-1018.
80. Hanson M., Godfrey K. M., Lillycrop K. A., Burdge G. C. et al. Developmental plasticity and developmental origins of non-communicable disease: Theoretical considerations and epigenetic mechanisms // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2011. Vol. 106. P. 272-280.
81. HochbergZ., Feil R., Constancia M., Fraga M. et al. Child health, developmental plasticity and epigenetic programming // Endocr. Rev. 2011. Vol. 32. P. 159-224.
82. Longtine M. S., Nelson D. M. Placental dysfunction and fetal programming: The importance of placental size, shape, histopathology, and molecular composition // Semin. Reprod. Med. 2011. Vol. 29. P. 187-196.
83. Cambonie G., Comte B., Yzydorczyk C., Ntimbane T. et al. Antenatal antioxidant prevents adult hypertension, vascular dysfunction, and microvascular rarefaction associated with in utero exposure to a low-protein diet // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 292. P. R1236-R1245.
84. Richter H. G., Hansell J. A., Raut S., Giussani D. A. Melatonin improves placental efficiency and birth weight and increases the placental expression of antioxidant enzymes in undernourished pregnancy // J. Pineal Res. 2009. Vol. 46. P. 357-364.
85. Nagai R., Watanabe K., Wakatsuki A., Hamada F. et al. Melatonin preserves fetal growth in rats by protecting against ischemia/reperfusion-induced oxidative/nitrosative mitochondrial damage in the placenta // J. Pineal Res. 2008. Vol. 45. P. 271-276.
86. Valerie A. Luyckx, Barry M. Brenner. The Clinical Importance of Nephron Mass // J. Am. Soc. Nephrol.
2010. Vol. 21. P. 898-910.
87. Hughson M. D., Douglas-Denton R., Bertram J. F. et al. Hypertension, glomerular number, and birth weight in African Americans and white subjects in the southeastern United States // Kidney Int. 2006. Vol. 69. P. 671-678.
88. Rodryguez M., Gymez A., Abitbol C., Chandar J. et al. Histomorphometric Analysis of Postnatal Glomerulogenesis in Extremely Preterm Infants // Pediatric and Developmental Pathology. 2004. Vol. 7(1). P. 17-25.
89. Эрман М. В., Первунина Т. М. Фетальное программирование почечных функций // Практическая медицина. 2012. Т. 9 (65). С. 56-60.
90. Thornburg K. L., O'Tierney P. F., Louey S. Review: the placenta is a programming agent for cardiovascular disease // Placenta. 2010. Vol. 31. P. S54-S59.
91. Fowden A., Forhead A. Endocrine mechanisms of intrauterine programming // Reproduction. 2004. Vol. 127. P. 515-526.
92. Mc Millen I., Jeffery S. Developmental origin of metabolic syndrome: Prediction, plasticity and programming // Physiol. Rev. 2005. Vol. 85. P. 571-633.
93. Porrello E., Widdop R., Delbridge L. Early origins of cardiac hypertrophy: Does cardiomyocyte attrition program for pathological «catch-up» growth of the heart? // Proceedings of the Australian Physiological Society. 2008. Vol. 39. P. 51-59. URL: http://www.aups.org.au/Proceedings/39/51-59
94. Gluckman P., Hanson M. The Fetal Matrix: Evolution, Development and Disease. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2005.
95. Waterland R. A., Jirtle R. L. Early nutrition, epigenetic changes at transposes and imprinted genes and enhanced susceptibility to adult chronic disease // Nutrition. 2004. Vol. 20. P. 63-68.
96. Reik W., Constancia M., Fowden A., Anderson N. et al. Regulation of supply and demand for maternal nutrients in mammals by imprinted genes // J. Physiol. 2003. Vol. 547. P. 35-44.
97. Asano H., Han V. K., Homa J., Richardson B. S. Tissue DNA synthesis in the pre-term ovine fetus following 8 h of sustained hypoxemia // J. Soc. Gynecol. Investig. 1997. Vol. 4. P. 236-240.
98. Moritz K. M., Dodic M., Wintour E. M. Kidney development and the fetal programming of adult disease // Bioessays. 2003. Vol. 25. P. 212-220.
99. Gluckman P. D., Cuthfield W., Hofman P., Hanson M. A. The fetal, neonatal and infant environments — the long term consequences for disease risk // Early Hum. Dev. 2005. Vol. 81. P. 51-59.
100. Hanson M. A., Gluckman P. D. Developmental processes and the induction and cardiovascular function: conceptual aspects // J. Physiol. 2005. Vol. 565. P. 27-34.
101. McMillen I., Robinson J. S. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity, and programming // Physiol. Rev. 2005. Vol. 85. P. 571-633.
102. Singhal A., Lucas A. Early signs of cardiovascular disease: is there a unifying hypothesis? // Lancet. 2005. Vol. 363. P. 1642-1645.
103. Vehaskari V. M., Stewart T., Lafont D. et al. Kidney angiotensin and angiotensin receptor expression in prenatally programmed hypertension // Am. J. Physiol Renal Physiol. 2004. Vol. 287. P. F262-267.
104. Drake A. J., Walker B. R., Seckl J. R. Intergenerational consequences of fetal programming by in utero exposure to glucocorticoids in rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. Vol. 288. P. R34-38.
105. Palinski W., Napoli C. Impaired Fetal Growth, Cardiovascular Disease, and the Need to Move on // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 341-343.
Статья поступила в редакцию 20 июня 2014 г.
Контактная информация
Первунина Татьяна Михайловна — кандидат медицинских наук, заведующая педиатрическим отделением, доцент; ptm@front.ru
Эрман Михаил Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии; erman_mv@hotbox.ru
Моисеева Ольга Михайловна — доктор медицинских наук, заместитель директора Института сердца и сосудов, заведующая научно-исследовательским отделом; omoiseeva@front.ru
Pervunina Tatiana M. — Candidate of Medicine, Chief of the Department of the Pediatric, Associate Professor; ptm@front.ru
Erman Michail V. — Doctor of Medicine, Professor, Chief of the Department of the Pediatric; erman_mv@hotbox.ru
Moiseeva Olga M. — Doctor of the Medicine, Head of noncoronary disease department; omoiseeva@front.ru
