CC BY
109
тативной регуляции кровообращения), УЬБ (мощность спектра очень низкочастотного компонента вариабельности в % от суммарной мощности колебаний - уровень активности энергометаболического звена регляции), ЬБ (мощность спектра низкочастотного компонента вариабельности в % от суммарной мощности колебаний (относительный уровень активности подкоркового симпатического сосудистого центра)), НБ (мощность спектра высокочастотного компонента вариабельности в % от суммы мощности колебаний (относительный уровень активности парасимпатического звена регуляции)), ЬБ/ИР (показатель, отражающий баланс симпатических и парасимпатических влияний, измеренных в нормализованных единицах).
У мужчин - в условиях состояния активации ЦНС-2 достоверных изменений показателей не выявлено.
3. Состояние генерализованной активации-3 характеризовалось дальнейшим изменением указанных показателей и вовлечением в ответ новых: электроэнцефалографиче-ский ответ характеризовался вовлечением как медленных, так и быстрых ритмов: уменьшение представленности медленных ритмов (у мужчин дельта-, а у женщин - тета-ритма), увеличение представленности альфа-ритма (индекс, спектральная мощность), бета-1-ритма (индекс и спектральная мощность), бе-та-2-ритма (спектральная мощность усиливается пространственная синхронизация в диапазонах отдельных ритмов (бета-2 и дельта-).
Реоэнцефалограмма - ответ у женщин характеризовался значительным усилением амплитуды систолической волны, пульсового объема, скорости быстрого кровенаполнения, уменьшением дисистолического индекса при сохранении латерализации кровообращения с усиление его в правом полушарии, у мужчин
- показателей индекса периферического сопротивления, дикротического индекса, диси-столического индекса, характеризующих уменьшение тонуса сосудистого русла и модуля упругости (увеличение эластичности сосудистой стенки). Отмечалось увеличение кровенаполнения в сосудах левого полушария. Межполушарные различия кровенаполнения могут быть связаны с более выраженным субъективным переживанием психоэмоционального напряжения отрицательными
эмоциями у женщин (интенсификация кровообращения в правом полушарии) и активации левого полушария при выполнении нагрузки информационного типа у мужчин.
Интегральная реография тела: у женщин -вовлечение в гемодинамическую реакцию показателей ударного объема крови, ударного индекса, у мужчин - дальнейшее снижение коэффициента интегральной тоничности.
Кардиоинтервалография: у женщин -
дальнейшее изменение показателей, отреагировавших на нарастание активации ЦНС до 2 степени;
У мужчин - снижение показателя HF (уровень активности парасимпатического звена регуляции).
ЛИТЕРАТУРА
1. Баевский P.M., Берсеньева А.П. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний. - М.: Медицина, 1997.
- 236 с.
2. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.Э. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. - М: Наука, 1987. - 214 с.
3. Белова Е.В., Голованова Г.Б., Емцева В.П., Колокоинкина Р.П. Изменение общих и церебральных гемодинамических показателей при различных видах умственной деятельности // Физиология человека. - 1987. - № 3. - С. 420424.
4. Бодунов М.В. Психофизиологические исследования интеллектуальной саморегуляции и активности. - М.: Медицина, 1980. - 125 с.
5. Вайнштейн И.И. Центральные и периферические механизмы вегетативной нервной системы. - Ереван: издательство АН Арм. ССР, 1980. - 115 с.
6. Голубева Э.А. Некоторые проблемы экспериментального изучения природных предпосылок общих способностей // Вопр. психол. -1980. - № 4. - С. 23-37.
7. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней (руководство для врачей). - М.: МЕДпресс-информ, 2004. -488 с.
8. Естественнонаучные основы психологии. / Под ред. А.А. Смирнова, А.Р. Лурия, В.Д. Небылицина. - М.: Педагогика, 1978. - 386 с.
9. Козаренко Л.А. ЭЭГ-методика оценки уровней активированности ЦНС человека // Труды Всероссийского симпозиума "Механизмы интеграции функций в норме и при психосоматических расстройствах". - Курск, 2005. - С.
128-135.
10. Кулагин Б.В. Основы профессиональной психодиагностики. - М.: Медицина. - 1984. - 216 с.
11. Ливанов М.Н. Пространственная организация процессов головного мозга. - М.: Наука, 1972.
- 182 с.
12. Лейтес Н.С., Голубева Э.А, Кадыров Б.Р. Динамическая сторона психической активности и активированность мозга.- В кн. Психофизиологические исследования интеллектуальной саморегуляции и активности. - М., 1980.
- С. 114-134.
13. Машин В.А., Машина М.Н. Классификация функциональных состояний и диагностика психоэмоциональной устойчивости на основе факторной структуры показателей вариабельности сердечного ритма // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2004. - Т. 90, № 12. - С. 1508-1521.
14. Палей И.М. Вопросы дифференциальной психофизиологии в связи с генетикой. - Пермь, 1976. - 150 с.
15. Плотников В.В., Плотников Д.В., Северья-нова Л.А. Психофизиологический анализ поведенческого фактора риска (тип А) ишемической болезни сердца. - Курск, МУП "Курская городская типография", 2004. - 320 с.
16. Пушкина В.Д. и др. Реоэнцефалография как интегральный метод регистрации психической напряжённости // Журнал ВНД им. И.П. Павлова, 1970. - Т. 20, Вып. 3. - С. 665668.
17. Русалов В.М. Теоретические проблемы по-
строения специальной теории индивидуальности человека // Психологический журнал. -1986. -Т. 7, № 4. - С. 23-34.
18. Савостин В.А., Гуськова А.Н. Возрастная динамика и половые отличия некоторых показателей реоэнцефалограммы у здорового человека // Физиология человека. - 1983. - Т. 9, №
6. - С. 888-891.
19. Свидерская Н.Е., Прудников В.Н., Антонов А.Г. Особенности ЭЭГ-признаков тревожности у человека // Журнал высшей нервной деятельности. - 2001. - Т. 51, № 2. - С. 158165.
20. Сидоренко Г.И., Борисова Г.С., Агеенкова Е.К Психофизиологические аспекты кардиологических исследований. - Минск: Беларусь. -1982. - 143 с.
21. Толиков А.П., Эстрин В.А., Пушкарь Ю.Т. и др. Исследование показателей центральной гемодинамики с помощью тетраполярного варианта интегральной реографии тела человека // Кардиология. - 1980. - Т. 20, № 3. - 52 с.
22. Хаслекова Н.Б. Диагностическая информативность мониторирования вариабельности ритма сердца // Вестник аритмологии. - 2003.
- № 32. - С. 15-23.
23. Щербатых Ю.В. Влияние личностных особенностей на величину артериального давления у студентов в норме и в условиях эмоционального стресса // Артериальная гипертензия. - 2000, № 3. - С. 74-76.
Клиническая медицина УДК 613.6-053.6-057: 656.22
ФЕРМЕНТЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ И МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: РОЛЬ ГЕНА СЕЛЕН-ЗАВИСИМОЙ ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗЫ В ФОРМИРОВАНИИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ФОРМЕ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
© Иванов В.П., Солодилова М.А., Полоников А.В., Панфилов В.И.
Кафедра медицинской биологии, генетики и экологии Курского государственного медицинского университета; Пульмонологическое отделение Курской областной клинической больницы
В рамках исследования впервые изучена связь полиморфизма Pro198Leu гена глутатионпероксидазы-1 (GPX1) с развитием аллергической и неаллергической форм бронхиальной астмы (БА). Материалом для исследования послужила популяционная выборка русских жителей Центрально-Черноземного региона России (213 больных БА и 205 здоровых добровольцев). Генотипирование полиморфизма Pro198Leu гена GPX1 проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Установлено, что частота гетерозигот 198L/P была выше среди больных аллергической БА, чем среди здоровых индивидов (OR=1,53; p=0,05). Однако обнаруженная нами впервые ассоциация полиморфизма Pro198Leu гена GPX1 с аллергической БА была характерна только для мужчин (OR=2,21 p=0,01).
Ключевые слова: генетический полиморфизм, антиоксидантные ферменты, бронхиальная астма.
ANTIOXIDANT DEFENSE ENZYMES AND COMPLEX HUMAN DISEASES: THE ROLE OF SELENIUM-DEPENDENT GLUTATHIONE PEROXIDASE IN PREDISPOSITION TO ALLERGIC
VARIANT OF BRONCHIAL ASTHMA Ivanov V.P., Solodilova M.A., Polonikov A.V., Panfilov V.I.
Department of Medical Biology, Genetics and Ecology of the Kursk State Medical University; Pulmonology Department of the Kursk Regional Clinical Hospital The purpose of our pilot study was to investigate the association of Pro198Leu polymorphism of the glutathione peroxidase-1 gene (GPX1) with susceptibility to allergic and non-allergic bronchial asthma (BA) in Russian inhabitants of Central Chernozem region of Russia. The blood samples of 213 asthmatics and 205 sex- and age-matched healthy individuals of control group were genotyped for P198L polymorphism of GPX1 gene by PCR-RFLP methods. The association of 198Pro/Leu GPX1 genotype (OR=1.53; p=0.05) with susceptibility to allergic BA has been found. However, 198Pro/Leu genotype of glutathione peroxidase-1 gene was found to be associated with allergic BA only in males (OR=2.21; p=0.01).
Key words: genetic polymorphism, antioxidants enzymes, bronchial asthma.
Вовлеченность активных форм кислорода и органических свободных радикалов в патогенез распространенных мультифакториаль-ных заболеваний в настоящее время установлена более чем для 100 патологических состояний, затрагивающих практически все системы организма. К заболеваниям, характеризующихся усилением свободнорадикальных процессов, относятся: гипертоническая болезнь, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь, гастрит, сахарный диабет, бронхолегочные заболевания и злокачественные новообразования [1, 4, 13, 15, 16]. В основе патологических эффектов свобод-
норадикальных процессов лежат нарушения структурно-функциональных свойств молекулярных компонентов биомембран, индуцированные воздействием внешнесредовых
факторов или эндогенными токсичными метаболитами. Выделяют следующие основные причины, обусловливающие активацию свободнорадикального окисления (СРО) в тканях: уменьшение поступления в организм экзогенных антиоксидантов (токоферола, ас-корбата, биофлавоноидов и др.), острые и хронические нервные стрессы, избыточное поступление в организм прооксидантов (пестициды, фармацевтические препараты,
окислители, пищевые консерванты, фотохимические продукты смога), физические факторы (радиоактивное и УФ излучение, электромагнитное поле), а также снижение активности антиоксидантных ферментов [1, 4].
В организме существует система антиок-сидантной защиты, которая обеспечивает контроль окислительных реакций и инактивацию всего многообразия токсичных свободнорадикальных продуктов. Антиоксидантная система представляет собой разветвленную, многокомпонентную сеть физиологически активных веществ, включающую ферментную и неферментную компоненты [4, 16]. Основную роль в защите биологических структур от окислительного стресса (ОС) играют соединения, которые препятствуют образованию свободных радикалов и превращают наиболее реакционно-способные радикалы в менее активные и менее опасные метаболиты. Эти процессы катализируются ан-тиоксидантными ферментами, которые представляют собой первую линию защиты от СРО. К антиоксидантным ферментам относятся: супероксиддисмутаза, каталаза, глута-тионпероксидаза, глутатионредуктаза, глута-тионтрансфераза [1]. Активными антиоксидантами являются витаминные (бета-каротин, витамины А, Е и С) и низкомолекулярные (мочевая кислота, билирубин, глутатион) лег-коокисляющиеся соединения, металлсвязы-вающие белки сыворотки крови (ферритин, церулоплазмин, лактоферрин) и альбумин.
В условиях нормального функционирования организма антиоксидантная система обеспечивает сбалансированное протекание окислительных и антиокислительных процессов. Однако при действии внешних прооксидантов и избыточной активации эндогенных механизмов образования активных форм кислорода интенсивность окислительных реакций в организме повышается. Усиление свободнорадикального окисления ведет к ответной реакции антиоксидантной системы, что в свою очередь вызывает напряжение, а в ряде случаев истощение механизмов антиокси-дантной защиты - возникает дисбаланс окис-лительных-антиокислительных процессов, развивается окислительный стресс. От того насколько быстро наступит истощение защитных сил, зависит, с одной стороны, от
природы раздражителя и продолжительности его действия, а с другой - от "величины буферной емкости" антиоксидантной системы. Буферная емкость антиоксидантной системы определяется рядом факторов: генетическими, сезонными, качественными и количественными изменениями пищевого рациона, возрастными особенностями [4].
Исследования роли антиоксидантной системы в развитии мультифакториальных заболеваний являются в настоящее время перспективными в отношении раскрытия патогенеза многих заболеваний. В последнее время отмечается значительный рост числа медицинских публикаций, посвященных изучению вклада окислительного стресса в этиологию и патогенез бронхиальной астмы (БА) [8, 10, 14, 16, 17]. Изучение полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы, осуществляющих контроль над активностью свободнорадикального окисления и предотвращающих возникновение окислительного стресса все чаще становится объектом в исследованиях молекулярно-генетических механизмов развития различных мультифакто-риальных заболеваний [12, 13, 15]. Однако исследования, направленные на изучение генетической изменчивости ферментов антиок-сидантной защиты при бронхиальной астме, немногочисленны. Среди всех ферментов ан-тиоксидантной системы при БА наиболее хорошо изучен полиморфизм генов семейства глутатион-Б-трансфераз, обеспечивающих резистентность клеток и тканей к токсическим веществам и продуктам перекисного окисления липидов [3, 5, 6]. В то же самое время изучение генетической изменчивости ключевых антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидазы, супероксид-дисмутазы, каталазы и многих других при различных клинико-патогенетических вариантах бронхиальной астмы по-прежнему находится в стороне от основного вектора научных исследований. В рамках настоящего исследования нами впервые изучена связь распространенного полиморфизма Рго198Ьеи гена глутатионпероксидазы 1 типа (ОРХ1) с предрасположенностью к аллергической и неаллергической формам бронхиальной астмы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проводили на материале популяционной выборки русских жителей Центрально-Черноземного района России. Обследовано 213 больных бронхиальной астмой, находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении Курской областной клинической больницы за период с 2003 по 2004 гг. Контрольная группа включала 205 здоровых добровольцев и не отличалась от группы больных БА как по полу, так и по возрасту (р>0,05). Диагноз БА верифицировали на основании критериев ВОЗ: наличие характерного для заболевания анамнеза, типичных клинических симптомов астмы, атопии (аллергический анамнез, положительные скарификационные аллергопробы) [2]. Кожные аллергопробы проводили по стандартным методикам с помощью наборов аллергенов ОАО "Биомед" им И.И. Мечникова. Для проведения молекулярногенетических исследований у всех обследуемых проводился забор венозной крови в сухие пластиковые пробирки объемом 5 мл с 0,5 мл 0,5 М ЭДТА, после чего образцы крови замораживали при -20°С. Выделение геномной ДНК осуществляли стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции с последующей преципитацией ДНК 96%-этанолом. Генотипирование полиморфизма Рго198Ьеи гена ОРХ1 проводилось методами ПЦР-ПДРФ. Для амплификации интересуемого участка гена ОРХ1 использовали праймеры, описанные в литературе [13]. После амплификации продукты ПЦР размером 337 пар нуклеотидов подвергали гидролизу 5 ед. эндонуклеазы Ара1 (ООО "Сибэн-зим", Новосибирск) и инкубировали в течение 16 часов при температуре 37°С. Продукты гидролиза фракционировали в 2%-агарозном геле с этидиумбромидом и визуализировали в проходящем УФ-свете с применением компьютерной видеосъемки на приборе 0ББ-8000 ("иУР", США). Тестирование распределения частот генотипов на соответствие равновесию Харди-Вайнберга в изучаемых группах проводили с помощью критерия х,2 Различия в распределении частот аллелей и генотипов ОРХ1 между группами здоровых и больных БА оценивали с помо-
щью критерия х2 Для анализа ассоциации аллелей и генотипов GPX1 с риском развития БА рассчитывали отношения шансов (OR) с 95%-ными доверительными интервалами (CI). Статистическая обработка данных проводилась с использованием программных пакетов Statistica 6.0 ("StatSoft", США) и Excel-2002 ("Microsoft", США).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Частоты генотипов полиморфизма Pro198Leu гена GPX1 соответствовали равновесию Харди-Вайнберга (p>0,05) в группах больных БА и здоровых индивидов. В таблице 1 представлены частоты аллелей и генотипов полиморфизма Pro198Leu гена глутатионпероксидазы-1 в группах здоровых и больных БА. Частоты вариантных аллелей 198Leu в общей группе больных БА и контроля были следующими: 0,343 и 0,300 соответственно. Как видно из таблицы 1, статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов гена GPX1 между группами здоровых и больных БА не установлено (p>0,05). Однако среди больных бронхиальной астмой наблюдалось отчетливая тенденция к увеличению частоты гетерозиготного генотипа 198L/P и снижению частоты генотипа дикого типа 198Р/Р гена GPX1 в сравнении с контрольной группой (х2=3,02; df=l; р=0,08). Затем был проведен анализ частот аллелей и генотипов полиморфизма Pro198Leu гена глутатионпе-роксидазы-1 раздельно у больных аллергической и неаллергической формами БА (табл. 1). Частота вариантного аллеля 198Leu была несколько выше у больных аллергической БА (0,361), чем у здоровых индивидов (0,300), хотя различия между группами не достигали 95%-статистического уровня значимости (p=0,08). Частота гомозигот 198P/P дикого типа в группе больных аллергической БА была ниже, чем в контрольной группе (% =4,60; р=0,03; OR=l,59; 95%С1 1,04-2,42). Кроме того, установлена ассоциация гетерозиготного генотипа 198L/P с предрасположенностью к аллергической форме Б А (% =3,97; р=0,05; OR=l,53; 95%С1 1,01-2,34). Как видно из представленных данных, величины отношений шансов принимали значения выше 1, что свидетельствует о том, что мутантный аллель
Таблица 1
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма Рго198Ьеи гена ОРХ1 в группах больных бронхиальной астмой и здоровых индивидов
Исследуемые группы Частоты аллелей Pro19SLeu GPXl Частоты генотипов Pro19SLeu GPXl
19SP 19SL 19SP/P 19SL/P 19SL/L
Общая выборка больных бронхиальной астмой
Больные БА (n=213) 0,б57 0,343 90 (42,3) 100 (4б,9) 23 (10,S)
Здоровые(п=205) 0,700 0,300 104 (50,7) 79 (3S,5) 22 (10,7)
Критерий различий, х2 (Р) 1,75 (0,19) 3,02 (0,0S) 3,02 (0,0S) 0,00 (0,9S)
Выборка больных аллергической бронхиальной астмой (аБА)
Больные аБА (n=155) 0,б39 0,3б1 б1 (39,4) 7б (49,0) 1S (11,б)
Здоровые(п=205) 0,700 0,300 104 (50,7) 79 (3S,5) 22 (10,7)
Критерий различий, х2 (Р) 3,02 (0,0S) 4,б0 (0,03)* 3,97 (0,05)* 0,07 (0,79)
Выборка больных неаллергической бронхиальной астмой (нБА)
Больные нБА (n=55) 0,б91 0,309 2б (47,3) 24 (43,б) 5 (9,1)
Здоровые(п=205) 0,700 0,300 104 (50,7) 79 (3S,5) 22 (10,7)
Критерий различий, х2 (Р) 0,03 (0,S5) 0,21 (0,б5) 0,47 (0,49) 0,01 (0,92)
* - обозначены статистически значимые различия между группами (p<0,05)
198Leu гена глутатионпероксидазы-1 ассоциирован с повышенным риском развития аллергической бронхиальной астмы (p<0,05). В тоже время статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов полиморфизма Pro198Leu гена GPX1 между группами здоровых и больных неаллергической формой БА не наблюдалось (p>0,05).
Как известно в формировании предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям огромное значение имеет половой диморфизм (Carter C.O.,1969), который может проявляться существенными различиями в характере генетической детерминации той или иной патологии у мужчин и женщин. В этой связи представлялось важным изучить особенности распределения частот аллелей и генотипов полиморфизма Pro198Leu гена GPX1 при двух клинико-патогенетических вариантах бронхиальной астмы раздельно у мужчин и женщин. В таблице 2 представлены частоты аллелей и генотипов полиморфизма Pro198Leu гена глутатионпероксидазы-1 в группах здоровых и больных БА мужчин. В общей выборке больных БА мужчин отмече-
на тенденция к увеличению частоты гетерозиготных носителей генотипа 198ІУР СРХ1 (X =2,90; сШ=1; р=0,09). Частота гетерозиготного генотипа 198Ь/Р ОРХ1 была более чем в два раза выше у больных аллергической БА, чем у здоровых мужчин (х =6,04; р=0,01; (Ж=2,21; 95%С1 1,17-4,19). Гомозиготных носителей генотипа 198Р/Р в группе больных аллергической БА было в два раза меньше, чем в контроле (х2=4,57; р=0,03; (Ж=2,01; 95%С1 1,06-3,81). Частоты аллелей и генотипов полиморфизма Рго198Ьеи гена ОРХ1 между группами здоровых и больных неаллергической формой БА не различались (р>0,05). Статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов полиморфизма Рго198Ьеи гена ОРХ1 между группами женщин здоровых и больных различными клинико-патогенетическими вариантами БА не наблюдалось (данные не представлены).
Селен-зависимая глутатионпероксидаза является одним из главных внутриклеточных антиоксидантных ферментов, экспрессирующихся во всех тканях, в том числе в бронхиальном дереве и легких [7]. Основной функ-
Таблица 2
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма Рго198Ьеи гена ОРХ1 в группах больных бронхиальной астмой и здоровых мужчин
Исследуемые группы Частоты аллелей Pro19SLeu GPXl Частоты генотипов Pro19SLeu GPXl
19SP 19SL 19SP/P 19SL/P 19SL/L
Общая выборка мужчин больных бронхиальной астмой
Больные БА (n=93) 0,656 0,344 39 (41,9) 44 (47,3) 10 (10,S)
Здоровые (п=102) 0,706 0,294 54 (52,9) Зб (35,3) 12 (11,S)
Критерий различий, %2 (Р) 1,12 (0,29) 2,36 (0,12) 2,90 (0,09) 0,05 (0,S2)
Выборка мужчин больных аллергической бронхиальной астмой
Больные аБА (п=64) 0,633 0,367 23 (35,9) 35 (54,7) б (9,4)
Здоровые (п=102) 0,706 0,294 54 (52,9) Зб (35,3) 12 (11,S)
Критерий различий, %2 (Р) 1,92 (0,17) 4,57 (0,03)* 6,04 (0,01)* 0,05 (0,S2)
Выборка мужчин больных неаллергической бронхиальной астмой
Больные нБА (n=2S) 0,696 0,304 15 (53,6) 9 (32,1) 4 (14,3)
Здоровые (п=102) 0,706 0,294 54 (52,9) Зб (35,3) 12 (11,S)
Критерий различий, %2 (Р) 0,02 (0,S9) 0,00 (0,95) 0,01 (0,93) 0,00 (0,97)
* - обозначены статистически значимые различия между группами (p<0,05)
цией фермента является защита биологических мембран и внутриклеточных органелл от окислительного повреждения перекисями водорода, органическими гидроперекисями, гидроперекисями жирных кислот и фосфати-дилхолина [9]. Генетическая изменчивость глутатионпероксидаз лежит в основе межин-дивидуальной вариабельности метаболизма высокотоксичных продуктов свободнорадикального окисления. Было установлено, что мутантный аллель 198Ьеи гена ОРХ1 (наличие лейцина в 198 положении полипептидной цепи фермента) обладает на 40% меньшей ферментативной активностью, чем аллель дикого типа 198Рго (пролин в 198 положении) [12]. В этой связи можно полагать, что среди мужчин, больных аллергической БА, установленная нами высокая частота аллеля 198Ьеи с пониженной функциональной активностью ОРХ1, может быть причиной недостаточного обезвреживания накапливающихся в результате ОС гидроперекисей - основных субстратов глутатионпероксидаз. Когда продукция реактивных форм кислорода превышает способность пораженной ткани
нейтрализовать их влияния, истощение внутриклеточного содержания глутатиона может привести к формированию ОС [11], а реактивные метаболиты вызывают повреждение тканевых структур бронхиального дерева и легких с последующим развитием воспалительного процесса. Механизмы, посредством которых ОС вовлекает в патологический процесс бронхиальной дерево, были недавно охарактеризованы. В частности, протеомные исследования белков-маркеров ОС показали, что под влиянием прооксидантов макрофаги и эпителиальные клетки демонстрируют три уровня проявления окислительного стресса (рис.) [11]. Представленная иерархическая модель показывает, каким образом усиливается проявление окислительного стресса от его защитного (1 уровень) до повреждающего (3 уровень) эффектов. Как видно из рисунка, на первом уровне ОС клетки отвечают увеличением экспрессии антиоксидантных ферментов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы, глутатион-S-трансферазы, НАДФ-И-квиноноксидоредук-
