CC BY
64
УДК [616.24-002-053.2:616.157]616-032:611.2(571.62)
Г.Н.Холодок, В.К.Козлов
ФЕНОТИПЫ STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE, ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ В ПОПУЛЯЦИИ ДЕТЕЙ
ХАБАРОВСКОГО КРАЯ
Хабаровский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН - НИИ охраны материнства и детства
РЕЗЮМЕ
Изучены фенотипические признаки 274 клинических и 41 носоглоточного штаммов S. pneumoniae, изолированных из бронхиального секрета и носоглотки у детей в период 2006-2009 гг. Фенотип резистентности к оптохину выявлен 9,5% случаев у клинических штаммов, в 15% - у носоглоточных. Установлена циркуляция 14 серологических вариантов S. pneumoniae, с преобладанием в популяции серогрупп 1, 19 и 6. Частота выявления этих серо-групп составляет, соответственно 29, 30,5 и 17%. Показана высокая адгезивная активность носоглоточных штаммов S. Pneumoniae и отсутствие или слабая активность - клинических. Суммарная резистентность S. pneumoniae к пенициллину составляет 25% и превышает российский показатель в 2,2 раза. Устойчивость пневмококка к макролидам установлена в 13-15% случаев. Сохраняют антимикробную активность амоксициллин, цефалоспо-рины, карбапенемы, линезолид, хлорамфеникол и ванкомицин. Мало активны - тетрациклин и ко-тримоксазол.
Ключевые слова: S. pneumoniae, фенотип, дети, пневмония, носоглоточное носительство.
SUMMARY
G.N.Kholodok, V.K.Kozlov
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE PHENOTYPES CIRCULATING IN CHILDREN POPULATION OF KHABAROVSK KRAY
Phenotypic features of 274 clinical and 41 nasopharyngeal S. pneumoniae strains isolated from bronchial secretions and nasopharynx in children in 2006-2009 were studied. Optochin resistance phenotype was identified in 9.5% of clinical strain cases and in 15% of nasopharyngeal strain cases. The circulation of fourteen (14) S. pneumoniae serovars was found, with serogroups 1, 19 and 6 prevailing in the population. Se-rogroup detection rate was found to make 29, 30,5 and 17%, respectively. S. pneumoniae nasopharyngeal strains demonstrated high adhesive activity, while clinical strains had a low activity or none at all. The total S. pneumoniae resistance to penicillin makes 25%, which is 2.2 times higher than Russia’s average level. Pneumococcal resistance to macrolides was identified in 1315% of cases. Amoxicillin, Cephalosporins, Carbapenems, Linezolid, Chloramphenicol and Vancomycin maintain their antimicrobial activity. Tetracycline and Co-trimoxazole exhibit a low activity.
Key words: S. pneumoniae, phenotype, children, pneumonia, nasopharyngeal carriage.
Согласно данным литературы последнего десятилетия, основным возбудителем внебольничной пневмонии у детей и взрослых является Streptococcus pneumoniae, частота выделения которого в среднем составляет 40-47% [1, 3, 4, 5, 6, 7, 10]. Пневмококковые пневмонии регистрируют в России до 1200 случаев на 100000 детей в год (38960 случаев в год) [9]. Важным фактором заболеваемости пневмококковыми инфекциями считают носоглоточное носительство S. pneumoniae, уровень которого колеблется от 20 до 50% случаев в зависимости от сезона и организованности популяции [2, 6, 7]. Адгезивная активность, обусловленная взаимодействием пневмококковых поверхностных адгезинов и рецепторов эпителиальных клеток, отражает процесс колонизации и носоглоточного но-сительства S. pneumoniae [6]. Фенотипы S. pneumoniae определяют патогенность, вирулентность, колонизацию, характер формирующегося воспалительного процесса и эффективность антимикробной терапии [8].
S. pneumoniae - грамположительный диплококк, имеющий полисахаридную капсулу, являющуюся главным фактором вирулентности. По ее строению различают более 90 групп и серотипов пневмококка. В развитии пневмококковой инфекции существенная роль отводится некоторым серологическим вариантам. Инвазивная пневмококковая инфекция в Японии (1998-2005 гг.) ассоциировалась с выделением штаммов 6В, 23F, 6A и 19F серотипов [14]. Исследования в Израиле показали ассоциацию инвазивной инфекции с серотипами 1, 5 и 12F [15]. В России пневмококки серогрупп 6 и 19 в 60% случаев встречаются среди детей-носителей и в 21 и 12% случаев выделяются при неосложненных и осложненных формах пневмонии, соответственно. Другие наиболее часто выделяемые серотипы - 1, 3, 5, 12, 14 и 23 [9]. В Приморье установлена циркуляция нетипируемых штаммов пневмококков, выделенных у больных (22,5%) и носителей (20%). Было показано, что инвазивные инфекции вызываются штаммами пневмококков 6А, 9 V, 19F, 23F -серотипами. В группе неинвазивных инфекций доминируют серотипы 6А, 6В и 23F, у носителей - 9 V, 19F [8].
Верификация S. pneumoniae бывает затруднена в силу появления штаммов с измененными фенотипическими характеристиками, например, проявляющих устойчивость к оптохину [8]. Селекция устойчивости пневмококка к оптохину - ключевому тесту в идентификации пневмококка, расценивается как один из механизмов формирования защитных факторов его выживания [12, 16]. В разных регионах мира [12], в том числе и в России [8] такие штаммы регистрируют с частотой до 20% случаев. Таким образом, с помощью
ПЦР методик выделены гены, детерминирующие резистентность к оптохину, антибиотикам [11, 17]. Тем не менее, проблема идентификации штаммов пневмококка, устойчивых к оптохину, остается актуальной.
Одним из важнейших фенотипических признаков S. pneumoniae является его резистентность к антимикробным препаратам. Уровни резистентности пневмококка к пенициллину в мире широко варьируют: от 3-6% в Швеции, Австрии, Германии и Финляндии и до 34% в США, до 47,6% во Франции, до 60% в Венгрии и Испании [6]. Описаны случаи резистентности пневмококка к макролидам [8, 13] и выявления мультирезистентности [17].
Следовательно, изучение фенотипических свойств пневмококка является актуальным в диагностике пневмококковых инфекций, что и определило цель нашего исследования - оценка фенотипических свойств и роли в респираторной патологии штаммов S. pneumoniae, циркулирующих в популяции детей Хабаровского края.
Материалы и методы исследования
Материалом для исследования служили мокрота, трахеальный аспират и/или бронхоальвеолярный лаваж у 1385 детей с патологией органов дыхания в группах внебольничной пневмонии (n=811), хронических неспецифических воспалительных заболеваний легких в период обострения (n=235), острого бронхита (n=339), госпитализированных в клинику НИИ в период с 2001 по 2009 гг., и мазки из носоглотки у 365 здоровых детей из детских коллективов.
Изучены фенотипические признаки 274 клинических (выделенных из материала больных с патологией органов дыхания) штаммов и 41 носоглоточных (полученных из отделяемого задней стенки глотки) изолятов S. pneumoniae. Из мокроты были изолированы 230 (84±2,2%) клинических штаммов, из бронхоальвеолярной жидкости - 44 (16±2,2%). Клинические штаммы в 54,1±3,0% случаев выделены от больных внебольничной пневмонией, в 32,8±2,8% - хроническими неспецифическими заболеваниями органов дыхания и в 11,7±1,9% - острыми бронхитами.
Посевы проводили стандартным бактериологическим методом. Применяли питательные среды производства фирм «БиоМерье», «БиоРаД» (Франция), «ХайМедиа» (Индия), с добавлением инактивированной лошадиной сыворотки, ростовых факторов. Идентификацию S. pneumoniae производили общепринятыми методами с использованием дисков с оптохином фирмы «БиоМерье». Для реидентификации резистентных к оптохину штаммов определяли ДНК
S. pneumoniae с применением диагностических наборов GenePac Spn (ИзоГен, Москва). Серологический спектр выявляли у 121 клинического и 20 носоглоточных штаммов S. pneumoniae методами латекс-агглютинации (Slidex meningo-kit, БиоМерье) и агглютинации на стекле антипневмококковыми поливалентными и моновалентными сыворотками фирмы «Биомед» (Россия). Чувствительность носоглоточных штаммов пневмококка (n=41) к антибиотикам исследовали
диско-диффузионным методом, регламентированным МУК 4.2.1890-04. Использовали агар Мюллера Хинтона и диски, нагруженные антибиотиками. Интерпретацию размеров зоны ингибиции роста (мм) оценивали согласно международному стандарту CLSI. Методом серийных разведений тестировано 68 клинических штаммов S. pneumoniae к 22 антимикробным препаратам с определением минимальной подавляющей концентрации (МПК): МПК50, МПК90 и диапазона МПК. Исследования осуществляли в рамках многоцентрового проспективного исследования ПеГАС I-III в лаборатории микробиологии НИИ антимикробной химиотерапии г. Смоленска (директор - д.м.н., профессор Р.С.Козлов, заведующая лабораторией - к.м.н.
О.Н.Кречикова). Адгезивную активность S. pneumoniae определяли по методу В.И.Брилис и соавт. (1986). Индекс адгезивной активности микроорганизмов оценивали согласно рекомендациям В.И.Брилис (1980): 4,1 и более - высокая; 4,0-2,31 - средняя; 2,3-1,76 -низкая; менее 1,75 - нулевая адгезивная активность. Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.
Результаты исследования и их обсуждение
Фенотипические характеристики имели отличия у клинических и носоглоточных штаммов S. pneumoniae. Ключевым признаком в идентификации пневмококка является тест определения чувствительности к опто-хину, способному селективно подавлять рост пневмококка, в отличие от воздействия на другие зеленящие стрептококки, проявляющие устойчивость.
Клинические штаммы в 26 из 274 случаев (9,5±1,7%) принадлежали к оптохин-резистентному (optR) фенотипу пневмококка. Из них только в 2 случаях вид был подтвержден в реакции латекс-агглютинации с пневмококковым реагентом (БиоРад), другие были не агглютинабельны. Метод ПЦР в 100% случаев подтвердил принадлежность испытуемых штаммов к виду S. pneumoniae. Не исключено, что в рутинной практике часть штаммов с атипичными характеристиками «теряется» и идентифицируется как зеленящие стрептококки, принадлежащие к нормальной микрофлоре человека. Было установлено достоверное различие в частоте циркуляции optR-фенотипа S. pneumoniae у детей с острой и хронической бронхолегочной патологией. Штаммы пневмококков, изолированных из бронхоальвеолярного лаважа у детей с пороками развития легких в период обострения заболевания, в 8 из 44 случаев (18,2±5,8%) принадлежали к optR-фенотипу, а изолированные из мокроты при острой пневмонии - в 17 случаях из 230 (7,4±1,7%), различие достоверно (р=0,023). Полученные данные, свидетельствуют о том, что у больных хроническими заболеваниями легких преобладает выделение optR-фенотипов пневмококка, формирующих его резистентность. У носителей optR-фенотип пневмококка был выявлен в 3 из 17 случаев (15±8,6%), статистически достоверного различия по частоте обнаружения с клиническими штаммами не установлено (р=0,179).
В результате серологического типирования S.
pneumoniae установлена циркуляция 14 серовариантов. Чаще других выявляли 1, 6 и 19 серогруппы. Серо-группе 1 принадлежали 41 из 141 случая (29±3,8%), се-рогруппа 19 установлена в 43 из 141 случая (30,5±3,8%), серогруппа 6 выявлена у 24 из 141 штамма (17±3,5%). Носоглоточные штаммы представлены только вышеперечисленными серогруппами - 1, 6 и 19, соответственно, в 15±7,9, 30± 10,2 и 55±11,1% случаев. Этот же спектр вариантов среди клинических штаммов выделяли с частотой 31,4±4,2, 14,9±3,2 и 26,4±4,0% случаев, соответственно. Статистически значимое различие получено между частотой циркуляции клинических и носоглоточных штаммов пневмококка 19 серогруппы, достоверно чаще выявленной у носителей (р=0,005). Остальной спектр серовариантов принадлежал клиническим штаммам пневмококка и включал серогруппы 3 (5±1,8%), 8 (4,3±1,7%), 14 (3,5±1,5%), 23 (3,5±1,5%), 4 (2,1±1,2%), 5 (1,4±0,9%), в единичных случаях (0,7±0,7%) выявлены серо-группы 9, 15, 25 и 37.
У детей с острой и хронической патологией органов дыхания были установлены различия в спектре и частоте выявления серовариантов пневмококка. При внебольничной пневмонии спектр серовариантов включал 12 из 14 всех выявленных (85,7±9,3%). В группе острых бронхитов спектр был не таким широким и был представлен серогруппами 1, 3, 4, 6, 19 и 23.
В группе детей с пороками развития легких выявлено только 4 варианта - 1, 4, 8 и 19. При бронхиальной астме было определено всего 3 сероварианта - 1, 3 и 19.
Носоглоточные штаммы пневмококка в 19 из 20 случаев (95±4,8%) обладали высокой адгезивной активностью с показателями индекса адгезивности микроорганизма от 4,0 до 5,5. Адгезивная активность со средней и низкой степенью установлена в 8 из 20 штаммов (40±10,9%), различие с носоглоточными штаммами достоверно (р=0,007). Штаммы со средней степенью активности принадлежали к 6 и 19 серологическим группам, с низкой - к 6, 14 и 1 группам.
При анализе показателей МПК к пенициллину у клинических штаммов S. Pneumoniae установлено, что уровень резистентности в Хабаровском крае в 2,2 раза превышает уровень в Российской Федерации (по данным многоцентрового исследования ПеГАС III, 2009 г). В среднем по России S. pneumoniae сохраняет чувствительность к препаратам группы пенициллина в 9580% случаев, однако за последнее десятилетие появилось значимое увеличение резистентности к пенициллину [6]. По результатам наших исследований суммарная частота выявления резистентных (7,4±3,2%) и умеренно резистентных (17,6±4,6%) к пенициллину клинических штаммов S. pneumoniae составила 25,0±5,2% (табл.).
Таблица
Суммарная чувствительность к антибиотикам клинических штаммов S. pneumoniae
Антибиотик Ч, % УР, % Р, % МПК50, мг/л МПК90, мг/л ДМПК, мг/л
Пенициллин 75,0 17,6 7,4 0,03 0,5 0,03-4
Амоксициллин 94,4 5,6 0 0,03 0,125 0,03-4
Цефтриаксон 97,0 0 3,0 0,016 0,25 0,008-4
Цефиксим 83,3 5,6 11,1 0,25 4 0,06-64
Цефтибутен 10,3 35,3 54,4 4 64 0,25-256
Эритромицин 86,8 0 13,2 0,03 2 0,03-128
Азитромицин 80,5 4,5 15,0 0,03 128 0,03-128
Кларитромицин 82,0 3,0 15,0 0,03 2 0,03-128
Спирамицин 80,9 1,5 17,6 0,125 32 0,06-256
Джозамицин 76,4 5,9 17,7 0,125 8 0,03-64
Клиндамицин 82,4 0 17,6 0,03 128 0,03-128
Мидекамицин 82,4 0 17,6 0,125 32 0,06-256
Ципрофлоксацин 100,0 0 0 0,5 1 0,25-2
Левофлоксацин 100,0 0 0 0,5 1 0,125-2
Эртапенем 100,0 0 0 0,015 0,125 0,015-1
Линезолид 100,0 0 0 0,5 0,5 0,06-1
Тетрациклин 60,3 2,9 36,8 0,125 32 0,125-64
Ко-тримоксазол 33,8 27,9 38,3 2 8 0,06-16
Хлорамфеникол 97,1 0 2,9 2 2 0,5-32
Ванкомицин 100,0 0 0 0,25 0,5 0,03-0,5
Примечание: Ч - чувствительные штаммы, УР - умеренно резистентные штаммы, Р - резистентные штаммы; МПК50 - МПК в отношении 50% штаммов, МПК90 - МПК в отношении 90% штаммов, ДМПК - диапазон МПК.
В России суммарная резистентность пневмококка к пенициллину составляет 11,2± 1,2%, из них умеренно резистентных - 9,1±1,1% и резистентных - 2,1±0,5% [6]. Анализ распределения значений МПК пенициллина показал наличие циркуляции трех субпопуляций исследованных нами штаммов пневмококка. Мода МПК равна 0,03 мг/л, что превышает показатели диких штаммов пневмококка (0,015 мг/л) в 2 раза. Значения МПК50 (0,03 мг/л) находятся в зоне чувствительности, МПК90 (0,5мг/л) - в зоне умеренной чувствительности. Таким образом, преобладающая субпопуляция S. pneumoniae (75±5,2%) находится в зоне чувствительности. Умеренно резистентные штаммы пневмококка представлены изолятами с МПК 0,125, 0,25, 0,5 и 1 мг/л, составляющие, соответственно, 58,3, 8,3, 16,7 и 16,7% УР-штаммов, то есть, большая часть из них находится в зоне, пограничной с чувствительными штаммами. Высоко резистентная к пенициллину субпопуляция представлена изолятами пневмококка с МПК 2 и 4 мг/л, составляющих, соответственно, 60 и 40%.
Другие Р-лактамные антибиотики проявляют более высокую активность в отношении пневмококка. Амоксициллин активен против 94,4±2,8% штаммов. МПК50 (0,03 мг/л) и МПК90 (0,125 мг/л) находятся в зоне чувствительности и популяция имеет двухмодальное распределение по уровням резистентности. Цефа-лоспорины III поколения обладают различной активностью против пневмококка. К цефтриаксону чувствительны 97±2,1% штаммов, к цефиксиму -85,3±4,3%, к цефтибутену - только 10±3,6%. МПК50 цефтриаксона составляет 0,015 мг/л, МПК90 - 0,25 мг/л, соответствуя зоне чувствительности. Мода МПК (0,015 мг/л) соответствует значению «дикой» популяции и отражает высокую чувствительность пневмококка к цефалоспоринам III и IV поколения. Распределение МПК имеет двухмодальный характер: отсутствуют умеренно устойчивые штаммы, резистентные изоляты составили 3% (единичные штаммы).
Активность цефтриаксона/цефотаксима против пневмококка сохраняется на протяжении последнего десятилетия, и ставит их в ряд препаратов выбора в алгоритмах лечения пневмококковой инфекции. Наличие высоко резистентных штаммов к цефиксиму не позволяет рекомендовать его использование для терапии пневмококковой пневмонии. Это в еще большей степени относится к цефтибутену.
Чувствительность пневмококка к 14-, 15- и 16членным макролидам установлена у 82,0-86,8% изоля-тов, среди них наибольшая частота чувствительности выявлена к эритромицину - у 86,8±4,1%. МПК50 у всех 14-членных макролидов составляет 0,03 мг/л и является наименьшей среди других макролидов. МПК90 эритромицина и кларитромицина составляют 2 мг/л, и находятся в диапазоне резистентности. МПК50 азитро-мицина (15-членный макролид) соответствует показателям 14-членных макролидов (0,03), однако МПК90 очень высока и составляет 128 мг/л, как и у представителя линкозамидов - клиндамицина.
Представители 16-членных макролидов - спира-мицин, джозамицин и мидекамицин показали наиболь-
шую частоту суммарной резистентности среди других макролидов: от 17,6 до 23,6%, преимущественно за счет резистентных штаммов. МПК50 спирамицина, джозамицина и мидекамицина составила 0,125 мг/л, что соответствует зоне чувствительности, МПК90, соответственно, составила 32,0, 8,0 и 32,0 мг/л и находится в диапазоне резистентности. Таким образом, выявлена циркуляция высоко резистентных к макро-лидам клинических штаммов пневмококков с показателями МПК до 128 мг/л и 256 мг/л, с частотой от 4,4±2,4% (мидекамицин) до 13, 2±4,1% (эритромицин).
Препараты группы фторхинолонов, линезолид в 100% активны против пневмококков. К хлорамфени-колу чувствительны 97,1±2,0% штаммов. Ванкомицин-резистентных штаммов мы не выявили, что соответствует общероссийским данным, не изменившимся с 1999 года. Наибольшие показатели резистентности в отношении S. pneumoniae установлены у тетрациклина (36,8±5,8%) и ко-тримоксазола (66,2±5,7%).
Суммарная резистентность носоглоточных штаммов S. pneumoniae к пенициллину отличается от показателей клинических штаммов меньшей частотой (14,2±5,4%), но различие статистически недостоверно (р=0,24). Резистентность носоглоточных штаммов к эритромицину незначительно выше, чем у клинических (16,4±5,8%). Уровень резистентности к тетрациклину сопоставим с показателем клинических штаммов и составляет 42,9±7,7%. Следовательно, основное различие в чувствительности клинических и носоглоточных штаммов заключается в том, что последние менее устойчивы к пенициллину.
Таким образом, фенотипы S. pneumoniae, циркулирующие в популяции детей Хабаровского края, имеют сходные характеристики с популяциями, описанными в Дальневосточном регионе, но отличаются по спектру серовариантов и по уровню резистентности к антимикробным препаратам.
Выводы
1. Клинические и носоглоточные штаммы S. pneumoniae, циркулирующие в популяции детей Хабаровского края, обладают фенотипом резистентности к оптохину, соответственно, в 9,5 и 15% случаев. Для идентификации оптохин-резистентных штаммов оптимальным является исследование чистой культуры изучаемого штамма методом ПЦР.
2. У больных хроническими заболеваниями органов дыхания достоверно чаще, чем при внебольничной пневмонии, установлено выделение фенотипов пневмококка, устойчивых к оптохину, соответственно, в 18,2 и 7,4% случаев (р=0,023).
3. В популяции детей выявлена циркуляция 14 серологических вариантов S. pneumoniae. Диагностирован достоверно более широкий спектр серовариантов у детей с пневмонией, включающий 85,7% установленных вариантов, в то время как у больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями спектр в 2 раза уже и составляет 35,7% (р=0,012).
4. Преобладающие серологические варианты S.
pneumoniae принадлежат серогруппам 1, 19, 6 в 29, 30,5 и 17% случаев. Все сероварианты входят в состав пневмококковой вакцины «Пневмо-23», а сероварианты 6 и 9 - в состав вакцины «Превенар», в связи с чем вакцинация может быть эффективной.
5. Носоглоточные штаммы S. pneumoniae обладают высокой степенью адгезивной активности. У 60% клинических штаммов адгезивная активность не установлена. В 40% случаев установлены клинические штаммы со средней степенью активности, принадлежащие к 6 и 19 серологическим группам и с низкой степенью, относящиеся к 6, 14 и 1 группам. Регистрация активности у 6 и 19 серогрупп выявляет причастность этих серотипов к носоглоточному носительству
6. Преобладающая субпопуляция S. pneumoniae (75±5,2%) находится в зоне чувствительности к пенициллину. Значения МПК50 пенициллина (0,03 мг/л) находятся в зоне чувствительности, МПК90 (0,5мг/л) - в зоне умеренной чувствительности. Однако, высокий суммарный пороговый уровень резистентности изоля-тов S. pneumoniae к пенициллину(25%) и повышенный - к макролидам (13-15%) в г. Хабаровске свидетельствует о неблагоприятной тенденции, связанной с распространением резистентных штаммов в популяции детского населения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева И.В., Стецюк О.У. Инфекции дыхательных путей: новый взгляд на старые проблемы // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2009. Т.11, №2. С.1-8.
2. Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков // Инф. и антимикр. терапия. 2006. №6. С.168-172.
3. Казанцев В.А. Внебольничная пневмония у взрослых: старая или новая проблема? // Consilium medicum. 2008. Приложение. С.13-14.
4. Этиологическая диагностика острых пневмоний у детей / Катосова Л.К. [и др.] // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. Т.1, №2. С.27-31.
5. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II / Козлов Р.С. [и др. ] // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2006. Т.8, №1. С.33-47.
6. Козлов Р.С. Пневмококки: уроки прошлого -взгляд в будущее. Смоленск: МАКМАХ, 2010. 128 с.
7. Мартынова А.В. Анализ заболеваемости пневмококковыми инфекциями // Врач. 2008. №3. С.72-73.
8. Мартынова А.В. Проблемы идентификации Streptococcus pneumoniae при формировании устойчивых к оптохину штаммов возбудителя // Журн. микробиол. 2005. № 6. С.65-89.
9. Таточенко В.К. Пневмококковая инфекция вошла в число управляемых // Журн. микробиол. 2010. №3. С.102-108.
10. Antao V.C., Hausdorff W.P. Global epidemiology of pneumococcal disease - new prospects for vaccine control // Adv. Exp. Med. Biol. 2009. №634. P.19-29.
11. Development and Evaluation of a Novel Multiplex PCR Technology for Molecular Differential Detection of Bacterial Respiratory Disease Pathogens / Benson R. [et al.] // J. Clin. Microbiol. 2008. Vol.46. P.2074-2077.
12. Characterization of In Vitro-Generated and Clinical Optochin-Resistant Strains of Streptococcus pneumoniae Isolated from Argentina / Cortes P. R. [et al.] // J. Clin. Microbiol. 2008. Vol.46. P.1930-1934.
13. A review of clinical failures associated with macrolide-resistant Streptococcus pneumonia / Rzeszutek M.E. [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. 2004. Vol.24, №2. P. 95-104.
14. Sakata H., Ubukata K., Chiba N. Serotype distribution and penicillin-binding protein genes of Streptococcus pneumoniae in children with invasive pneumococcal infection // Kansenshogaku Zasshi. 2006. Vol.80, №2. P.91-96.
15. Site-specific disease potential of individual Streptococcus pneumoniae serotypes in pediatric invasive disease, acute otitis media and acute conjunctivitis / Shouval D.S. [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. 2006. Vol.25, №7. P.602-607.
16. Tsai H.Y., Hsueh P.R., Teng L.J. Bacteremic pneumonia caused by a single clone of Streptococcus pneumoniae with different optochin susceptibilities // J. Clin. Microbiol. 2000. Vol.38, №1. P.458-459.
17. Molecular characterization of Canadian paediatric multidrug-resistant Streptococcus pneumonia from 19982004 / Zhanel G.G. [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. 2006. Vol.28, №5. P.465-471.
Поступила 11.05.2011
Галина Николаевна Холодок, ведущий научный сотрудник, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49;
Galina N. Kholodok, 49 Voronezhskaya Str., Khabarovsk, 680022;
E-mail: hgn49@mail.ru
