CC BY
479
Хроническая обструктивная болезнь легких
Фенотипы хронической обструктивной болезни легких - путь к персонифицированной терапии
Н.В. Трушенко, М.И. Сопова, В.И. Сопова
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний в пульмонологической практике и характеризуется значительной неоднородностью клинических проявлений. В настоящее время ХОБЛ часто разделяют на фенотипы, различающиеся между собой по ряду клинически значимых параметров. В статье изложены характеристика и современные подходы к определению и особенностям терапии наиболее распространенных фенотипов заболевания.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, фенотип, эмфизема, бронхоэктазы.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся пер-систирующим ограничением воздушного потока, которое является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов [1].
Хроническая обструктивная болезнь легких -гетерогенное заболевание, сочетающее в себе различные клинические проявления и патофизиологические механизмы, которые превалируют в той или иной степени, а также различаются по степени тяжести у разных больных [2]. Такая неоднородность подтверждает необходимость разделения ХОБЛ на фенотипы и использования методов прецизионной медицины в лечении этого заболевания [3].
Фенотип ХОБЛ - это совокупность характеристик, которые по отдельности или в сочетании позволяют выделить различия между больными ХОБЛ на основании клинически значимых пара-
Наталья Владимировна Трушенко - канд. мед. наук, науч. сотр. ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, ассистент кафедры пульмонологии института клинической медицины ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет). Маргарита Игоревна Сопова - студентка V курса международной школы "Медицина будущего" ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).
Виолетта Игоревна Сопова - студентка V курса международной школы "Медицина будущего" ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).
Контактная информация: Трушенко Наталья Владимировна, trushenko.natalia@yandex.ru
метров: симптомов, частоты обострений, ответа на терапию, скорости прогрессирования заболевания и прогноза [4].
В настоящее время существуют различные подходы к выделению фенотипов ХОБЛ.
В GesEPOC (Spanish COPD Guidelines - Испанские национальные рекомендации по лечению ХОБЛ) 2012 г. выделено 4 основных фенотипа: эмфизематозный и бронхитический с редкими обострениями; эмфизематозный с частыми обострениями; бронхитический с частыми обострениями; перекрест ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА) (рис. 1) [5].
Смешанный
фенотип ХОБЛ + БА
Фенотип с частыми обострениями (>2 обострений в год)
Фенотип с редкими обострениями (<2 обострений в год)
Рис. 1. Клинические фенотипы ХОБЛ: А - ХОБЛ с редкими обострениями, В - сочетание ХОБЛ и БА с частыми или редкими обострениями, С -ХОБЛ с эмфиземой и частыми обострениями, D - ХОБЛ с хроническим бронхитом и частыми обострениями [5].
А
Эмфизема- Бронхити-тозный ческий
фенотип фенотип
В
Эксперты CPPS (Czech Pneumological and Phthisiological Society - Общество пульмонологов и фтизиатров Чехии) кроме бронхитическо-го, эмфизематозного фенотипов и фенотипа ХОБЛ + БА выделили фенотип ХОБЛ + бронхо-эктазы (БЭ), а также фенотип с частыми обострениями и с кахексией [6].
В исследовании, включавшем пациентов с фенотипами ХОБЛ, выделенными в соответствии с результатами компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР), были определены фенотипы ХОБЛ с эмфиземой и утолщением стенки бронхов (М-фенотип), с эмфиземой без утолщения стенки бронхов (Е-фенотип), а также фенотип без выраженной эмфиземы (А-фенотип) [7].
В исследовании, выполненном J.H. Vázquez et al., выделены фенотипы ХОБЛ с положительным ответом на бронходилатационный тест, без частых обострений, с эмфиземой и обострениями, с хроническим бронхитом и обострениями [4].
По данным обсервационного многоцентрового исследования CLOUD, включавшего 852 пациента со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ (III-IV степень тяжести по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), самым распространенным в российской популяции является бронхитический фенотип (рис. 2), хотя только у 415 больных (48,8%) определялся лишь один фенотип, у 334 больных (39,2%) были определены одновременно два фенотипа, а у 98 (11,55%) - три [8].
В наблюдательном многоцентровом исследовании SUPPORT оценивались распределение различных фенотипов ХОБЛ в российской популяции больных и используемые подходы к их терапии. В анализ вошло 1111 пациентов с ранее установленным диагнозом ХОБЛ. Представлены данные по распространенности, характеристикам и подходам к лечению 4 фенотипов ХОБЛ: без частых обострений; с сочетанием БА и ХОБЛ; с частыми обострениями и хроническим бронхитом; с частыми обострениями без хронического бронхита. Было выявлено преобладание фенотипов ХОБЛ с частыми обострениями с хроническим бронхитом и без него. Пациенты всех фенотипов часто получали терапию, не соответствующую национальным и международным рекомендациям [9].
Ниже рассмотрены наиболее часто встречающиеся и актуальные для реальной клинической практики фенотипы ХОБЛ.
Фенотип ХОБЛ + БА
Дифференциальная диагностика ХОБЛ и БА представляет собой сложную задачу в реальной
49; 5,8%
■ Бронхитический Эмфизематозный
■ ХОБЛ + БА
■ ХОБЛ + БЭ
■ С частыми обострениями
■ С кахексией
Бронхитический + с частыми обострениями
■ Эмфизематозный + с частыми обострениями
■ Эмфизематозный + с частыми обострениями + + с кахексией
_Другие_
Рис. 2. Распространенность фенотипов ХОБЛ в российской популяции [8].
клинической практике, особенно у курящих пациентов.
Наличие в анамнезе БА в 12 раз увеличивает риск развития ХОБЛ с учетом поправки на курение [10]. Примерно у 20% пациентов с БА развивается необратимое ограничение воздушного потока и снижение показателя диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLco) [11].
Результаты ряда исследований свидетельствуют о довольно высокой распространенности эозинофилии у пациентов с ХОБЛ: эозинофилия периферической крови, по разным данным, определяется у 18,8-66,0% больных, эозинофилия мокроты - у 31% [12-15]. Осложняет проблему дифференциальной диагностики ХОБЛ и БА и высокая распространенность положительного бронходилатационного теста при выполнении спирометрии у пациентов с ХОБЛ: по данным A. Zanini et al., она составляет 37,9% [15]. Вследствие частого сочетания у больных признаков ХОБЛ и БА, невозможности поставить один диагноз, проигнорировав признаки другого, было введено понятие перекреста БА и ХОБЛ.
В рекомендациях GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) последней редакции 2019 г. использу-
Таблица 1. Диагностические критерии смешанного фенотипа ХОБЛ + БА, по которым было достигнуто согласие [17]
Критерий Тип критерия
Явно положительный результат БДТ (увеличение ОФВ1 >15% и >400 мл по сравнению с исходным значением) Основной
Эозинофилия мокроты (>3%) Основной
БА в анамнезе (в возрасте до 40 лет) Основной
Высокий уровень ^Е Второстепенный
Атопия в анамнезе Второстепенный
>2 случаев положительного ответа на КДБА в БДТ (увеличение ОФВ1 >12% и >200 мл по сравнению с исходным значением) Второстепенный
Обозначения: КДБА - короткодействующие Р2-агонисты, ОФВ1 -объем форсированного выдоха за 1-ю секунду. Здесь и в табл. 2: БДТ - бронходилатационный тест, 1дЕ - иммуноглобулин Е.
ется понятие перекреста ХОБЛ + БА, для диагностики которого рекомендуется использовать ступенчатый подход. Первый этап алгоритма - это подтверждение наличия у пациента хронического заболевания дыхательных путей, затем проводится оценка таких параметров, как возраст больного, симптомы (и особенно их динамика), анамнез, профессиональные и социальные факторы риска, установленные ранее диагнозы и ответ на терапию, результаты спирометрии. Все диагностически значимые пункты вошли в опросник, разработанный для оценки вероятности диагноза БА и ХОБЛ, а также позволяющий заподозрить перекрест ХОБЛ + БА при равном количестве признаков для каждой нозологии [16].
В случае перекреста ХОБЛ + БА предпочтительно начинать терапию с ингаляционных глю-кокортикостероидов (ИГКС), обычно с добавлением длительнодействующих Р2-агонистов (ДДБА) и/или антихолинергических препаратов (ДДАХП) до проведения следующего этапа диагностики. К дополнительным методам исследования относят КТВР органов грудной клетки, определение DL , газового состава крови, FеNO (фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе), эозинофилии крови и мокроты [16].
В согласительном документе Испанского общества пульмонологов и торакальных хирургов выделен смешанный фенотип ХОБЛ + БА, для клинической идентификации которого необходимо наличие определенных анамнестических данных, результатов лабораторных и функциональных исследований у пациентов с подтвержденным диагнозом ХОБЛ (табл. 1). Для подтверждения фенотипа ХОБЛ + БА требуются 2 основных или 1 основной и 2 второстепенных критерия [17].
Следует отметить, что критерии диагностики фенотипа ХОБЛ + БА варьируют по данным различных рекомендаций (табл. 2) [18]. В клинических рекомендациях СРРЯ к большим критериям также относят FеNO >45-50 ррЬ и положительный результат бронхоконстрикторного теста [6].
В целях усовершенствования классификации фенотипов ХОБЛ и определения генетических механизмов их формирования в США было про-
Таблица 2. Критерии определения фенотипа ХОБЛ + БА согласно различным рекомендациям [18]
Критерий GesEPOC CPPS FMSD GINA/GOLD GEMA4.0
Семейный анамнез (БА и/или атопии) + + + - -
БА в анамнезе - - - - -
Атопия в анамнезе - - - + +
Выраженная или сезонная вариабельность симптомов + + + - -
Ринит/синусит + + + + -
Явно положительный БДТ - - - - +
Положительный БДТ - - - - -
Положительный тест с пероральными ГКС + + + + -
Выраженная вариабельность ПСВ + + - - +
Положительный БКТ + - + + -
Эффективность терапии ИГКС + + + - +
Повышенный уровень ^Е - - - - +
Эозинофилия мокроты - + + + +
Эозинофилия крови + + + - -
Повышенный уровень FeNO + - - - -
Положительные кожные скарификационные тесты + + + - +
Обозначения: БКТ - бронхоконстрикторный тест, ГКС - глюкокортикостероиды, ПСВ - пиковая скорость выдоха, FMSD - Finnish Medical Society Duodecim (Финское медицинское общество Duodecim), GEMA4.0 - Spanish Guideline for Asthma Management 4.0 (Испанские рекомендации по лечению БА 4.0), "+" - наличие критерия, "-" - отсутствие критерия.
ведено многоцентровое исследование COPDGene, включавшее лиц в возрасте от 45 до 80 лет с анамнезом курения не менее 10 пачек-лет. В поперечном исследовании, включавшем первых 2500 пациентов, было выявлено 796 больных ХОБЛ (87%) и 119 пациентов с ХОБЛ + БА (13%). Пациенты с ХОБЛ + БА были моложе (61,3 против 64,7 года; p = 0,0001), у них отмечалась меньшая интенсивность курения (43,7 против 55,1 пачек-лет; p = 0,0001). У больных ХОБЛ + БА чаще развивались тяжелые обострения в предшествующий год (отношение шансов (ОШ) 3,55; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,19-5,75; p < 0,0001). Значительных различий по данным спирометрии и КТВР (эмфизема или утолщение стенок бронхов) выявлено не было [19].
Согласно данным популяционного исследования EPISCAN (Испания), у 385 (10,1%) из 3885 лиц в возрасте 40-80 лет была диагностирована ХОБЛ, у 676 (17,4%) - фенотип ХОБЛ + БА. У больных с сочетанием ХОБЛ + БА чаще развивались обострения (1,8 против 0,5; p < 0,001), выявлялись свистящие хрипы (92,5 против 58,2%; p < 0,001), отмечалась более выраженная одышка по шкале mMRC (modified Medical Research Scale - модифицированная шкала Британского медицинского исследовательского совета) (1,90 против 1,59 балла; p < 0,001) [20].
В популяционном исследовании PLATINO, целью которого было определение распространенности ХОБЛ в 5 крупных городах Латинской Америки, с помощью опросников были проанализированы частота обострений и обусловленных ими госпитализаций, восприятие больными общего состояния своего здоровья и функциональные ограничения, связанные с болезнью, у пациентов с ХОБЛ, БА и ХОБЛ + БА. С поправкой на другие факторы риска сочетание ХОБЛ + БА ассоциировалось с более высоким риском обострений (относительный риск (ОР) 2,11; 95% ДИ 1,08-4,12), госпитализаций (ОР 4,11; 95% ДИ 1,45-11,67) и худшим общим состоянием здоровья (ОР, 1,47; 95% ДИ 1,18-1,85) по сравнению с классическим вариантом ХОБЛ [21].
Эмфизематозный фенотип
Эмфизема - патологическое состояние легких, характеризующееся чрезмерным персисти-рующим расширением альвеол и дыхательных путей дистальнее терминальных бронхиол, сопровождающееся деструкцией их стенок с потерей легкими эластической тяги в отсутствие фиб розных изменений. Снижение эластичности легочной ткани обусловливает основные патофизиологические черты эмфиземы: ограничение воздушного потока, гиперинфляцию и "воздуш-
ные ловушки" [22]. При исследовании функции дыхания выявляется увеличение функциональной остаточной емкости (ФОЕ), снижение DL . По данным КТВР органов грудной клетки определяются зоны пониженной плотности и участки повышенной воздушности легочной ткани на выдохе ("воздушные ловушки") [23, 24].
Развитие эмфиземы способствует прогресси-рованию одышки и снижению толерантности к физической нагрузке [25].
Учитывая существенный вклад легочной гиперинфляции в развитие клинической симптоматики ХОБЛ, для большинства базисных препаратов, зарегистрированных для лечения этого заболевания, проводилось изучение эффективности в отношении этого нарушения.
При исследовании эффектов тиотропия бромида у больных ХОБЛ с выраженной гиперинфляцией (остаточный объем легких (ООЛ)/об-щая емкость легких (ОЕЛ) >55%) было продемонстрировано, что прием препарата на протяжении 3 и 6 мес значимо повышает емкость вдоха (Евд) (с 2181 ± 126 до 2386 ± 122 мл (р < 0,05) и до 2434 ± 130 мл (р < 0,01) соответственно) [26]. При использовании 200 мкг/сут аклидиния в течение 6 нед у больных ХОБЛ тяжелого и средне-тяжелого течения отмечалось увеличение Е , от-
вд
ношения Евд к ОЕЛ на 3-й и 6-й неделях приема препарата (р < 0,05) [27]. В исследовании GLOW1 прием гликопиррония сопровождался увеличением Евд на 1-й день, 12-ю и 26-ю недели (+104, +97 и +113 мл соответственно; р < 0,001) [28]. Емкость вдоха в конце физических нагрузок у пациентов с ХОБЛ, применявших индакатерол, также была значимо выше на 1-й день и 3-ю неделю терапии (+190 мл (р = 0,04) и +280 мл (р = 0,002) соответственно) в сравнении с лицами, получавшими плацебо [29].
Комбинированная бронходилатационная терапия (ДДБА/ДДАХП) также продемонстрировала положительный эффект в отношении дефляции легких по сравнению как с плацебо, так и с монотерапией.
На фоне лечения индакатеролом значимо (на 750 мл) уменьшились ООЛ - с 4,39 ± 0,98 до 3,64 л (95% ДИ 3,38-3,90; р < 0,0001) и ФОЕ - с 5,39 ± 1,16 до 4,76 л (95% ДИ 4,47-5,05; р < 0,0001) [30].
Эффект комбинации тиотропий/олодатерол (5/5 мкг) в отношении легочной гиперинфляции был продемонстрирован в исследовании VIVACITO, в котором отмечалось снижение ФОЕ на фоне приема указанного препарата (-547 мл; р < 0,0001). Этот эффект превзошел результаты лечения монокомпонентами (для тиотропия 5 мкг -431 мл (р = 0,003); для олодатерола 5 мкг
-435 мл (р = 0,03)). Через 22,5 ч клинически значимый эффект сохранялся только в группе тио-тропия/олодатерола (-250 мл; для остальных меньше -100 мл). Выгодно отличалась комбинация тиотропий/олодатерол и в отношении снижения ООЛ, ОЕЛ, а также увеличения Евд [31].
Известно, что увеличение легочных объемов и внутригрудного давления при эмфиземе ассоциировано с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы в связи с компрессией, оказываемой на сердце и сосуды внутри грудной клетки. По результатам исследования CLAIM, на фоне использования индакатерола/гликопирро-ния у пациентов с ХОБЛ и легочной гиперинфляцией увеличивался конечный диастолический объем левого желудочка (исходное среднее значение 55,5 ± 15,9 мл/м2 по методу наименьших квадратов повысилось до среднего 61,8 мл/м2; 95% ДИ 57,7-65,8) [32].
При ХОБЛ с эмфиземой также проводится оперативное лечение, которое показано при недостаточной эффективности консервативного лечения пациентам моложе 75 лет с тяжелой билатеральной, преимущественно верхнедолевой эмфиземой, функциональными признаками легочной гиперинфляции и низкой переносимостью физической нагрузки после 6-12 нед полноценной легочной реабилитации и приема фармакотерапии. Кандидаты должны не курить более 4 мес, быть клинически стабильными, комплаентными [33].
Одним из основных методов хирургического лечения при эмфиземе является хирургическая редукция объема легких (ХРОЛ). При ХРОЛ за счет удаления функционально неактивной легочной ткани в сохраненной части легкого имеет место дефляция.
В ряде исследований после проведения ХРОЛ у пациентов с ХОБЛ также наблюдалось достоверное снижение частоты обострений ХОБЛ, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение функциональных показателей (ОФВ^ [34, 35].
Хирургическая редукция объема легких позволяет добиться значительного снижения выраженности одышки. По данным H. Wilkens et al., спустя 18 мес после операции отмечается достоверное уменьшение одышки по шкале mMRC. В этом отношении ХРОЛ превосходит по эффективности стандартную медикаментозную терапию (2,52 ± 0,15 и 3,15 ± 0,19 балла соответственно; p = 0,0001) [35].
По данным ряда исследований, у пациентов с тяжелой эмфиземой после ХРОЛ по сравнению с больными, принимавшими только фармакотерапию, 5-летняя выживаемость оказалась выше (70 и 60% соответственно; p = 0,02) [36].
В то же время, по данным K.S. Naunheim et al., 1-летняя выживаемость у пациентов, перенесших ХРОЛ, была ниже, чем у пациентов, получавших только консервативную терапию (ОШ 0,13 против 0,08; p = 0,001), 3-летняя выживаемость в обеих группах была одинаковой (ОШ 0,25 против 0,28; p = 0,35), а 5-летняя выживаемость была выше среди прооперированных больных (ОШ 0,42 против 0,48; p = 0,02) [37]. Таким образом, проведение ХРОЛ оказывает положительный эффект на продолжительность жизни пациентов в долгосрочной перспективе при отсутствии интраоперационных осложнений.
Операция может проводиться и эндоскопически (эндоскопическая редукция объема легкого, ЭРОЛ), что значительно снижает ее риски и делает ее доступной для более широкого круга лиц. Различают несколько вариантов ЭРОЛ: установка эндобронхиальных клапанов (ЭБК), полимерное уплотнение легкого (биологическая редукция объема легкого), термоабляция и установка специальных спиралей.
Использование ЭБК детально изучалось в исследовании TRANSFORM (2017), в котором было доказано, что их установка препятствует гиперинфляции (разница в снижении ООЛ в группах с установленным 6 мес назад ЭБК и без него составила -700 мл; р < 0,005). Эндобронхиальный клапан позволяет воздуху покидать долю или сегмент легкого без поступления при вдохе нового воздуха, что создает безвоздушную зону дис-тальнее клапана - ателектаз. Снижение объема легкого оказывает положительное действие на дыхательную функцию (спустя 3 мес после вмешательства ОФВ1 повысился на 12% и более у 55,4% больных, а без него - только у 6,5%; p < 0,001) [38]. В исследовании LIBERATE (2018) положительные результаты при установке ЭБК сохранялись через 12 мес после операции. По сравнению со стандартной терапией при установке ЭБК продемонстрирован больший эффект в отношении гиперинфляции (ООЛ -522 мл; p < 0,001) и бронхиальной обструкции (ОФВ1 +0,106 л; p < 0,001), улучшение качества жизни по SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire -респираторный вопросник клиники святого Георгия) (-7,05 балла; p = 0,004), повышение толерантности к физической нагрузке (в тесте с 6-минутной ходьбой (6-МТ) +39,31 м; р = 0,002) и уменьшение выраженности одышки (по mMRC -0,8 балла; p < 0,001) [39].
Эффективным методом лечения пациентов с эмфиземой и тяжелой легочной гиперинфляцией считается также использование эндобронхи-альных спиралей. Спустя 12 мес после выполнения этого вмешательства наблюдалось улучше-
ние переносимости физических нагрузок (увеличение расстояния, пройденного в 6-МТ, на 10,3 м, в отсутствие вмешательства - уменьшение на 7,6 м; р = 0,02) [40]. Кроме того, отмечено статистически значимое улучшение функциональных показателей и качества жизни по SGRQ [40, 41].
В проведенном в 2016 г. исследовании STEP-UP была продемонстрирована большая эффективность термоабляции в восстановлении дыхательной функции в сравнении с консервативным лечением. Несмотря на это, из-за необратимости и непредсказуемости реактивного воспаления при термоабляции и биологическом уплотнении легкого эти методы не получили широкого распространения [42].
Фенотип ХОБЛ + БЭ
В соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ХОБЛ CPPS, диагностическими критериями фенотипа ХОБЛ + БЭ являются почти ежедневное отделение гнойной мокроты, молодой возраст больного, отсутствие или незначительный анамнез курения, перенесенные затяжные или рецидивирующие респираторные инфекции, кровохарканье, подтверждение наличия БЭ по данным КТВР при установленном диагнозе ХОБЛ [6].
В настоящее время частота выявления сочетания ХОБЛ и БЭ возрастает, преимущественно в связи с широким распространением методов визуализации в проведении диагностики у пациентов с хроническим продуктивным кашлем и одышкой. В крупном исследовании, выполненном в Великобритании и охватившем 18 793 больных старше 18 лет с БЭ, не связанными с муко-висцидозом, ХОБЛ диагностирована у 6774 (36,1%) из них [43].
В исследовании E.O. Arram et al. из 69 больных со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ без ранее выявленных БЭ при проведении КТВР они были обнаружены у 33 пациентов (47,8%) - у 10 (31,3%) со среднетяжелым течением и у 23 (62,2%) с тяжелым течением ХОБЛ. При этом наиболее часто выделяемым из образцов мокроты патогеном у пациентов с БЭ была Pseudomonas aeruginosa (у 6 больных (35,2%)) [44].
По данным M.Á. Martínez-García et al., больные ХОБЛ с БЭ характеризовались более тяжелой бронхиальной обструкцией (ОШ 3,87; 95% ДИ 1,38-10,5; р = 0,001), выделением патогенных микроорганизмов из мокроты (ОШ 3,59; 95% ДИ 1,3-9,9; р = 0,014) и увеличением частоты обострений ХОБЛ за предшествующий год (ОШ, 3,07; 95% ДИ 1,07-8,77; р = 0,037) [45].
Согласно результатам исследования J. Minov et al., продолжительность обострений ХОБЛ у пациентов с БЭ превышала таковую в контрольной группе (6,9 ± 1,8 против 5,7 ± 1,4 дня; p = 0,009), в то время как продолжительность интервалов между обострениями при наличии БЭ была существенно меньше (56,4 ± 17,1 против 67,2 ± 14,3 дня; p = 0,01) [46].
Одним из методов фенотип-ориентированной терапии ХОБЛ с БЭ является длительный прием низких доз макролидов, обладающих иммуномо-дулирующими и противовоспалительными свойствами. Этот метод лечения показан при наличии >3 обострений в год и выделении P. aeruginosa из мокроты. Однако следует учитывать, что назначение макролидов может способствовать повышению частоты микобактериальных инфекций с устойчивостью к этой группе антибиотиков, поэтому лечение не следует начинать с максимальных дозировок [47].
Бронхитический фенотип
Одним из традиционно выделяемых фенотипов ХОБЛ является бронхитический, который характеризуется наличием продуктивного кашля в течение как минимум 3 мес в году в течение 2 лет подряд и ограничением скорости воздушного потока [48].
При лечении бронхитического фенотипа ХОБЛ помимо традиционно назначаемых дли-тельнодействующих бронходилататоров, ИГКС также используются рофлумиласт и муколитики.
Рофлумиласт - селективный ингибитор фос-фодиэстеразы-4, рекомендуемый для поддерживающей терапии ХОБЛ с бронхитическим фенотипом и постбронходилатационным ОФВХ <50% от должного в составе комплексной ингаляционной терапии [49].
По данным метаанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по изучению эффективности рофлумиласта в сравнении с плацебо, прием препарата способствовал снижению частоты обострений ХОБЛ (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,75-0,9; р < 0,0001; 7 исследований и 11 РКИ) и улучшению функциональных показателей (прирост ОФВХ на 64,88 мл; 95% ДИ 54,09-75,66; р < 0,00001; 8 статей и 12 РКИ) [50].
По данным A. Cilli et al., у 83 пациентов с ХОБЛ, принимавших препарат в среднем в течение 18,9 ± 10,4 мес, за этот период наблюдалось значительное уменьшение числа обострений ХОБЛ (2,7 против 1,2; р < 0,001) и госпитализаций (0,77 против 0,32; р < 0,001) по сравнению с исходными показателями [51].
Увеличение продукции слизи, нарушение реологических свойств бронхиального секрета
при ХOБЛ служат точками приложения для другого класса препаратов - муколитиков.
В метаанализе, включавшем 13 PK^ было подтверждено снижение частоты обострений ХOБЛ в ответ на применение как низких, так и высоких доз N-ацетилцистеина (OP 0,75; 95% ДИ 0,66-0,84; p < 0,01) [52].
Pандомизированные контролируемые исследования длительностью от 3 мес были включены в более поздний метаанализ (2017 г.), целью которого являлось уточнение роли муколитиков в уменьшении частоты обострений заболеваний у больных хроническим бронхитом и ХOБЛ. Было установлено, что прием муколитиков способствовал значительному снижению риска развития обострений ^Ш 0,51; 95% ДИ 0,39-0,67; p < 0,001), из них наиболее эффективными признаны карбоцистеин, эрдостеин и N-ацетилцис-теин в дозе 1200 мг/сут [53].
В кокрейновском метаанализе 2019 г. (6723 пациента) исследователи отметили, что терапия муколитиками помимо влияния на частоту обострений способствовала улучшению качества жизни пациентов с ХOБЛ по SGRQ (-1,37 балла, 95% ДИ -2,85-0,11; р < 0,05), хотя этот эффект не достиг клинически значимой разницы [54].
Другие фенотипы
Эозинофильный фенотип
Pаспространенность эозинофильного фенотипа ХOБЛ напрямую зависит от его диагностического критерия - принятого порогового значения эозинофилии крови [55]. В исследовании NHANES, включавшем 948 больных ХOБЛ, у 70% пациентов уровень эозинофилов крови был >2% [56]. Среди 3084 пациентов, госпитализированных в связи с обострением ХOБЛ, у 17% эозинофилия крови была >300 клеток/мкл и у 40% количество эозинофилов крови составило >2% [57].
По данным исследования ECLIPSE, у пациентов с ХOБЛ и эозинофилией крови >2% отмечались более высокие значения OФВ1 (различия клинически незначимы), больший индекс массы тела, менее выраженная одышка по шкале mMRC, более высокое качество жизни по SGRQ и более низкий индекс BODE (body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise - индекс массы тела, обструкция дыхательных путей, одышка, переносимость физической нагрузки) [58]. S.L. Cheng, C.H. Lin выявили, что у пациентов с исходным уровнем эозинофилов крови >3% частота тяжелых обострений была выше, чем у пациентов с уровнем эозинофилии <3% (27,1 против 7,4%; р < 0,01) [59].
Существенную роль отводят эозинофилии при оценке показаний к назначению ИГКС у больных ХОБЛ.
В ретроспективном анализе исследований INSPIRE (n = 719) и TRISTANE (n = 1049) продолжительностью >1 года I.D. Pavord et al. сравнивали влияние флутиказона пропионата/сал-метерола и тиотропия на частоту обострений у больных ХОБЛ. Было установлено достоверное снижение частоты обострений на фоне приема комбинации флутиказона пропионата/салмете-рола у пациентов с эозинофилией крови >2% в исследованиях TRISTANE (ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,79; р < 0,001) и INSPIRE (ОР 0,75; 95% ДИ 0,60-0,92; p = 0,006). Достоверных различий между группами флутиказона пропионата/сал-метерола и тиотропия у пациентов с содержанием эозинофилов <2% не выявлено [60].
В клинических исследованиях III фазы METREX и METREO оценивалась эффективность меполизумаба (100 мг в METREX, 100 или 300 мг в METREO; подкожные инъекции 1 раз в 4 нед на протяжении 52 нед) у больных с эозино-фильным фенотипом ХОБЛ. Для исследований были отобраны пациенты с эозинофилией крови >150 клеток/мкл на момент скрининга или >300 клеток/мкл в течение предшествующего года, у которых на фоне проводимой тройной терапии сохранялись среднетяжелые и тяжелые обострения. По результатам исследования METREX (n = 462), у больных, принимавших ме-полизумаб, среднее число среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ составило 1,40 в год, тогда как в группе плацебо - 1,71 (ОР 0,82; 95% ДИ 0,68-0,98; р = 0,04). В исследовании METREO снижение частоты обострений ХОБЛ также было достоверным при использовании 100 мг меполи-зумаба (ОР 0,8; 95% ДИ 0,65-0,98; р = 0,07) [61].
Фенотип со свистящими хрипами
Сухие свистящие хрипы часто относят к критериям фенотипа ХОБЛ + БА, но они могут встречаться и у пациентов без этого сочетания. По данным многоцентрового ретроспективного исследования, включавшего 1096 больных ХОБЛ в возрасте 40 лет и старше, у 424 лиц (38,7%) был определен фенотип со свистящими хрипами, характеризующийся более выраженной одышкой по шкале mMRC (2,0 ± 1,0 против 1,7 ± 0,9 балла; p = 0,001), а также более частыми обострениями в течение предшествующего года (0,9 ± 1,3 против 0,4 ± 0,9; р = 0,0001). Значения постбронходила-тационных ОФВХ и форсированной жизненной емкости легких в этой группе были ниже (1,2 ± 0,5 против 1,5 ± 0,6 л (р < 0,001) и 2,2 ± 0,7 против 2,5 ± 0,7 л (р < 0,001) соответственно) [62].
Фенотип с быстрым прогрессированием
Низкий ОФВ1 является не только критерием для определения степени тяжести ХОБЛ и прогноза течения заболевания, но и независимым предиктором летального исхода [63, 64].
Ранее считалось, что у всех больных ХОБЛ происходит постепенное снижение функции легких (ОФВХ). Однако в дальнейшем была доказана гетерогенность в скорости прогрессирования функциональных нарушений у больных ХОБЛ [65]. На основании полученных данных было предложено выделять различные фенотипы ХОБЛ в зависимости от скорости прогрессирова-ния функциональных нарушений и на основании связи субпопуляций больных с клинически значимыми исходами [66].
М. МэЫтига et al. оценивали динамику функциональных показателей у 217 больных ХОБЛ на протяжении 3-5 лет и в зависимости от скорости их снижения разделили больных на 3 группы: со стремительным снижением ОФВ1 (п = 65), с постепенным снижением ОФВ1 (п = 131) и со стабильным уровнем ОФВ1 (п = 265) [67]. Видно, что большинство составили пациенты со стабильным уровнем ОФВ1, а доля пациентов с резким снижением дыхательной функции была не столь велика. В 1-й группе достоверно более низким был показатель DLco (11,2 ± 5,2; 12 ± 4,6 и 14,0 ± 4,0 ммоль/мин/мм рт. ст. в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно; р = 0,003) и имелась тенденция к кахексии (индекс массы тела 21 ± 34, 22 ± 3 и 23 ± 4 кг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно; р = 0,017). У пациентов со
стабильным показателем ОФВХ был достоверно выше уровень эозинофилии крови (120 (80-221), 169 (94-248)и 233 (131-353)клеток/мкл в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно; р = 0,001). Полученные различия могут служить основанием для назначения персонализированной терапии с учетом преобладающих патогенетических механизмов [67].
Заключение
В соответствии с международными клиническими рекомендациями GOLD, при назначении терапии пациентам с ХОБЛ в первую очередь следует ориентироваться на частоту обострений, в том числе приводящих к госпитализации, и выраженность клинической симптоматики (тяжесть одышки по шкале mMRC, комплексная оценка симптомов по шкале CAT (COPD Assessment Test - тест по оценке ХОБЛ)). В то же время у многих пациентов стандартная терапия ХОБЛ оказывается неэффективной и требуется назначение персонифицированной, фенотип-ориентированной терапии.
Наиболее распространенными фенотипами ХОБЛ являются бронхитический, эмфизематозный, ХОБЛ с БЭ и ХОБЛ + БА. Для каждого из этих фенотипов разработаны схемы лечения, наиболее эффективно воздействующие на ведущий патогенетический механизм у таких больных.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotypes -the Way to Personalized Therapy
N.V. Trushenko, M.I. Sopova, and V.I. Sopova
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the most common diseases in pulmonological practice that is characterized by significant heterogeneity of clinical manifestations. Currently COPD is often divided into phenotypes that differ in a number of clinically significant parameters. The article describes the characteristics and modern approaches to definition and features of treatment of the most common phenotypes of the disease. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, phenotype, emphysema, bronchiectasis.
