CC BY
49
АЛЬМАНАХ
УАК 612.398.133:612.151.55:616.36-089.844 Код специальности ВАК: 14.01.20
ФЕНОТИП ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ПРОФИЛАКТИКА ГИПЕРФИБРИНОЛИЗА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ
Е.В. Крайсветная1, В.В. Осовских1, А.Е. Баутин2, Д.А. Гранов1,
1ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий», г. Санкт-Петербург,
2ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова», г. Санкт-Петербург
Осовских Виктор Васильевич - e-mail: osoff@mail.ru
Лага поступления 25.05.2017
Гиперфибринолиз является распространенной причиной нехирургической кровопотери во время ортотопической трансплантации печени (ОТП). Частота распространения гипофибринолиза и связанные с ним риски для реципиентов ОТП неизвестны. Целью исследования были определение фенотипов фибринолитической активности (ФА) у пациентов до ОТП с помошыю ротационной тромбоэластометрии (ТЕМ) и оценка прогностического значения выявленных фенотипов. Исследование проведено у 146 пациентов, перенесших ОТП. На определенных этапах операции (пяты точек) исследовали ТЕМ, а также скрининговую коагулограмму. Использовали описанные в литературе критерии нормо-, гипер- и гипофибринолиза. Выявленные группы ФА сравнили по ряду лабораторных и клинических признаков. В начале операции нормальный фибринолиз был выявлен у 64,6%, гипофибринолиз - у 33,3%, а гиперфибринолиз - у 2,1% пациентов. Хотя пациенты с нормо- и гипофибринолизом различались по ряду лабораторных параметров, сушественных отличий в объеме кровопотери, частоте тромботических осложнений и длительности пребывания в отделении реанимации не выявлено. Выявление фенотипа гипофибринолиза у реципиента перед ОТП не является значимым фактором риска.
Ключевые слова: трансплантация печени, гипофибринолиз, тромбоэластометрия.
Hyperfibrinolysis is a common cause of non-surgical blood loss during orthotopic liver transplantation (OLT). The incidence of hypofibrinolysis and its impact on outcomes for OLT recipients are not known. The aim of the study was to determine the distribution of the phenotypes of fibrinolytic activity (FA) in patients before OLT with the rotational thromboelastometry (TEM) and to assess the predictive value of the identified phenotypes. The study was conducted in 146 patients having undergone OLT. At certain time points of the operation (5 points) TEM was examined, as well as the screening coagulation profile. The current criteria of normo-, hyper- and hypophybrinolysis described in the literature were used. Patient's groups with identified FA phenotypes were compared for a number of laboratory and clinical variables. At the beginning of the operation the normal fibrinolysis was detected in 64,6%, hypofibrinolysis - in 33,3%, and hyperfibrinolysis in 2,1% of patients. Although patients with normo- and hypofibrinolysis significantly differed in a number of laboratory parameters, there were no significant differences in the volume of blood loss, the thrombotic complication rate and the duration of ICU-stay. The detection of the phenotype of hypophybrinolysis in the recipient before OLT is apparently not a significant risk factor.
Key words: liver transplantation, hypofibrinolysis, thromboelastometry.
Введение
Система фибринолиза представляет собой сложный комплекс протеинов и их регуляторов, ответственных за растворение фибриновых сгустков с целью восстановления нарушенного кровотока. Ключевым ферментом процесса фибринолиза является плазмин, образующийся из своего предшественника — плазминогена, под действием активаторов.
Практически все белки, вовлеченные в процесс фибринолиза, за исключением тканевого активатора плазминогена №А) и ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1), синтезируются в печени [1]. Коагулопатия при патологии печени носит комплексный характер и затрагивает все стороны процесса свертывания крови, включая фибринолиз.
За последние несколько лет представления о гипокоагу-ляционном состоянии системы гемостаза у пациентов с конечными стадиями заболеваний печени сменились в
пользу концепции о «повторно сбалансированном гемостазе» (re-balanced) [2]. Для больных циррозом в стабильном состоянии характерно наличие относительного равновесия между про- и антикоагуляционными факторами, поддерживающего нормальный гомеостаз. Однако это равновесие легко нарушается под влиянием внешних факторов в сторону кровотечения или тромбоза.
Так, для конечной стадии хронического заболевания печени характерно усиление фибринолитической активности за счет накопления tPA вследствие снижения его клиренса. Кроме того, ускоренному фибринолизу способствует снижение синтеза естественных ингибиторов фибринолиза: а2-антиплазмина, а2-макроглобулина, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI), и фактора XIII. Наличие фибринолиза хорошо коррелирует со степенью тяжести цирроза по шкале Чайлд-Пью [3, 4].
При острой печеночной недостаточности возможно угнетение фибринолиза в результате избыточного
АЛЬМАНАХ
накопления PAI-1 как белка острой фазы [5]. Высокий уровень PAI-1 также характерен для больных с холестатиче-скими заболеваниями печени [6]. Угнетение функции фибринолиза на фоне склонности таких больных к гиперкоагуляции может обусловливать высокий риск тромбоза.
Ортотопическая трансплантация печения (ОТП) является методом выбора для лечения пациентов с конечной стадией заболевания печени. Первая ОТП, выполненная в 1963 году Starzl, закончилась смертью пациента на операционном столе в результате неконтролируемого кровотечения, обусловленного лабораторно подтвержденным гиперфибринолизом и гипофибриногенемией [7]. В последующие несколько десятилетий усилия хирургов и анестезиологов были направлены на сокращение крово-потери при ОТП и коррекцию гипокоагуляционных нарушений. В настоящее время совершенствование хирургической техники и методов подготовки донорских органов привели к значительному сокращению кровопотери и объемов трансфузии препаратов донорской крови при ОТП [8].
Гиперфибринолиз при ОТП, впервые документально подтвержденный Starzl, и сегодня является важнейшей причиной нехирургической кровопотери при ОТП, однако, в настоящий момент актуальными являются и тромбо-тические осложнения, зачастую ведущие к потере донорского органа и смерти пациента [9].
Сегодня нарушения гемостаза во время трансплантации печени все чаще сравнивают с травма-индуцированной коагулопатией [10]. Общими патогенетическими механизмами, запускающими нарушения свертывания при травме и во время ОТП, выступают ишемия и повреждение тканей. При этом ишемия вызывает гиперфибринолиз, а повреждение тканей - гипофибринолиз [11]
Выделяют несколько фенотипов фибринолитической активности: 1) нормальный (физиологический) фибрино-лиз, 2) гиперфибинолиз и 3) гипофибринолиз (fibrinolysis shutdown). Согласно недавним исследованиям E.E. Moore и соавт., гипофибринолиз является преобладающим фенотипом фибринолитической активности у больных с тяжелой травмой (64% из 180 обследованных больных с тяжелой травмой) и ассоциирован с высокой летальностью, обусловленной полиорганной недостаточностью [11, 12]. Ключевым механизмом посттравматического гипофи-бринолиза является избыток PAI-1, связывающий tPA. Источником PAI-1 является эндотелий, тромбоциты и паренхима внутренних органов.
Наилучшим способом диагностики нарушений системы фибринолиза в настоящее время является изучение вяз-коэластических свойств сгустка цельной крови. Наиболее популярны методы тромбоэластографии (TEG) и ротационной тромбоэластометрии (ROTEM). Исследование фибринолитической активности именно цельной крови очень важно, так как при дегрануляции тромбоцитов высвобождаются эндогенные прокоагулянты и антифи-бринолитики [11]. Диагностика нарушений свертывающей системы с помощью TEG или ROTEM - неотъемлемая часть мониторинга жизненно важных функций во время ортотопической трансплантации печени. Алгоритмы управления системой гемостаза на основании данных тромбоэластографии с доказанной эффективностью
ТАБЛИЦА 1.
Характеристики реципиентов ОТП исследуемой группы (146 больных)
Показатель Значение Медиана Q1 Q3
Возраст, лет 46 38 53
Пол (муж/жен), n 67/79
Диагноз, n: Цирроз печени вирусной этиологии Первичный билиарный цирроз Гепатоцеллюлярный рак на фоне цирроза Криптогенный цирроз Аутоиммунный гепатит Первичный склерозирующий холангит Доброкачественные опухоли Другие1 97 (66,4%) 12 (8,2%) 8 (5,5%) 8 (5,5%) 7 (4,8%) 5 (3,4%) 3 (2,1%) 6 (4,1%)
Ретрансплатация,n 9 (6,1%)
Шкала MELD, баллы 14 9 18
Продолжительность операции, мин 480 420 558
Вено-венозный байпасс, n 16 (9,1%)
Использование ТК2 с целью профилактики гиперфибринолиза 40 (27,3%)
Использование ТК3 с целью лечения фибринолиза 13 (8,9%)
Примечания: 1 Врожденный фиброз печени, поликистоз, болезнь Вильсона-Коновалова, альвеококкоз печени. 2Транексамовая кислота в виде инфузии в дозе 10 мг/кг/час до этапа портальной реперфузии. 3Транексамовая кислота в виде болюсного введения в дозе 15 мг/кг.
ТАБЛИЦА 2.
Параметры ротационной тромбоэластометрии у реципиентов ОТП на момент начала операции (п=144)
Параметр Медиана Q1 Q3 Диапазон нормальных значений
CTextem, сек 91 67 130 38-79
CFTextem, сек 175 102 270 34-159
Угол а, ° 61 51 71 63-83
MCFextem, мм 465 39 58 50-72
ПТИ по Quick, % 57 48 70 70-100
АПТВ, сек 39 34 45 26-40
Фибриноген, г/л 2,1 1,5 3,3 2,0-4,0
Тромбоциты, *109/л 70 50 126 180-320
ТАБЛИЦА 3.
Сравнение некоторых клинических показателей пациентов с исходным нормо- и гипофибринолизом, получившим транексамовую кислоту с профилактической целью (п=40)
Параметр Исходный нормальный фибринолиз (n=22) Исходный гипофибринолиз (n=18)
Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 P
Донорские эритроциты, мл 0 0 621 0 0 914 0,706
Донорская плазма, мл 3060 1612 4915 3000 1795 4282 0,982
Интенсивная терапия, часы 169 98 207 167 145 182 0,706
АЛЬМАНАХ
снижают частоту использования препаратов донорской крови и позволяют избежать избыточной кровопотери вследствие своевременной дифференциальной диагностики нарушений свертывания [13, 14].
Согласно данным K. Gorlinger, примерно у 60% больных, подлежащих трансплантации печени, развивается гиперфибринолиз [14]. Данное состояние, развившееся во время беспеченочного периода, в большинстве случаев сопровождается кровотечением и требует введения анти-фибринолитиков. Большая часть случаев приходится на этап реперфузии донорского органа. Как правило, пост-перфузионный гиперфибринолиз не требует медикаментозной коррекции и самоликвидируется в течение нескольких минут. Патогенез ускоренного фибринолиза при ОТП связан с избытком tPA. Во время беспеченочной фазы это обусловлено снижением его клиренса и дефицитом естественных ингибиторов фибринолиза, на этапе реперфузии большие количества tPA выделяются из эндотелия сосудов донорской печени [15].
Высокий риск гиперфибринолиза при ОТП обусловливает потенциальную необходимость введения ингибиторов фибринолиза с профилактической целью. Однако, риск тромботических осложнений, сопутствующий использованию антифибринолитиков, не позволяет проводить профилактику гиперфибринолиза всем без исключения больным, подлежащим ОТП [16]. Оценка риска фибринолитического кровотечения на основании данных ТЕМ (алгоритм Essen) представляется вполне обоснованным, однако широкого распространения не получила [14].
Частота встречаемости гипофибринолиза при ОТП и его прогностическая значимость неизвестны. Определение
ТАБЛИЦА 5.
Сравнение некоторых клинических показателей пациентов с исходным нормо- и гипофибринолизом (п=101)
Исходный нормальный фибринолиз (n=71) Исходный гипофибринолиз (n=30)
Параметр Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 P
Донорские эритроциты, мл 576 0 1320 646 0 1357 0,846
Донорская плазма, мл 2670 1435 5347 2700 565 3915 0,35
Интенсивная терапия, часы 170 141 274 172 139 227 0,72
исходного фенотипа фибринолитической активности у реципиентов ОТП может способствовать более дифференцированному подходу в назначении ингибиторов фибринолиза.
Цель исследования: определить распределение фенотипов фибринолитической активности у пациентов до ортотопической трансплантации печени с помощью ротационной тромбоэластометрии. Оценить прогностическое значение выявленных фенотипов, особенно риск, связанный с гипофибринолизом.
Материал и методы
Исследование фибринолитической активности проведено у 146 пациентов, перенесших трансплантацию печени в период с февраля 2008 по февраль 2017 года. Всем больным выполняли тесты ротационной тромбоэласто-графии на аппарате ROTEM Gamma (Pentapharm GmbH, Германия). Оценивали показатели индекса лизиса сгустка на 30-й (LI30), 45-й (LI45) и 60-й (LI60) минуте и максимальный лизис сгустка (ML) в тесте EXTEM. Одновременно оценивали показатели традиционной коагулограммы: протромбиновый индекс по Quick (ПТИ), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), количество тромбоцитов и концентрация фибриногена по Clauss. Забор крови для исследования производили в начале оперативного вмешательства (точка 1), во время беспеченочного периода (точка 2), этапа реперфузии (точка 3), через 1 час после реперфузии (точка 4) и в конце операции (точка 5). Критериями диагностики гиперфибринолиза были значения лизиса сгустка на 60-й минуте (LI60) менее 85%. По степени выраженности фибринолиз подразделялся на фульминантный (LI30<50%), ранний лизис сгустка (LI45<85%) и поздний лизис сгустка (LI45>85%, но LI60<85%) [11]. Гипофибринолиз диагностировали при значениях максимального лизиса сгустка (ML) менее 4% и LI60>96%. Нормальный (физиологический) фибринолиз определяли как ML 4-15% и LI60<96%, но >85% [17].
Статистический анализ проведен с помощью программы MedCalc for Windows, version 12.0 (MedCalc Software, Ostend, Belgium). Учитывая отличный от нормального характер распределения, данные представлены как медиана [25-й процентиль - 75-й процентиль] (Me [Q1 - Q3]). Различия между группами оценивали с применением непараметрического метода Манна-Уитни. Для сравнения качественных характеристик использовали точный критерий Фишера. Критическим уровнем значимости считали р=0,05.
В таблице 1 представлены характеристики реципиентов, у которых изменения коагуляционного статуса прослежены на протяжении всей операции ОТП.
Из-за технических проблем до начала операции исходный фенотип фибринолитической активности и исходные параметры тромбоэластометрии (первая точка) были определены только у 144 реципиентов ОТП. Исходный фенотип нормального фибринолиза был выявлен у 93 из 144 (64,6%) реципиентов печени, гипофибринолиза - у 48 из 144 (33,3%), гиперфибринолиза - у 3 из 144 (2,1%).
У большинства больных в начале операции наблюдалась тромбоцитопения и умеренная гипокоагуляция по данным тромбоэластометрии и скрининговой коагулограммы (таблица 2).
ТАБЛИЦА 4.
Сравнение лабораторных показателей пациентов с исходным нормо- и гипофибринолизом (n=101)
Исходный нормальный фибринолиз (n=71) Исходный гипофибринолиз (n=30)
Параметр Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 P
СTextem, сек 82 65 144 89 63 134 0,832
CFТextem, сек 138 82 198 197 114 320 0,044
Угол а, ° 68 63 70 56 48 63 0,002
МСFextem, мм 51 43 60 45 38 60 0,187
ПТИ по Квику, % 50 50 72 66 48 74 0,588
АПТВ, сек 38 33 43 38 33 44 0,779
Фибриноген, г/л 2,7 1,8 3,7 2,1 1,6 4 0,396
Тромбоциты, *109/л 91 60 155 67 37 118 0,024
РИС. 1.
Структура исследованной популяции пациентов.
РИС. 2.
Сравнение некоторых лабораторных показателей пациентов с исходным нормо- и гипофибринолизом (п=101).
a - нормофибринолиз, Ь - гипофибринолиз.
АЛЬМАНАХ
В соответствии с принятым нами алгоритмом университета Essen [14] 40 пациентам (27,7%) был профилактически введен антифибринолитический препарат (транекса-мовая кислота, 10 мг/кг-час, до момента реперфузии). В качестве тромбоэластометрических критериев риска последующего интраоперационного гиперфибринолиза были использованы CTex более 80 сек или MCFex менее 35 мм. Профилактику проводили только в отсутствие клинических противопоказаний (опухоль печени, тромбоз воротной или печеночных вен и т. п.). Поскольку гипофи-бринолиз в списке противопоказаний отсутствовал, в группу профилактики вошли пациенты как с гипо- (n=18), так и с нормофибринолизом (n=22). Сравнение отдельных клинических характеристик, приведенных выше подгрупп профилактического применения транексамовой кислоты, не выявило достоверных различий (таблица 3). На протяжении 28 суток после трансплантации с использованием профилактики фибринолиза зафиксировано два летальных исхода - только в подгруппе с исходным фенотипом гипофибринолиза (n=18), однако различия между подгруппами недостоверны (p=0,22).
Фибринолитический фенотип остальных 104 пациентов был распределен следующим образом. Только три пациента имели исходные признаки гиперфибринолиза, что потребовало в дальнейшем лечебного применения тра-нексамовой кислоты. 71 пациент имел исходный фенотип физиологического (нормального) фибринолиза. На протяжении операции у 22 из них развился гиперфибринолиз различной степени выраженности. У 30 пациентов был исходно диагностирован гипофибринолитический фенотип. В отличие от предыдущей группы нормального фибринолиза, только 4 пациента данной группы имели признаки гиперфибринолиза на одном из этапов операции, однако различия не достигли достоверного уровня значимости (p=0,082). Структура популяции пациентов приведена на рисунке 1.
У большинства пациентов преобладал поздний лизис сгустка. Наибольшее количество случаев гиперфибринолиза зафиксировано после реперфузии донорского органа. Наличие кровотечения потребовало использования транексамовой кислоты для купирования гиперфибрино-лиза в 10 случаях из 26 (38,4%).
Результаты сравнения групп пациентов с исходным фенотипом гипо- и нормофибринолиза, не получавших профилактику транексамовой кислотой (104 пациента), приведены в таблицах 4 и 5, а также на рисунке 2. Как следует из представленных данных, пациенты указанных групп достоверно не отличались по объему кровопотери и длительности интенсивной терапии (для выживших). В сроки до 28 суток после трансплантации зафиксировано четыре летальных исхода в группе нормофибринолиза и два - в группе гипофибринолиза, различия недостоверны (p=1,0).
Заключение
У реципиентов до начала ортотопической трансплантации печени наблюдается как нормо-, так и гипофибрино-литический фенотип фибринолитической активности на фоне исходной умеренной гипокоагуляции и тромбоци-топении. Явный гиперфибринолиз выявляется гораздо реже. Эти наблюдения соответствуют современным пред-
ставлениям о «повторно сбалансированной» системе гемостаза у пациентов в конечной стадии хронических заболеваний печени. В отличие от опубликованных данных о связи гипофибринолитического фенотипа с повышенным риском неблагоприятного исхода при политравме в наших наблюдениях данный феномен не имел какого-либо влияния на дальнейшее течение операции и послеоперационного периода. Возможно, это связано со значительной кровопотерей в ходе ОТП и неизбежной заместительной терапией. Тезис о негативных последствиях антифибринолитической терапии или антифи-бринолитической профилактики в виде возможных тромботических осложнений у больных с исходным гипофибринолитическим фенотипом также не получил подтверждения. Считаем, что данный вопрос требует дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferro D., Celestini A. Hyperfibrinolysis in liver disease. Clinical Liver Disease. 2009. № 13. P. 21-22.
2. Lisman T., Porte R.J. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: evidence and clinical consequences. Blood. 2010. Vol. 116 (6). P. 878-880.
3. Hu K.Q., Yu A.S., Tyyagura L. et al. Hyperfibrinolysis activity in hospitalized cirrhotic patients in a referral liver unit. American Journal Gastroenterology. 2001. № 96. P. 1581.
4. Ferro D., Quintarelli C., Saliola M. et al. Prevalence of hyperfibrinolysis in patients with liver cirrhosis. Fibrinolysis. 1993. № 7. P. 59-62.
5. Munoz S.J., Stravitz R.T., Gabriel D.A. Coagulopathy of Acute Liver Failure. Clin Liver Dis. 2009. № 13. P. 95-107.
6. Segal H., Cottam S., Potter D. et al. Coagulation and fibrinolysis in primary biliary cirrhosis compared with other liver disease and during orthotopic liver transplantation. Hepatology. 1997. № 25. P. 683-688.
7. Starzl T.E., Marchioro T.L., Von Kaulla K.N. et al. Homotransplantation of he liver in humans. Surg Gynecol Obstet. 1963. № 117. P. 659-676.
8. De Boer M.T., Molenaar I.Q., Hendriks H.G. et al. Minimizing blood loss in liver transplantation: progress through research and evolution of techniques. Dig Surg. 2005. № 22. P. 265-275.
9. Krzanicki D., Sugavanam A., Mallett S. Intraoperative hypercoagulability during liver transplantation as demonstrated by thromboelastography. Liver transplantation. 2013. № 19. P. 852-861.
10. Hartmann M., Szalai C., Saner F.H. Hemostasis in liver transplantation: Pathophysiology, monitoring, and treatment. World Journal of Gastroenterology. 2016. Jan. 28. № 22 (4). P. 1544.
11. Moore E.E., Moore H.B., Gonzalez E. et al. Rationale for the selective administration of tranexamic acid to inhibit fibrinolysis in the severely injured patient. Transfusion. 2016. № 56. P. 110-111.
12. Moore H.B., Moore E.E., Gonzalez E. et al. Hyperfibrinolysis, physiologic fibrinolysis, and fibrinolysis shutdown: the spectrum of postinjury fibrinolysis and relevance to antifibrinolytic therapy. J Trauma Acute Care Surg. 2014. № 77. P. 386-392.
13. Wang S.C., Shieh J.F., Chang K.Y. et al. Thromboelastography-guided transfusion decreases intraoperative blood transfusion during orthotopic liver transplantation: randomized clinical trial. Transplant Proc. 2010. № 42. P. 2590-2593.
14. Gorlinger K. Coagulation management during liver transplantation. Haemostaseology. 2006. № 26. Vol. 68. P. 64-76.
15. Porte R.J., Bontempo F.A., Knot E.A. et al. Systemic effects of tissue plasminogen activator-associated fibrinolysis and its relation to thrombin generation in orthotopic liver transplantation. Transplantation. 1989. № 66. P. 978-984.
16. Warnaar N., Molenaar Q., Colquhoun S.D. et al. Intraoperative pulmonary embolism and intracardiac thrombosis complicating liver transplantation: a systematic review. Journal of thrombosis and Haemostasis. № 6. P. 297-302.
17. Adamzic M., Eggman M., Frey U.H., Gorlinger K. et al. Comparison of thromboelastometry with procalcitonin, interleukin 6, and C-reactive protein as diagnostic tests for severe sepsis in critically ill adults. Critical Care. 2010. № 14 (5). P. 178.
