Научная статья на тему 'Фенотип бронхиальной астмы с ожирением: клинические особенности, диагностика, лечение'

Фенотип бронхиальной астмы с ожирением: клинические особенности, диагностика, лечение Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

CC BY
396
165
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Астма и аллергия
Область наук
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Фенотип бронхиальной астмы с ожирением: клинические особенности, диагностика, лечение»

n

ЦЕ-птп im ffRiffi im

Тема номера

J InIL- D

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Фенотип бронхиальной астмы с ожирением: клинические особенности, диагностика, лечение

Н.Г. Астафьева1, И.В. Гамова2, Е.Н. Удовиченко3, И.А. Перфилова3, О.С. Наумова4

Кафедра клинической иммунологии и аллергологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского

1 Д.м.н., профессор, зав. кафедрой 2 К.м.н., доцент 3 К.м.н., ассистент

В связи со стремительным ростом распространенности бронхиальной астмы (БА) и ожирения особое внимание специалистов привлекает фенотип БА, связанной с ожирением. В крупномасштабных эпидемиологических исследованиях продемонстрирована тесная взаимосвязь между ожирением и БА. Изучение этой взаимосвязи и фенотипических особенностей БА

Ожирение — риск 1,92 (1,43-2,59)

4 Аспирант

с ожирением позволит оптимизировать подходы к лечению таких пациентов.

Бронхиальной астме персисти-рующего течения часто сопутствует ожирение. Обе патологии в настоящее время приобрели характер глобальных эпидемий, в которые вовлечены различные возрастные популяции в разных географических зонах [1].

40

Метаанализ проспективных эпи де миологических исследований позволил выявить, что ожирение часто предшествует БА и почти в 2 раза увеличивает риск ее развития (рис. 1) [2]. А параллельный рост ожирения и БА в популяции не является ординарной статистической корреляцией, а характеризует их коморбидность (рис. 2).

Nystad, 2004 Huovinen, 2003

Gunnbjörnsdöttir, 2004

Ford, 2004 Chen, 2002 Camargo, 1999

g

о x

X

<D

3 &

о

О &

ä PLh

30

20

10

-1 1 10

Рис. 1. Влияние ожирения на риск развития БА (отношение шансов 1,92; 95% ДИ 1,43-2,59;р < 0,0001)[2].

20,0 22,5 25,0 27,5 30,0 Индекс массы тела, кг/м2

40,0

50,0

-Мужчины -Женщины

Рис. 2. Частота распространенности БА среди людей с избыточной массой тела [3].

^Дстма и аллергия • 1/2015

т ш

п 1 mi ян ян mi nrrLgjM

Тема номера

0 Hlnf Ш1№Ш

T

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

В то же время КХ. Lugogo е1 а1. обращают внимание на то, что существуют определенные проблемы оценки ассоциации ожирение—БА [4]. Это и проблемы фенотипиро-вания БА (трудности в одновременной оценке нескольких переменных и др.), и различия в подходе к оценке ожирения.

Наиболее часто для определения степени ожирения используют индекс массы тела (ИМТ). Это простой и универсальный индекс, интерпретация которого не зависит от возраста и пола пациента. По определению Всемирной организации здравоохранения, избыточная масса тела — это состояние, при котором ИМТ равен или превышает 25 кг/м2, а ожирение — это уровень ИМТ >30 кг/м2 [5]. В то же время в научном мире сейчас активно обсуждается, что ИМТ не позволяет дифференцировать количество подкожного и висцерального жира, изучаются дополнительные методы измерения общей жировой массы и количества жира в отдельных депо, разночтения в оценке интраабдоминальной жировой ткани по измерению окружности талии и др. [6].

Избыточная масса тела не только увеличивает риск развития БА, но и является фактором риска перси-стенции и тяжести симптомов БА у детей и взрослых [7]. Оценка взаимосвязи ожирения и клинических особенностей БА послужила основанием для выделения этих пациентов в отдельный фенотип. В последующем было установлено, что в когорте тучных астматиков также имеет место фенотипическая неоднородность.

Фенотипы бронхиальной астмы, ассоциированной с ожирением

Для проведения оптимальной целевой терапии важное значение имеет выявление уникальных, свойственных конкретному фенотипу патобиологических механизмов. На основании патобиологических критериев выделяют 1Ъ2-обус-ловленные и не связанные с Th2 фенотипы БА. ТИ2-молекулярные фенотипы более детально охарактеризованы: для них описаны соответствующие клинические особенности, биомаркеры и даже конкретные молекулярные пути. Не связанные с Th2 фенотипы БА остаются менее определенными, включают больных с нейтрофильным или ма-логранулоцитарным типом воспаления, астму курильщиков, плохо отвечающих на терапию глюкокор-тикостероидами (ГКС), а также БА, ассоциированную с ожирением. Вероятно, что для таких больных более значимы следующие механизмы развития: нейрогенное воспаление, оксидативный стресс и альтернативные пути реакций врожденного и адаптивного иммунитета [8].

Неаллергическая БА с поздним началом и ожирением. Выделение клинического фенотипа БА с ожирением на основании кластерного анализа связано с работами Р. Haldar et al., которые выделили среди 439 астматиков пул больных преимущественно женского пола, страдающих ожирением, с поздним дебютом БА [9]. Обоснованность выделения фенотипа Б А с ожирением была подтверждена в исследовании Американской программы по изучению тяжелой БА (Severe

Asthma Research Program, SARP). В нем среди 726 пациентов в возрасте от 12 лет и старше был также выявлен фенотип БА, сочетающийся с ожирением, преимущественно у женщин [10].

У большинства пациентов с этим фенотипом БА не было получено доказательств ассоциации ожирения с атопией, продукцией иммуноглобулина Е и эозинофилией [6]. Для них более характерны не связанные с Th2 неатопические механизмы, что может снижать эффективность фармакотерапии БА, особенно ингаляционными ГКС (ИГКС) [11].

В кластере пациентов с поздним дебютом БА и ожирением хуже контроль БА, снижен ответ на базисную терапию, имеются сопутствующие заболевания и выявляются метаболические/иммунные расстройства, связанные с ожирением.

Аллергическая БА с ранним началом и ожирением. Наряду с описанным выше у взрослых также идентифицирован фенотип аллергической БА с ранним началом и ожирением [12, 13].

У этих больных доминируют ^2-связанные механизмы, интенсивность которых усиливается из-за ожирения, поскольку жировая ткань продуцирует ряд цитоки-нов и адипокинов, оказывающих синер гетическое неблагоприятное воздействие на респираторную систему. Точная роль многих из них в патогенезе респираторных аллергических заболеваний является недостаточно изученной, однако в ряде исследований показано, что адипо-нектин и лептин вносят свой вклад в развитие аллергической БА [12].

n

ЦЕ-птп itB mm ш isi

Тема номера

J InlL- о

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

При сравнении двух фенотипов БА с ожирением исследователи подчеркивают, что БА с поздним началом и ожирением отличается более низкими уровнями маркеров Th2 воспаления и эозинофилов в дыхательных путях и большей распространенностью у женщин [14].

Фенотип БА с ожирением у детей. Высокая распространенность ожирения и БА у детей послужила основанием для изучения их взаимосвязи в детской популяции [15].

Бронхиальная астма у детей, ассоциированная с ожирением, отличается от атопической БА и характеризуется Th1-поляризацией [16]. Ожирение у детей влияет на симптомы БА (таблица) [17]. Детскую БА, ассоциированную с ожирением, считают трудной для лечения.

Исследование экспрессии рецепторов врожденного иммунитета (Toll-like receptors (TLR)) у детей, болеющих БА, с ожирением и нормальной массой тела выявило более высокие уровни TLR2 и TLR9 у тучных пациентов. У этих больных определялось снижение продукции TM-цитокинов и только тенденция к увеличению профиля ^2-ответа, что не соответствует ни одному из фено-/эндотипов, описанных выше. Авторы исследования считают, что необходимо изучение других цитокинов, чтобы понять, насколько полученные характеристики соответствуют уже известным фенотипам, или эти пациенты могут быть выделены в отдельный эндотип [18].

Функциональная диагностика

При ожирении формируется особый паттерн частого и поверх-

Особенности фенотипа детской БА с ожирением [17]

Характеристики Обычный аллергический фенотип Фенотип БА с ожирением

Тяжесть Вариабельна Сходная или более выраженные симптомы, снижение качества жизни

Начало заболевания Раннее начало, как правило в возрасте до 5 лет Вариабельное начало, в любом периоде детства

Атопия Очень часто Встречается реже, чем при обычной БА

Характер воспалительного процесса Эозинофильный, повышение фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе Недостаточно данных. Присутствует смешанный тип воспаления с преобладанием нейтрофилов, уменьшение фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе

Функция легких Эпизодическая бронхиальная обструкция, вариабельное ремоделирование Нормальная форсированная жизненная емкость легких, переменное снижение индекса Тиффно; ремоделирование неизвестно

Ответ на бронходилататоры Быстрый у большинства Чаще немного меньше, чем при обычной БА

Ответ на бронхопровокацию Типичный для большинства Может быть редуцирован

Ответ на терапию Стероидорезистентность редко Стероидорезистентность часто, лучший ответ на антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Частые сопутствующие заболевания Аллергический ринит, экзема, синусит, тревожность, гастроэзофагеальный рефлюкс Гиперинсулинемия, повышенные уровни триглицеридов, липопротеидов низкой плотности; тревога, депрессия, гастроэзофагеальный рефлюкс

ностного дыхания, который сопровождается одышкой, чувством нехватки воздуха, а иногда и свистящими хрипами. Таким образом, БА и ожирение сопровождаются сходными симптомами, и такая мимикрия требует тщательного анализа и правильной интерпретации функции внешнего дыхания.

Данные физиологических исследований подтверждают изменение механики легких при ожирении вследствие сдавления мягкими тканями грудной клетки, увеличения легочного артериаль-

ного объема и др. Ожирение приводит к уменьшению экскурсии диафрагмы, снижению легочных объемов, особенно резервного объема выдоха и функциональной резервной емкости, которые играют важную роль в поддержании проходимости дистальных дыхательных путей. При снижении резервного объема выдоха ниже объема закрытия происходит коллапс альвеол и развитие микроателектазов [20]. На рис. 3 представлены изменения функции легких при ожирении.

т ш

Д] т\т Д| шпд IJ

Тема номера

^гшпг

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

(б)

О

О

>ДО

¿ФОЕ

Время, с Время, с

Рис. 3. Характерные изменения дыхательных объемов (ДО) при ожирении. Изменение ДО и функциональной остаточной емкости (ФОЕ) у лиц с нормальной массой тела (а) и при ожирении (б).

При сочетании ожирения и БА повышается реактивность дыхательных путей и уменьшается обратимость бронхиальной обструкции. Сужение просвета бронхов усугубляется отсутствием бронхопротек-тивного эффекта от глубокого дыхания.

^ При ожирении уменьшается экскурсия диафрагмы, снижаются легочные объемы, могут развиваться микроателектазы и гиперреактивность дыхательных путей. ^

Гипотеза фиксированной обструкции у больных Б А с ожирением согласуется с современными представлениями о том, что БА, ассоциированная с ожирением, отличается изменениями вентиляционной функции легких не только за счет низкого дыхательного объема, но и за счет особых патогенетических механизмов [21].

Сочетание БА и ожирения может приводить к гипо- и гипердиагностике БА из-за возможного перекреста респираторных симптомов, в связи с чем особое значение приобретают пробы с бронхо-литиком, провокационные тесты, а также измерение альвеолярного

давления, бронхиального сопротивления с помощью импульсной осциллометрии, бодиплетизмогра-фии [22]. Такой подход позволит избежать несвоевременного или избыточного назначения терапии БА в определенных клинических ситуациях.

Лечение

Фенотипирование заболевания играет ключевую роль при выборе оптимальной терапии БА, позволяет обеспечить дифференцированный подход к лечению, разработку индивидуальных схем терапии. Эффективная тактика ведения тучных пациентов с БА включает обучение, объективную оценку функции легких, контроль факторов риска, ступенчатую медикаментозную терапию, а также программы управления массой тела.

Более высокие значения ИМТ увеличивают риск развития обострений БА, особенно в осенне-зимний период. Это может быть связано с влиянием ожирения на обмен витамина Б, частоту вирусных инфекций и ответ на ГКС, что требует дальнейшего изучения [23]. Ожирение ухудшает контроль БА и ответ на базисную терапию ИГКС,

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

поэтому лечить этих больных сложно [24, 25].

Таргетной специальной фармакотерапии для фенотипа БА-ожи-рение пока не предложено. Как и для других больных БА, ИГКС являются основой современной фармакотерапии БА у тучных пациентов. В то же время клинический ответ на ИГКС у многих астматиков с ожирением хуже, чем у других больных БА, хотя точные механизмы снижения чувствительности к ГКС еще неизвестны [26, 27].

Ряд последних исследований позволяет сделать выбор в пользу ИГКС с малым размером ингали-руемых частиц и антагонистов лей-котриеновых рецепторов (АЛТР). В работе Б. Farzan было показано, что комбинация ИГКС с длитель-нодействующими (в2-агонистами при фенотипе БА-ожирение менее эффективна, чем комбинация ИГКС с АЛТР [28]. С учетом ней-трофильного эндотипа воспаления предлагается таргетная терапия как при тяжелой нейтрофильной БА (например, макролиды), но эти предложения пока не вошли в клинические рекомендации.

Немедикаментозное лечение

В последние годы получены данные о том, что снижение массы тела у больных с ожирением оказывает благоприятное действие на общий статус здоровья, функцию легких (особенно колебания пиковой скорости выдоха), уменьшает тяжесть симптомов и улучшает контроль БА [29, 30].

В установочной статье Европейской академии аллергологии и кли-

^Дстма и аллергия • 1/2015

п

11^-Гтш |Д няни ш

Тема номера

' о

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

нической иммунологии проведен детальный анализ эффективности вмешательств по снижению массы тела при БА [31]. Несмотря на противоречивость результатов, определенные ограничения и различия в методологии ряда исследований, контроль и снижение массы тела следует рассматривать как неотъемлемую часть лечения ассоциированной с ожирением БА.

^ Наличие ожирения является фактором риска плохого контроля и более тяжелого течения бронхиальной астмы. ^

Использование программ снижения массы тела с ежедневным контролем физической активности -один из компонентов здорового образа жизни. Умеренные физические упражнения практически не влияют на липидный профиль тучных пациентов. Снижают массу тела и улучшают метаболизм липидов только достаточно интенсивные физические упражнения, однако действие физических нагрузок как таковых, вне зависимости от снижения массы тела, вероятно, также полезно для лечения БА [32]. Есть данные, полученные на модели животных, о влиянии физических упражнений на уменьшение аллергического воспаления дыхательных путей [33].

Положительные результаты наблюдались при использовании хирургических методов лечения ожирения — уменьшалось использование противоастматических препаратов [34].

Для некоторых больных требуется направление к диетологу,

оценка потребления витамина D и проведение диетических мероприятий [33]. Хорошо известно, что эпидемия ожирения связана не только с избыточным потреблением калорий по сравнению с затратами энергии, но и с изменением характера питания. В рационе подавляющего большинства людей стало больше жиров, соли и сахара и меньше пищевых волокон и антиоксидантов. Синтетические трансжиры перешли в продукты питания. Такой тип питания предрасполагает к ожирению, а также увеличивает производство медиаторов воспаления и активных форм оксидантов.

Еще до эпидемии ожирения был большой интерес к роли антиок-сидантов и витаминов, таких как каротиноиды, селен, цинк, магний, аскорбиновая кислота и витамин Е, в патогенезе БА и в качестве потенциальных вмешательств для лечения БА у лиц с нормальной массой тела. В этой связи наиболее широко обсуждается роль витамина Б. Уровень витамина Б в организме уменьшается пропорционально увеличению массы тела, что имеет важные последствия для иммунной функции. Однако потенциальную роль витамина Б в патогенезе БА с ожирением требуется еще доказать [35].

Профилактика ожирения

Популяционная профилактика ожирения должна рассматриваться на индивидуальном, популяцион-ном и государственном уровнях.

Ранние этапы жизни могут быть "критическим периодом", когда программируется аппетит и регуля-

ция энергетического баланса, с отдаленными последствиями в виде повышенного риска ожирения.

Как было показано в популя-ционном проспективном когорт-ном исследовании, включавшем 9723 ребенка, быстрый набор массы тела с 0 по 3 мес жизни ассоциируется с повышенным риском развития БА в возрасте 8—17 лет и развитием гиперреактивности бронхов в 8 лет. Найдена также взаимосвязь между быстрым ростом и снижением форсированной жизненной емкости легких и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду в 15 лет [36]. Обычно программы профилактики детского ожирения нацелены на школьников, но как демонстрирует данное исследование, это может быть слишком поздно.

^ Воспаление дыхательных путей при фенотипе бронхиальной астмы с ожирением не всегда обусловлено ^-зависимыми механизмами, что способствует резистентности к глюкокортикостероидам. ^

Есть данные, что необходимы программы управления массой тела уже во время беременности, поскольку материнское ожирение увеличивает риск развития БА у ребенка. В большом исследовании, включавшем почти тысячу человек, были изучены различные комбинации факторов риска ожирения: излишнее увеличение массы тела, курение и низкий уровень витамина Б у матерей во время беременности и непродолжительное грудное вскармливание (<1 мес) [37]. В исследовании показано, что у детей в

т ш

iz 1 mi ян ян mi nrrLgjM

Тема номера

о Hlni Ш1№Ш

T

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

возрасте 4 лет с четырьмя или пятью такими факторами риска вероятность избыточной массы тела была в 4 раза больше, чем у детей без них. Исследователи подчеркнули, что рацион питания детей и уровень их активности не влияли на результаты. Дети, которые быстро набирают массу в первые 3 мес жизни, больше склонны к развитию БА в подростковом возрасте.

Распространенность ожирения и БА стремительно нарастает во многих странах мира, в связи с этим изучение клинических особенностей и разработка тактики лечения БА в сочетании с ожирением крайне актуальны. Физиологические изменения при БА на фоне ожирения включают изменение функциональных показателей, усиление симптомов БА, провоспали-тельные эффекты. Ведение тучных больных БА отличается от тактики лечения пациентов с атопической БА. Для уменьшения ущерба от БА и ожирения требуются усилия общест венного здравоохранения по разработке эффективных мер

индивидуальной, популяционной и государственной профилактики.

Список литературы

1. Stevens G.A. et al. // Popul. Health Metr. 2012. V. 10. P. 22.

2. Beuther D.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 175. Р. 661.

3. Hallstrand T.S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 116. Р. 1235.

4. Lugogo N.L. et al. // J. Appl. Physiol. 2010. V. 108. P. 729.

5. WHO: Global Database on Body Mass Index. http://www.assessmentpsychology. com/icbmi.htm

6. Taylor B. et al. // Thorax. 2008. V. 63. Р. 14.

7. Weiss S.T. // Nat. Immunol. 2005. V. 6. Р. 537.

8. Leiria L.O. et al. // Metabolism. 2015. V. 64. P. 172.

9. Haldar P. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 178. P. 218.

10. Moore W.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 181. P. 315.

11. Boulet L.P. // Clin. Exp. Allergy. 2015. V. 45. P. 75.

12. Sideleva O. et al. // J. Cell. Biochem. 2014. V. 115. P. 421.

13. Farzan S. // J. Allergy (Cairo). 2013. V. 2013. P. 602908.

14. Leiria L.O. et al. // Metabolism. 2015. V. 64. P. 172.

15. Permaul Р. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2014. V. 113. P. 244.

16. Rastogi D. et al. // Chest. 2012. V. 141. P. 895.

17. Lang J.E. // Pediatr. Allergy Immunol. Pulmonol. 2012. V. 25. P. 64.

18. Sanchez-Zauco N. et al. // Allergy Asthma Proc. 2014. V. 35. P. 34.

19. Tantisira K.G., Weiss S.T. // Thorax. 2001. V. 56. P. 64.

20. Бойков В.А. и др. // Бюл. сибирск. мед. 2013. Т. 12. № 1. С. 86.

21. Brashier B., Salvi S. // J. Allergy (Cairo).

2013. V. 2013. P. 198068.

22. Lauhkonen E. et al. // Pediatr. Pulmonol.

2014. doi: 10.1002/ppul.23085.

23. Schatz M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013. V. 1. P. 618.

24. Novosad S. et al. // J. Allergy (Cairo).

2013. V. 2013. P. 538642.

25. Schatz M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. V. 133. P. 1549.

26. Sutherland E.R. et al. // PLoS ONE.

2012. V. 7. P. e36631.

27. Sutherland R. // Ann. N.Y. Acad. Sci.

2014. V. 1311. P. 31.

28. Farzan S. // J. Allergy (Cairo). 2013.

2013. P. 602908.

29. Hakala K. et al. // Chest. 2000. V. 118. P. 1315.

30. Stenius-Aarniala B. et al. // BMJ. 2000. V. 320. P. 827.

31. Moreira A. et al. // Allergy. 2013. V. 68. P. 425.

32. Sullivan S. et al. // Hepatology. 2012. V. 55. P. 1738.

33. Pradeepan S. et al. // Curr. Allergy Asthma Rep. 2013. V. 13. P. 434.

34. Reddy R.C. et al. // Obes. Surg. 2011. V. 21. P. 200.

35. Sheena D. et al. // Dermatoendocrinol. 2012. V. 4. P. 137.

36. Sonnenschein-van der Voort A.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. P. 10.1016/j.jaci.2014.10.046

37. Crozier S.R. et al. // Am. J. Clin. Nutr. 2010. V. 91. P. 1745.

Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:

"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 330 руб., на один номер - 165 руб.

Подписной индекс 45967.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на этот и любой другой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51

v г

^Дстма и аллергия • 1/2015

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.