CC BY
25
Дискуссии
Дискуссии
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.24+616.331.34]-089: 616.13-007.272-021.6
Маслов Л.Н.1, Цибульников С.Ю.12, Цепокина А.В.3, Хуторная М.В.3, Кутихин А.Г.3, Цибульникова М.Р.12, Басалай М.В.4, Мрочек А.Г.4
ФЕНОМЕН ДИСТАНТНОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ И ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии», 634012, г. Томск, Россия; ^Национальный исследовательский Томский политехнический университет, 634050, г. Томск; 3ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, 650002, г. Кемерово; 4 «Республиканский научно-практический центр "Кардиология"», 220036, г. Минск, Беларусь
Для корреспонденции: Маслов Леонид Николаевич — д-р мед. наук, проф., руководитель лаб. экспериментальной кардиологии; е-mail: Maslov@cardio-tomsk.ru
Данные литературы об эффективности дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП) в профилактике повреждений легких имеют противоречивый характер. Авторы одних работ утверждают, что ДИП предупреждает поражение легких при хирургических вмешательствах, авторы других публикаций считают, что ДИП не оказывает пульмонопротекторного действия. Вполне очевидно, что назрела настоятельная необходимость в проведении многоцентровых рандомизированных исследований, направленных на изучение пульмонопротекторного эффекта ДИП. Требует клинической оценки эффективность ДИП при тромбоэмболии легочных артерий, при трансплантации легких и при инфаркте кишечника. ДИП предотвращает повреждение кишечника, вызванное протезированием аневризмы брюшного отдела аорты. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ДИП дает гепато-протекторный эффект при ишемии и реперфузии печени, при септическом или геморрагическом шоке. Вопрос о том, оказывает ли ДИП протекторное действие при ишемии и реперфузии поджелудочной железы, остается открытым. Ключевые слова: дистантное прекондиционирование; легкие; желудок; кишечник; печень; поджелудочная железа.
Для цитирования: Маслов Л.Н., Цибульников С.Ю. , Цепокина А.В., Хуторная М.В., Кутихин А.Г., Цибульникова М.Р., Басалай М.В., Мрочек А.Г. Феномен дистантного прекондиционирования. Перспективы применения при патологии легких и желудочно-кишечного тракта. Клин. мед. 2016; 94 (5): 395—400. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-395-400
Maslov L.N.1, Tsibulnikov S.Yu.12, Tsepokina A.V.3, Khutornaya M.V.3, Kutikhin A.G.3, Tsibulnikova M.R.12, Basalay M.V.4, MrochekA.G.4
REMOTE PRECONDITIONING PHENOMENON. PROSPECTS FOR USE IN PATHOLOGY OF LUNG AND GASTROINTESTINAL TRACT
'Research Institute for Cardiology, Tomsk, Russia; 2National Research Tomsk Polytechnic University, Tomsk, Russia; 3Research institute of complex problems of cardiovascular disease, Kemerovo, Russia; 4Republican Scientific and Practical Center «Cardiology», Minsk, Belarus
The literature data on the effectiveness of remote ischemic preconditioning (RIP) in the prevention of lung injury are contradictory. Authors of some works argue that RIP prevents lung damage during surgical interventions, the authors of other publications claim that the RIP does not protect lung against pathological processes. It is obvious that there is an urgent need for multicenter, randomized trials aimed at studying RIP protective effects against pathological processes in lung. Also required is clinical evaluation of the effectiveness of RIP in the thromboembolism of pulmonary arteries, the transplantation of the lungs and intestinal infarction. Remote preconditioning prevents the intestine injury associated with abdominal aortic aneurysm repair. Experimental data indicate that RIP has the hepatoprotective effect during ischemia and reperfusion injury of liver, septic or haemorrhagic shock. The question of whether the DIP has a protective effect during ischemia-reperfusion of the pancreas remains open.
Keywords: remote preconditioning; lung; stomach; intestines; liver; pancreas.
Citation: Maslov L.N., Tsibulnikov S.Yu., Tsepokina A.V., Khutornaya M.V., Kutikhin A.G., Tsibulnikova M.R., Basalay M.V., Mrochek A.G. Remote preconditioning phenomenon. prospects for use in pathology of lung and gastrointestinal tract. Klin. med. 2016; 94 (5): 395—400. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-395-400
Correspondence to: Leonid N. Maslov — MD, PhD, DSc; е-mail: Maslov@cardio-tomsk.ru
Received 19.08.15 Accepted 15.12.15
В 1996 г. группа кардиологов, которую возглавлял проф. D. Duncker, открыла феномен, названный позднее дистантным ишемическим прекондициони-рованием — ДИП (remote ischemic preconditioning) [1].
В экспериментах на крысах исследователи обнаружили, что кратковременная (15 мин) окклюзия брыжеечной или почечной артерии способствует уменьшению размера инфаркта миокарда, формирующегося после
коронароокклюзии (60 мин) и последующей реперфу-зии [1]. В настоящее время феноменом ДИП принято называть повышение устойчивости к длительной ишемии и реперфузии одного органа после кратковременной ишемии и реперфузии другого органа. Полагают, что кратковременная ишемия и реперфузия вызывает выброс в кровоток гуморального фактора(ов), которые повышают толерантность органов и тканей к ишемии и реперфузии [2—6]. Предполагают, что подобными факторами могут быть эндогенные каннабиноиды [2], эритропоэтин [3] или опиоидные пептиды [4—6]. Молекулярная природа этого гуморального фактора(ов) до сих пор не установлена, поэтому экспериментаторы и клиницисты для защиты органов и тканей от патологических факторов используют сам феномен ДИП. В настоящем обзоре мы проанализируем публикации, касающиеся перспектив применения ДИП при заболеваниях легких и желудочно-кишечного тракта.
Применение дистантного прекондиционирова-ния при заболеваниях легких. Поиск новых подходов к профилактике и терапии заболеваний легких является актуальной задачей современной пульмонологии. Определенный оптимизм в этом отношении внушает феномен ДИП. Действительно, показано, что ДИП повышает устойчивость легких к действию ишемии и реперфузии [7]. Так, в опытах на свиньях моделировали ишемию (90 мин) и реперфузию (4 ч) левого легкого [7]. ДИП индуцировали с помощью трех сеансов окклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин) левой общей бедренной артерии. Повреждение легких оценивали по сопротивлению легочных сосудов, давлению в легочной артерии, парциальному давлению кислорода (РО2) в легочных венах и артериях и по количеству тканевых макрофагов. Кроме того, в плазме крови определяли уровень провоспалительных цитокинов — ин-терлейкинов (ИЛ) ф и 6 — как показатель синдрома системной воспалительной реакции. ДИП уменьшало признаки повреждения легких, уровень ИЛ-1Р в плазме крови, а количество макрофагов в легочной ткани уменьшалось до контрольных значений [7], что свидетельствует о супрессии системного воспалительного ответа на ишемию и реперфузию легких. Системная воспалительная реакция в ответ на ишемию и репер-фузию того или иного органа часто является причиной дистантного поражения легких [8, 9]. В исследовании, выполненном А. Шш и соавт. [8], дистантное повреждение легких у кроликов моделировали с помощью окклюзии (30 мин) и реперфузии инфраренального отдела аорты. Повреждение легких оценивали по инфильтрации в легочную ткань полиморфно-ядерных лейкоцитов, отеку и легочному застою. ДИП воспроизводили с помощью трех циклов окклюзии (5 мин) и реперфу-зии (5 мин) аксиллярной артерии [8]. ДИП способствовало уменьшению инфильтрации легких иммунными клетками [8]. В исследовании, выполненном в 2015 г. [9], дистантное повреждение легких у крыс воспроизводили с помощью окклюзии (40 мин) и реперфузии
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(5)
_DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-395-400
Discussions
(2 ч) брыжеечной артерии. У части животных ДИП индуцировали с помощью трех циклов окклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин) брыжеечной артерии. О повреждении легких судили по уровню в ткани легких миелопероксидазы (маркер нейтрофилов), малонового диальдегида — МДА (один из конечных продуктов перекисного окисления липидов), по содержанию про-воспалительных цитокинов: ИЛ-ф и фактора некроза опухолей а (ФНОа). Оказалось, что ДИП способствует уменьшению количества миелопероксидазы, МДА, ИЛ-1Р и ФНОа в легочной ткани, что авторы рассматривают как признак уменьшения повреждения легких после ишемии и реперфузии кишечника [9].
В 2015 г. T. Jiang и соавт. [10] опубликовали результаты экспериментов на кроликах с аллотранспланта-цией легких. В контрольную группу вошли животные, у которых осуществляли только трансплантацию. У части доноров выполняли классическое прекондициони-рование, т. е. кратковременную ишемию и реперфузию легких in situ. Дистантное прекондиционирование у реципиента осуществляли с помощью кратковременной ишемии и реперфузии задней конечности перед трансплантацией, а прекондиционирование — посредством такого же воздействия после трансплантации легкого. Прекондиционирование— кратковременная ишемия и реперфузия органа во время длительной ишемии другого органа. Через 1 и 2 ч определяли следующие показатели: РО2 в крови, уровень ФНОа и МДА в сыворотке крови, соотношение сырая масса/сухая масса для легочной ткани как показатель отека легкого [10]. Оказалось, что ДИП и классическое прекондиционирова-ние предупреждают отек легкого, способствуют повышению РО2 в крови, снижают концентрацию ФНОа и МДА в сыворотке крови. Следовательно, ДИП и обычное прекондиционирование оказывают положительное действие в раннем периоде после аллотрансплантации легкого, по-видимому, за счет подавления системного воспалительного ответа на трансплантацию. Прекон-диционирование подобного действия не оказывало.
Представленные данные свидетельствуют о целесообразности клинических испытаний ДИП при алло-трансплантации легкого, при тромбоэмболии легочных артерий и при кардиохирургических вмешательствах, когда имеет место поражение легких, обусловленное системной воспалительной реакцией в ответ на хирургическое вмешательство [11, 12].
В исследовании, выполненном на овцах [13], показано, что ДИП может оказывать пульмонопротекторное действие. У животных воспроизводили 10-минутную ишемию и реперфузию передней нисходящей артерии и огибающей ветви левой коронарной артерии без кар-диоплегической остановки сердца, т. е. имитировали коронарное шунтирование (КШ) без искусственного кровообращения (ИК). Прекондиционирование индуцировали с помощью трех циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) подвздошной артерии. Выяснилось, что ДИП способствует улучшению газообмена в
Дискуссии
легких [13]. Пульмонопротекторный эффект ДИП подтвержден Я. КЪагЬа^а и соавт. [14] в опытах на свиньях с ИК и кардиоплегической остановкой сердца (2 ч). Прекондиционирование воспроизводили посредством четырех циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) задней конечности. В сыворотке крови определяли маркер некроза миокарда тропонин I, оценивали концентрацию лактата как показатель гипоксии тканей. Кроме того, определяли аэродинамическое сопротивление дыхательных путей и упругость легочной ткани после отключения ИК. Уровень тропонина I и лактат-аци-доз были меньше у прекондиционированных свиней, что свидетельствует о кардиопротекторном эффекте ДИП и уменьшении гипоксии тканей. Аэродинамическое сопротивление дыхательных путей было ниже (р = 0,02) у прекондиционированных особей. Кроме того, отмечалась тенденция к улучшению упругости легочной ткани (р = 0,07). Эти данные позволили авторам заключить, что ДИП оказывает кардиопротектор-ное и пульмонопротекторное действие в условиях ИК и кардиоплегической остановки сердца [14].
Первая публикация о защите легких посредством ДИП у кардиохирургических пациентов появилась в 2006 г. [15]. Детей (средний возраст 1,5 года) с врожденными пороками сердца рандомизировали на 2 группы: контрольную (п = 20, только операция) и основную (п = 17, ДИП + операция) [15]. Кардиохирургическое вмешательство осуществлялось в условиях ИК. ДИП обеспечивали с помощью четырех циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) нижней конечности. В послеоперационном периоде у прекондиционированных пациентов уровень тропонина I в сыворотке крови был ниже, инотропная поддержка — меньше, аэродинамическое сопротивление дыхательных путей — ниже, что свидетельствует о кардиопротекторном и пульмоно-протекторном эффектах ДИП [15]. Аналогичую работу выполнили в 2010 г. 2. Wenwu и соавт. [16]. В исследование были включены дети первого месяца жизни с врожденными пороками сердца, у которых перед операцией с использованием ИК за 24 и 1 ч до операции осуществляли ДИП с помощью трех циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) верхней конечности. В ходе наблюдения за пациентами установлено, что ДИП способствует снижению уровня маркеров некроза миокарда креатинфосфокиназы-МВ и тропонина I в сыворотке крови, что свидетельствует о кардиопро-текторном эффекте ДИП. Одновременно зафиксировано повышение упругости легочной ткани и снижение дыхательного коэффициента (ДК), что авторы расценили как пульмонопротекторный эффект ДИП [16]. Кардиохирурги связывают оба эффекта с уменьшением системного воспалительного ответа на хирургическое вмешательство после прекондиционирования. Действительно, уровень провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови был ниже, а концентрация противовоспалительного ИЛ-10 была выше у прекондиционированных детей [16]. В 2013 г.
опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного исследования, включавшего 62 пациента, у которых выполнялось протезирование аневризмы брюшного отдела аорты [17]. ДИП воспроизводили посредством трех циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) руки. Функциональное состояние легких оценивали по разнице артериального (РаО2) и альвеолярного (РАО2) напряжения кислорода, по ДК и коэффициенту PaO2/PAO2. Авторы установили, что ДИП способствует повышению упругости легочной ткани, PaO2, снижению ДК. Кроме того, ДИП уменьшал разницу РаО2 и РАО2. Все эти изменения авторы расценили как признак уменьшения повреждения легких после ДИП [17]. Пульмонопротекторный эффект ДИП, по всей видимости, был связан с подавлением системной воспалительной реакции на хирургическое вмешательство, поскольку у прекондиционированных больных в послеоперационном периоде отмечался более низкий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНОа) и МДА в сыворотке крови [17].
В 2014 г. C. Li и соавт. [18] опубликовали результаты наблюдений за больными (n = 216), у которых выполнялась резекция легких. В основной группе перед операцией проводили ДИП посредством трех циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) руки. Установ-лено, что ДИП способствует повышению отношения PaO2/FiO2, где FiO2 — фракция кислорода во вдыхаемом воздухе. У прекондиционированных пациентов уменьшалась длительность пребывания в стационаре. Пульмонопротекторный эффект ДИП авторы связывают с уменьшением системного воспалительного ответа на хирургическое вмешательство, поскольку у пре-кондиционированных больных в послеоперационном периоде отмечался более низкий уровень провоспали-тельных цитокинов (ИЛ-8, ФНОа) и МДА в сыворотке крови [18].
Впрочем, не всем кардиохирургам удалось выявить пульмонопротекторный эффект ДИП. В исследование, выполненное в Великобритании, были включены 162 пациента с КШ в условиях ИК [19]. В основной группе (n = 80) перед операцией выполняли ДИП посредством трех сеансов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) верхней конечности, в контрольную группу были включены больные, у которых выполняли только КШ. Авторам не удалось обнаружить ни кардиопротектор-ного, ни пульмонопротекторного эффекта прекондици-онирования [19]. Повреждение сердца они оценивали по уровню тропонина в сыворотке крови, а легочную дисфункцию — по отношению PaO2/FiO2. Аналогичные данные получили J. Kim и соавт. [20] в ходе клинических наблюдений за пациентами (n = 54), у которых проводилась хирургическая коррекция поражения клапанов сердца. В основной группе ДИП осуществляли с помощью трех сеансов ишемии (10 мин) и реперфузии (10 мин) нижней конечности сразу же после наркоза. В контрольную группу вошли больные, у которых ДИП не проводили. В обеих группах в послеоперационном
периоде отмечалось снижение отношения Ра02/БЮ2 по сравнению с исходными значениями до операции. Различий этого показателя в группах авторам выявить не удалось [20], что свидетельствует об отсутствии пульмонопротекторного эффекта ДИП. В 2014 г. были опубликованы результаты метаанализа, по результатам которого авторы утверждают, что у кардиохирургиче-ских пациентов ДИП пульмонопротекторного действия не оказывает [21].
Таким образом, в настоящее время данные литературы имеют противоречивый характер: авторы одних работ утверждают, что ДИП предупреждает поражение легких при хирургических вмешательствах [15—18], авторы других публикаций считают, что ДИП пульмо-нопротекторного действия не оказывает [19—21]. Вполне очевидно, что назрела настоятельная необходимость в проведении многоцентровых рандомизированных исследований, направленных на изучение пульмонопро-текторного эффекта ДИП. Требует клинической оценки эффективность ДИП при тромбоэмболии легочных артерий и при трансплантации легких.
Применение дистантного прекондиционирова-ния при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Первая публикация, свидетельствующая о кардио-протекторном действии кратковременной ишемии и реперфузии кишечника, появилась в 1996 г. [1], а первая экспериментальная работа, в которой изучался га-стропротекторный эффект ДИП, была опубликована в 2004 г. [22]. ДИП воспроизводили с помощью кратковременной ишемии сердца или печени с последующей окклюзией (30 мин) и реперфузией (3 ч) чревной артерии [22]. Ишемия и реперфузия желудка провоцировала появление многочисленных поражений этого органа и уменьшение кровотока в желудке в реперфузионном периоде. ДИП в значительной мере уменьшало эти нарушения. Ваготомия или введение капсаицина, который истощает запасы ген-кальцитонинового пептида в сенсорных нервах, в значительной мере ослабляло га-стропротекторное действие ДИП. Авторы заключили, что гастропротекторный эффект ДИП требует сохранения иннервации желудка [22]. Вполне очевидно, что в клинической практике для защиты желудка никто не будет применять даже кратковременную ишемию и ре-перфузию сердца или печени. К сожалению, до сих пор отсутствуют экспериментальные данные о гастропро-текторном эффекте ишемии и реперфузии скелетных мышц, поэтому пока не приходится говорить о перспективах применения ДИП в клинике, например для лечения язвенной болезни желудка.
В 2011 г. I. 8аеЫ и соавт. [23] опубликовали результаты первой экспериментальной работы, посвященной ДИП тонкой кишки. Эксперименты проводили на крысах, у которых пересаживали кишку других крыс после холодовой ишемии (3 ч). У крыс-доноров осуществляли локальное прекондиционирование кишечника с помощью наложения (10 мин) микроваскулярного зажима на брыжеечную артерию с последующей реперфузией
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(5)
_DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-395-400
Discussions
(30 мин) до забора кишки на трансплантацию. Дистантное прекондиционирование воспроизводили посредством трех циклов окклюзии (15 мин) и реперфузии (15 мин) инфраренального отдела аорты перед пересадкой кишки. Установлено, что как локальное, так и дистантное прекондиционирование способствует снижению в сыворотке крови реципиентов уровня маркеров цитолиза: лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартат- и аланинаминотрансферазы. Эти данные позволили авторам публикации заключить, что прекондициониро-вание защищает тонкую кишку от патогенного действия ишемии и реперфузии и повышает эффективность трансплантации [23]. Существование феномена ДИП кишечника было подтверждено в работе N. Erling и соавт. [24], выполненной на крысах с окклюзией (20 мин) и реперфузией (2 ч) брюшной аорты выше уровня отхождения чревной артерии. Локальное прекондици-онирование моделировали с помощью двух циклов окклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин) указанного участка аорты, а ДИП воспроизводили посредством двух сеансов окклюзии (10 мин) и реперфузии (10 мин) ин-фраренального отдела брюшной аорты. Интравиталь-ная микроскопия показала, что ДИП и локальное пре-кондиционирование предотвращают адгезию лейкоцитов в венулах кишечника и супрессируют миграцию этих клеток в интерстиций. Иммуногистохимическое исследование брыжейки показало, что ДИП подавляет экспрессию белков адгезии (Р-селектин, Е-селектин, молекула межклеточной адгезии-1) в ответ на ишемию и реперфузию кишечника [24]. Авторы сделали вывод: ДИП предупреждает появление нарушений микроциркуляции в брыжейке в ответ на ишемию и реперфузию кишечника. Представленные экспериментальные данные свидетельствуют о перспективности проведения клинической апробации ДИП в терапии инфаркта кишечника.
Результаты первой клинико-экспериментальной работы, посвященной ДИП тонкой кишки, опубликованы в 2012 г. [25]. Прекондиционирование у добровольцев обеспечивали с помощью четырех циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5) руки, зажим накладывали на плечо. Полученную сыворотку крови вносили в среду инкубации культуры клеток кишечника человека CaCo-2 с последующим моделированием гипоксии (1 ч) и реоксигенации (от 15 мин до 48 ч) этих клеток [25]. Некроз клеток CaCo-2 оценивали по уровню ЛДГ в среде инкубации. Оказалось, что сыворотка преконди-ционированных пациентов способствует уменьшению реоксигенационного некроза клеток кишечника [25].
В исследование, выполненное в Китае, были включены 62 пациента с протезированием аневризмы брюшного отдела аорты [17]. Прекондиционирование вызывали с помощью трех сеансов ишемии (5 мин) и ре-перфузии (5 мин) руки. В послеоперационном периоде в сыворотке крови определяли маркеры повреждения кишечника: кишечный белок, связывающий жирные кислоты, эндотоксин и диаминоксидазу. Выяснилось,
Дискуссии
что ДИП в значительной мере (p < 0,001) уменьшает повышение указанных маркеров в сыворотке крови в ответ на хирургическое вмешательство. Анестезиологи заключили, что ДИП предотвращает повреждение кишечника, вызванное протезированием аневризмы брюшного отдела аорты [17]. К сожалению, это пока единственная клиническая работа, посвященная применению ДИП для профилактики повреждения кишечника у больных с хирургической коррекцией аневризмы брюшного отдела аорты.
В 2006 г. S. Kanoria и соавт. [26] установили, что ДИП способно предупреждать ишемические и репер-фузионные повреждения печени. У кроликов авторы моделировали тотальную ишемию (25 мин) и реперфу-зию (2 ч) печени. ДИП индуцировали с помощью трех циклов ишемии (10 мин) и реперфузии (10 мин) задней конечности. Оказалось, что ДИП предупреждает ре-перфузионное повышение активности ЛДГ, аспартат- и аланинаминотрансферазы в сыворотке крови [26], что свидетельствует о гепатопротекторном действии пре-кондиционирования. Гистологические исследования также подтвердили гепатопротекторный эффект ДИП. Сходные данные получили I. Lai и соавт. [27] в опытах на крысах.
Известно, что летальность при тяжелом сепсисе составляет 20%, а при септическом шоке — 45% [28]. Уста -новлено, что в патогенезе сепсиса и септического шока важную роль играют липополисахариды (ЛПС) бактериальной стенки, которые являются эндотоксином, поражающим многие органы, в том числе и печень [29], поэтому одной из экспериментальных моделей сепсиса является состояние после введения ЛПС животным, у которых ЛПС вызывают септический шок, сопровождающейся системной воспалительной реакцией. В 2014 г. Y. Kim и соавт. [30] опубликовали результаты своих экспериментов на мышах, у которых септический шок моделировали с помощью внутрибрюшинно-го введения ЛПС. ДИП индуцировали с помощью трех циклов ишемии (10 мин) и реперфузии (10 мин) задней конечности перед инъекцией ЛПС. ДИП в 13 раз повышало выживаемость животных, способствовало снижению уровня провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-6) в сыворотке крови, уменьшало выраженность гистопатологических изменений в печени [30]. В аналогичном исследовании, выполненном на мышах, H. Shin и соавт. [31] показано, что ДИП препятствует аккумуляции нейтрофилов в печени, подавляет формирование микроабсцессов в этом органе после инъекции эндотоксина. Одновременно отмечается уменьшение повышения уровня ФНОа в сыворотке крови [31]. Представленные данные свидетельствуют о том, что ДИП препятствует возникновению системного воспалительного ответа на введение ЛПС и тем самым дает гепато-протекторный эффект. Недавно было показано, что ДИП препятствует поражению печени у мышей при геморрагическом шоке за счет подавления системной воспалительной реакции на кровотечение [32].
В экспериментах на крысах показано, что ДИП препятствует нарушению микроциркуляции и воспалению в поджелудочной железе после ишемии (2 ч) и реперфузии (2 ч) названной железы [33]. Прекондиционирование в этой работе индуцировали посредством окклюзии (15 мин) и реперфузии (60 мин) инфраренального отдела аорты [33]. В 2009 г. S. Nikeghbalian и соавт. [34] получили сходные данные. В то же время физиологам из Польши не удалось обнаружить протекторного эффекта ДИП при ишемии (30 мин) и реперфузии поджелудочной железы [35]. Прекондиционирование они моделировали с помощью двух сеансов окклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин) бедренной или почечной артерии. Таким образом, вопрос о том, дает ли ДИП протекторный эффект при ишемии и реперфузии поджелудочной железы, остается открытым. Заключение
Данные литературы об эффективности дистантного прекондиционирования в профилактике повреждений легких имеют противоречивый характер. Авторы одних работ утверждают, что дистантное преконди-ционирование предупреждает поражение легких при хирургических вмешательствах, авторы других публикаций считают, что дистантное прекондиционирова-ние не дает пульмонопротекторного эффекта. Вполне очевидно, что назрела настоятельная необходимость в проведении многоцентровых рандомизированных исследований, направленных на изучение пульмоно-протекторного эффекта дистантного прекондициони-рования. Требует клинической оценки эффективность дистантного прекондиционирования при тромбоэмболии легочных артерий и при трансплантации легких. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что дистантное прекондиционирование предупреждает появление нарушений микроциркуляции в брыжейке в ответ на ишемию и реперфузию кишечника. Необходимо проведение клинической апробации дистантного прекондиционирования при терапии инфаркта кишки. Дистантное прекондиционирование предотвращает повреждение кишечника, вызванное протезированием аневризмы брюшного отдела аорты, предупреждает ишемические и реперфузионные повреждения печени, дает гепатопротекторный эффект при септическом и геморрагическом шоке. Вопрос о том, оказывает ли дистантное прекондиционирование протекторное действие при ишемии и реперфузии поджелудочной железы, остается открытым.
Статья подготовлена при поддержке Российского научного фонда (грант 14-15-00008). Авторы выражают признательность Н.А. Данильченко за техническую помощь.
ЛИТЕ РА Т У РА / REFERENCES
1. Verdouw P.D., Gho B.C., Koning M.M., Schoemaker R.G., Duncker D.J. Cardioprotection by ischemic and nonischemic myocardial stress and ischemia in remote organs. Implications for the concept of ischemic preconditioning. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996; 793: 27—42.
2. Hajrasouliha A.R., Tavakoli S., Ghasemi M., Jabehdar-Maralani P., Sadeghipour H., Ebrahimi F. et al. Endogenous cannabinoids
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(5) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-5-395-400
contribute to remote ischemic preconditioning via cannabinoid CB2 receptors in the rat heart. Eur. J. Pharmacol. 2008; 579 (1—3): 246—52.
3. Oba T., Yasukawa H., Nagata T., Kyogoku S., Minami T., Nishihara M. et al. Renal nerve-mediated erythropoietin release confers cardioprotection during remote ischemic preconditioning. Circ. J. 2015; 79 (7): 1557—67.
4. Patel H.H., Moore J., Hsu A.K., Gross G.J. Cardioprotection at a distance: mesenteric artery occlusion protects the myocardium via an opioid sensitive mechanism. J. Mol. Cell. Cardiol. 2002; 34 (10): 1317—23.
5. Dickson E.W., Tubbs R.J., Porcaro W.A., Lee W.J., Blehar D.J., Carraway R.E. et al. Myocardial preconditioning factors evoke mesenteric ischemic tolerance via opioid receptors and KATP channels. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002; 283 (1): H22—8.
6. Rehni A.K., Singh N., Jaggi A.S. Possible involvement of insulin, endogenous opioids and calcitonin gene-related peptide in remote ischaemic preconditioning of the brain. Yakugaku Zasshi. 2007; 127 (6): 1013—20.
7. Waldow T., Alexiou K., Witt W., Albrecht S., Wagner F., Knaut M. et al. Protection against acute porcine lung ischemia/reperfusion injury by systemic preconditioning via hind limb ischemia. Transplant. Int. 2005; 18 (2): 198—205.
8. Ulus A.T., Yavas S., Sapmaz A., Sakaogullari Z., Simsek E., Ersoz S. et al. Effect of conditioning on visceral organs during indirect ischemia/reperfusion injury. Ann. Vasc. Surg. 2014; 28 (2): 437—44.
9. Wang Z., Ji Y., Wang S., Wang R., Li Z., Kang A. et al. Protective effect of intestinal ischemic preconditioning on ischemia reperfusion-caused lung injury in rats. Inflammation. 2015; 38 (1): 424—32.
10. Jiang T., Liu Y., Ma M., Zong L., Yiliyaer X., Zhang H. et al. The role of remote ischemic preconditioning in ischemia-reperfusion injury in rabbits with transplanted lung. Clin. Lab. 2015; 61 (5—6): 481—6.
11. Massoudy P., Zahler S., Becker B.F., Braun S.L., Barankay A., Meisner H. Evidence for inflammatory responses of the lungs during coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass. Chest. 2001; 119 (1): 31—6.
12. Chew M.S., Brandslund I., Brix-Christensen V., Ravn H.B., Hjortdal V.E., Pedersen J. et al. Tissue injury and the inflammatory response to pediatric cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a descriptive study. Anesthesiology. 2001; 94 (5): 745—53.
13. Xia Z., Herijgers P., Nishida T., Ozaki S., Wouters P., Flameng W. Remote preconditioning lessens the deterioration of pulmonary function after repeated coronary artery occlusion and reperfusion in sheep. Can. J. Anaesth. 2003; 50 (5): 481—8.
14. Kharbanda R.K., Li J., Konstantinov I.E., Cheung M.M., White P. A., Frndova H. et al. Remote ischaemic preconditioning protects against cardiopulmonary bypass-induced tissue injury: a preclinical study. Heart. 2006; 92 (10): 1506—11.
15. Cheung M.M., Kharbanda R.K., Konstantinov I.E., Shimizu M., Frndova H., Li J. et al. Randomized controlled trial of the effects of remote ischemic preconditioning on children undergoing cardiac surgery: first clinical application in humans. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47 (11): 2277—82.
16. Wenwu Z., Debing Z., Renwei C., Jian L., Guangxian Y., Pingbo L. et al. Limb ischemic preconditioning reduces heart and lung injury after an open heart operation in infants. Pediatr. Cardiol. 2010; 31 (1): 22—9.
17. Li C., Li Y.S., Xu M., Wen S.H., Yao X., Wu Y. et al. Limb remote ischemic preconditioning for intestinal and pulmonary protection during elective open infrarenal abdominal aortic aneurysm repair: a randomized controlled trial. Anesthesiology. 2013; 118 (4): 842—52.
18. Li C., Xu M., Wu Y., Li Y.S., Huang W.Q., Liu K.X. Limb remote ischemic preconditioning attenuates lung injury after pulmonary resection under propofol-remifentanil anesthesia: a randomized controlled study. Anesthesiology. 2014; 121 (2): 249—59.
Discussions
19. Rahman I.A., Mascaro J.G., Steeds R.P., Frenneaux M.P., Nightingale P., Gosling P. et al. Remote ischemic preconditioning in human coronary artery bypass surgery: from promise to disappointment? Circulation. 2010; 122 (11, Suppl.): S53—9.
20. Kim J.C., Shim J.K., Lee S., Yoo Y.C., Yang S.Y., Kwak Y.L. Effect of combined remote ischemic preconditioning and postconditioning on pulmonary function in valvular heart surgery. Chest. 2012; 142 (2): 467—75.
21. Haji Mohd Yasin N.A., Herbison P., Saxena P., Praporski S., Konstantinov I.E. The role of remote ischemic preconditioning in organ protection after cardiac surgery: a meta-analysis. J. Surg. Res. 2014; 186 (1): 207—16.
22. Brzozowski T., Konturek P.C., Pajdo .R, Kwiecien S., Sliwowski Z., Drozdowicz D. et al. Importance of brain-gut axis in the gastroprotection induced by gastric and remote preconditioning. J. Physiol. Pharmacol. 2004; 55 (1, Pt 2): 165—77.
23. Saeki I., Matsuura T., Hayashida M., Taguchi T. Ischemic preconditioning and remote ischemic preconditioning have protective effect against cold ischemia-reperfusion injury of rat small intestine. Pediatr. Surg. Int. 2011; 27 (8): 857—62.
24. Erling N., Montero E.F., Sannomiya P., Poli-de-Figueiredo L.F. Local and remote ischemic preconditioning protect against intestinal ischemic/reperfusion injury after supraceliac aortic clamping. Clinics (SaoPaulo). 2013; 68 (12): 1548—54.
25. Zitta K., Meybohm P., Bein B., Heinrich C., Renner J., Cremer J. et al. Serum from patients undergoing remote ischemic preconditioning protects cultured human intestinal cells from hypoxia-induced damage: involvement of matrixmetalloproteinase-2 and -9. Mol. Med 2012; 18: 29—37.
26. Kanoria S., Jalan R., Davies N.A., Seifalian A.M., Williams R., Davidson B.R. Remote ischaemic preconditioning of the hind limb reduces experimental liver warm ischaemia-reperfusion injury. Br. J. Surg. 2006; 93 (6): 762—8.
27. Lai I.R., Chang K.J., Chen C.F., Tsai H.W. Transient limb ischemia induces remote preconditioning in liver among rats: the protective role of heme oxygenase-1. Transplantation. 2006; 81 (9): 1311—7.
28. Wenzel R.P. Treating sepsis. N. Engl. J. Med. 2002; 347 (13): 966—7.
29. Riedemann N.C., Guo R.F., Ward P.A. The enigma of sepsis. J. Clin. Invest. 2003; 112 (4): 460—57.
30. Kim Y.H., Yoon D.W., Kim J.H., Lee J.H., Lim C.H. Effect of remote ischemic post-conditioning on systemic inflammatory response and survival rate in lipopolysaccharide-induced systemic inflammation model. J. Inflamm. (Lond.). 2014; 11: 16.
31. Shin H.J., Won N.H., Lee H.W. Remote ischemic preconditioning prevents lipopolysaccharide-induced liver injury through inhibition of NF-kB activation in mice. J. Anesth. 2014; 28 (6): 898—905.
32. Leung C.H., Caldarone C.A., Wang F., Venkateswaran S., Ailenberg M., Vadasz B. et al. Remote ischemic conditioning prevents lung and liver injury after hemorrhagic shock/resuscitation: potential role of a humoral plasma factor. Ann. Surg. 2015; 261 (6): 1215—25.
33. Oehmann C., Benz S., Drognitz O., Pisarski P., Hopt U.T., Obermaier R. Remote preconditioning reduces microcirculatory disorders in pancreatic ischemia/reperfusion injury. Pancreas. 2007; 35 (4): e45—50.
34. Nikeghbalian S., Mansoorian M.R., Hosseini S.M., Mardani P., Geramizadeh B., Hosseini S.A. Reduction of the severity of ischemia reperfusion-induced pancreatitis by ischemic pre-conditioning of the liver. Saudi J. Kidney Dis. Transplant. 2009; 20 (6): 1010—4.
35. Warzecha Z., Dembinski A., Ceranowicz P., Cieszkowski J., Konturek S.J., Dembinski M. et al. Ischemic preconditioning of the hindlimb or kidney does not attenuate the severity of acute ischemia/ reperfusion-induced pancreatitis in rats. J. Physiol. Pharmacol. 2008; 59 (2): 337—52.
Поступила 19.08.15 Принята в печать 15.12.15
