CC BY
235ФЕНОМЕН АКАТИЗИИ: КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, КЛАССИФИКАЦИЯ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
А.О. Ахмадулина1, О.С. Левин1, М.Г. Полуэктов2 1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования 2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки:
Левин Олег Семенович, oslevin@mail.ru
Ключевые слова:
акатизия, блокаторы дофаминовых рецепторов, экстрапирамидная патология, побочные эффекты нейролептиков, антиакатизические препараты
Для цитирования:
Ахмадулина А.О., Левин О.С., Полуэктов М.Г. Феномен акатизии: клиническая характеристика, классификация, дифференциальная диагностика, лечение. Фармакология & Фармакотерапия. 2022; (2): 34-44. БО! 10.46393/ 27132129_2022_2_34
Аннотация
Акатизия - одно из самых сложно диагностируемых состояний в нейропсихиатрии. Несмотря на то что она является одним из наиболее распространенных побочных эффектов препаратов, которые в той или иной степени блокируют дофаминовые рецепторы, акатизия не всегда распознается клиницистами. Такие пациенты имеют сложности в описании своих симптомов, создавая дополнительные трудности для диагностики и лечения. Акатизия обычно сопровождается экстрапирамидными двигательными нарушениями (т.е. двигательными нарушениями, которые возникают при повреждении кортикоспинальных, или пирамидных, трактов, базальных ганглиев); подразделяется на острую, подострую, хроническую, позднюю, связанную с отменой препарата и псевдоакатизию. Поэтому неудивительно, что акатизия, как правило, либо не диагностируется, либо диагностируется неправильно, что представляет собой серьезную проблему, которая может привести к таким неблагоприятным результатам, как плохая приверженность к лечению, обострение психиатрических симптомов, а в некоторых случаях к агрессии, насилию и самоубийству. В статье рассмотрены некоторые проблемы, связанные с дифференциальной диагностикой данного состояния, подходами к терапии, его взаимоотношениями с другими неврологическими расстройствами.
THE PHENOMENON OF AKATHISIA: CLINICAL CHARACTERISTICS, CLASSIFICATION, DIFFERENTIAL DIAGNOSIS, TREATMENT
A.O. Akhmadulina1, O.S. Levin1, M.G. Poluektov2
1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
2 Sechenov University, Moscow
For correspondence:
Oleg S. Levin, oslevin@mail.ru
Key words:
akathisia, dopamine receptor blockers, extrapyramidal pathology, side effects of neuroleptics, anti-akathisic drugs
For citation:
Akhmadulina A.O., Levin O.S., Poluektov M.G. The phenomenon of akathisia: clinical characteristics, classification, differential diagnosis, treatment. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022; (2): 34-44. DOI 10.46393/ 27132129_2022_2_34
Annotation
Akathisia is one of the most difficult to diagnose conditions in neuropsychiatry. Although it is one of the most common side effects of drugs that block dopamine receptors to varying degrees, akathisia is not always recognized by clinicians. Such patients have difficulty describing their symptoms, creating additional difficulties for diagnosis and treatment. Akathisia is usually accompanied by extrapyramidal motor disorders (i.e., motor disorders that occur when the corticospinal, or pyramidal, tracts, basal ganglia are damaged); it is subdivided into acute, subacute, chronic, late, drug withdrawal, and pseudoakathisia. Therefore, it is not surprising that akathisia is usually either not diagnosed or misdiagnosed, which is a serious problem that can lead to such adverse outcomes as poor adherence to treatment, exacerbation of psychiatric symptoms, and in some cases, aggression, violence and suicide. The article discusses some of the problems associated with the differential diagnosis of this condition, approaches to therapy, its relationship with other neurological disorders.
История и феноменология
Акатизия (буквально «неусидчивость») - состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью двигаться, чтобы уменьшить невыносимое чувство внутреннего беспокойства и дискомфорта [1]. Термин akatisie был изначально использован чехословацким ней-ропсихиатром Ladislav Hascovec на рубеже XIX-XX вв., вероятно в 19Q1 г. [2]. Термин состоит из греческих слов а (не) + k&Qiçu> (усаживание) - т.е. неспособность сесть. L. Hascovec считал, что акатизия - это, в первую очередь, двигательное расстройство, имеющее преимущественно психиатрическую основу (например, истерическое или конверсионное расстройство), и только у 1 из 2 пациентов, которых он изначально описывал, как оказалось, двигательный компонент сопровождался субъективным дискомфортом и «потребностью двигаться», что теперь является обязательным условием для диагностики. В 1923 г. акатизия была описана у пациентов с постэнце-фалитическим паркинсонизмом психиатрами Paul Robert Bing и Jean-Athanase Sicard, которые отнесли данное состояние к психиатрическому расстройству [2]. После открытия в 1950-х гг. нейролептиков было обнаружено, что акатизия является одним из побочных эффектов препаратов данной группы. Позже акатизия была соотнесена с другими нарушениями движений, которые вызывают антипсихотики, такими как паркинсонизм и дистония -так называемыми экстрапирамидными побочными эффектами (EPSE) [2]. Хотя термин «акатизия» рифмуется с термином «дискинезия» (а иногда даже пишется акате-зия), они происходят от разных греческих корней (нет никакого «кинезиса» или «движения» в этимологии слова «акатизия»), поэтому пишется только «акатизия».
Клинически акатизия состоит из двух компонентов: сенсорного (субъективная проблема, описываемая пациентом) и двигательного (объективные признаки, наблюдаемые клиницистом). Субъективная составляющая может существовать независимо от объективной, в частности в случаях легкого течения [3].
Субъективный дискомфорт при акатизии часто трудно описывается пациентами. Больные используют такие слова, как «тревога» или «зуд», даже если они на самом деле не являются сутью состояния. Кроме того, поскольку многие практикующие врачи сами никогда не испытывали этого состояния, в общении с пациентом им часто не хватает взаимопонимания [4]. За свою многолетнюю практику James B. Lohr и Mounir A. Soliman [4]
слышали множество описаний ощущений, которые испытывали пациенты с акатизией: «это чувство, как будто мои ноги горят внутри», «это чувство заставляет меня бегать по комнате или спрыгивать со своей кровати», «это как внутренний зуд и покалывание в моих костях, движения немного облегчают это чувство», «это как то чувство, как будто твоя нога засыпает и затем просыпается, и это не проходит», «я хочу выпрыгнуть из своей кожи». Тяжесть субъективных симптомов может быть оценена от «легко раздражающих» (и легко облегчаемых движениями конечностей или сменой положения) до «абсолютно невыносимых», которые ассоциируются с выраженной дисфорией и чувством «надвигающейся гибели» [4]. Наиболее тяжелые случаи связаны с мыслями о самоубийстве, с агрессией, насилием. Акатизия является одной из причин непостоянного приема лекарств [5, 6]. Наличие акатизии также усугубляет любые существующие психиатрические симптомы, часто ведущие к назначению или увеличению дозировки селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или ан-типсихотиков [7].
Объективным признаком акатизии являются движения, часто имеющие стереотипный характер. Типичный пациент с генерализованной акатизией, находясь в положении сидя, может поглаживать свою голову и шею, скрещивать ноги, раскачивать свое туловище, извиваться, вставать со стула и ходить взад-вперед. Акати-зические движения сложные, обычно стереотипные; один и тот же двигательный паттерн повторятся снова и снова. При легкой и умеренной тяжести симптомов в процесс вовлечены преимущественно нижние конечности (от бедра до лодыжек), а двигательный компонент включает в себя переминание с ноги на ногу при стоянии, качание ногой в положении сидя [1, 3]. Вовлечение в процесс нижних конечностей позволяет дифференцировать акатизию от других побочных эффектов блокаторов дофаминовых рецепторов (БДР), которые вовлекают другие части тела. Описаны клинические случаи вовлечения в процесс преимущественно верхней части туловища, шеи и лица [8, 9]. По мере прогрессирования акатизия может вовлекать все тело, в результате чего наблюдаются почти непрекращающиеся, переминающиеся, раскачивающиеся движения, часто сопровождающиеся прыжками, бегом и запрыги-ванием в кресло или на кровать [4]. Существуют работы, описывающие необычное распределение симптомов, например при гемиакатизии [10].
фармакология & фармакотерапия / выпуск № 2, 2022
SS
Несмотря на то что акатизия относится к двигательной или экстрапирамидной патологии, она должна рассматриваться как полноценный феномен, а не симптом, являющийся сенсомоторным расстройством, потому как существующий при этом расстройстве выраженный сенсорный компонент является определяющим состояние пациента. Действительно, именно сенсорная составляющая может быть основной проблемой для пациента, при этом двигательный компонент является вторичным [4].
Классификация и терминология
Классификация акатизии в основном существует в отношении лекарственно-индуцированных форм. Подтипы различаются между собой, как правило, по длительности и по времени возникновения симптомов.
Острая, подострая и хроническая акатизия [11-13]
Акатизия обычно возникает в течение нескольких дней - недель после начала приема БДР или увеличения его дозы. При развитии симптомов акатизия в течение первых недель считается острой, в более поздние сроки -подострой или хронической. Острая акатизия чаще возникает на фоне приема сильнодействующих нейролептиков, но наблюдается и при введении атипичных нейролептиков. Риск острой акатизии повышается при введении больших доз нейролептика или антипсихотика пролонгированного действия, а также при введении препарата парентерально. Степень тяжести симптомов акатизии может не меняться, усиливаться или уменьшаться с течением времени, распространяться на другие части тела. Хронической акатизия считается при наличии симптомов в течение нескольких месяцев и не является синонимом термина «поздняя акатизия», раскрываемого далее.
Акатизия, связанная с отменой препарата, или акатизия отмены [14]
Это состояние, симптоматически не отличающееся от острой акатизии, возникает при снижении дозировки или отмене БДР. Однако эта форма акатизии возникает примерно через 2 недели после снижения дозы или отмены препарата и исчезает через 6 недель. Если данное состояние сохраняется дольше указанного временного периода, то такая акатизия рассматривается как поздняя.
Поздняя акатизия [15, 16]
Данное состояние удовлетворяет нижеперечисленным критериям: 1) происходит на поздних стадиях лечения БДР (обычно через 3 месяца и более); 2) первоначально может возникнуть на фоне прекращения приема БДР или уменьшения дозировки; 3) тяжесть симптомов акатизии уменьшается приемом нейролептиков; 4) может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет, даже в отсутствие приема БДР.
Время развития поздней акатизии от прекращения приема БДР, по данным литературы, составляет от 2,7 месяцев до 7 лет [17].
Псевдоакатизия [18, 19]
Термин описывает состояние, при котором в клинической картине наблюдаются двигательные симптомы акатизии в отсутствие сенсорного компонента. Псевдо-акатизия часто встречается у пациентов с психиатрическими расстройствами, такими как шизофрения, которые не способны осознать или описать испытываемый дискомфорт. Однако многие авторы ставят под сомнение существование данного состояния [12].
Акатизия Бинга-Сикарда (Б1пд-Б1сзгс0 [2, 20]
Этот термин используется для описания наличия акатизии у пациентов с паркинсонизмом при болезни Паркинсона и постэнцефалитическом паркинсонизме.
Этиология и эпидемиология акатизии
Несмотря на тот факт, что акатизия чаще всего рассматривается как побочный симптом приема нейролептиков, данное состояние было описано задолго до появления этих препаратов [2].
Лекарственно-индуцированная акатизия
Акатизия является одним из наиболее распространенных и обращающих на себя внимание симптомов среди принимающих антипсихотические препараты. Распространенность акатизии составляет от 8 до 76%, по разным источникам, у пациентов, получавших нейролептики первого поколения [21-23]. Большая разница в результатах исследований может объясняться возрастными отличиями, разницей в принимаемой дозировке, а также сроком приема препаратов. Однако неоспоримым фактом является то, что акатизия чаще встречается у пациентов, принимающих антипсихотики первого поколения [22-25]. Для нейролептиков второго поколения получены следующие данные: арипипразол - 23-42% [26-27], риспери-дон - 7-50% [25], оланзапин - 3-16%, кветиапин - 2-13%, илоперидон - 34-38%, клозапин - 15-31% [28-33]. Также были получены интересные данные в отношении комбинации препаратов: так, риск возникновения акатизии у пациентов, получающих комбинацию антипсихотиков второго поколения, был выше, чем у пациентов, принимающих нейролептик второго поколения в комбинации с нейролептиком первого поколения (34,2 и 14,7% соответственно) [34]. Более того, у пациентов, принимающих более одного нейролептического препарата, риск развития акатизии возрастал в три раза по сравнению с больными, находящимися на монотерапии антипсихотиком второго поколения (34,2 и 10,9% соответственно) [34]. Таким образом, в настоящее время считается, что кветиа-пин и илоперидон ассоциированы с наименьшим риском развития акатизии [29, 30].
Однако акатизия может возникать не только в случаях приема нейролептиков. Другие психотические препараты, особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [35-37], ингибиторы мо-ноаминоксидазы [38, 39], трициклические антидепрессанты [39-41], могут вызывать симптомы акатизии.
Описаны случаи развития акатизии у пациентов, принимающих некоторые антибиотики (азитромицин) [42], блокаторы кальциевых каналов (циннаризин, флуна-ризин, дилтиазем) [43, 44], препараты лития, метам-фетамин, экстази, кокаин [45]. Прием антидофаминер-гических препаратов (метаклопрамид), препаратов, истощающих запасы дофамина (тетрабеназин, резерпин), отмечен во многих исследованиях как одна из распространенных причин развития акатизии [44]. Описаны случаи возникновения акатизии с другими нейропсихиатрическими побочными эффектами при приеме противомалярийного препарата мефлохина [46]. Противоречивые результаты были получены в отношении антигистаминных препаратов с центральным действием (хлоропирамин, дифенгидрамин, гидроксизин, хлорфенирамин), где в части исследований было показано уменьшение симптомов акатизии, в других - ее усугубление [47, 48].
Акатизия при паркинсонизме
Акатизия была описана в контексте симптомов заболеваний, сопровождающихся паркинсонизмом, таких как собственно болезнь Паркинсона, постэнцефали-ческий паркинсонизм, кортико-базальная дегенерация, мультисистемная атрофия [20, 49]. Такой вид акатизии носит название Бинга-Сикарда. Существующие сложные взаимоотношения между приемом леводопы и возникновением акатизии были отражены в нескольких исследованиях, утверждающих, что ее возникновение может быть ассоциировано с периодом выключения [4, 50, 51].
Спонтанная акатизия встречается при психических заболеваниях, например, шизофрении, аффективных и тревожных расстройствах [4].
Акатизия при других неврологических заболеваниях чаще всего имеет необычный характер распределения симптомов, что должно настораживать клиницистов в отношении другого процесса в головном мозге (инфаркт или абсцесс, черепно-мозговая травма) [10].
Патофизиология
Несмотря на то что патофизиологические механизмы акатизии пока не распознаны, считается, что дисфункция базальных ганглиев является причиной развития двигательных нарушений, в том числе акати-зии [52]. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и се-ротонин являются специфическими нейротрансмит-терами, ассоциированными с акатизией. ГАМК влияет на дофамин-зависимую передачу, повышая или снижая моторную активность [53]; серотонин - на регуляцию движений, воздействуя на серотониновые рецепторы в области коры и стриатуме [54]. Дисбаланс между до-фаминергической и серотонинергической/норадрена-линергической нейротрансмиттерными системами чаще всего рассматривается как патофизиологическая основа развития акатизии [55, 56]. Другие теории включают в себя гиперстимуляцию locus coeruleus, которая приво-
дит к дисбалансу между оболочкой и сердцевиной прилегающего ядра (nucleus accumbens) [57]. Stahl и Loonen в своем исследовании говорят о генерализованном снижении уровня дофамина в головном мозге (как это было зарегистрировано при приеме антипсихотиков и при болезни Паркинсона). Оно, в свою очередь, может запускать компенсаторный механизм, а именно повышение норадреналинергической активности locus coeruleus, поскольку норадреналинергические волокна иннервиру-ют в большей степени оболочку nucleus accumbens, чем его сердцевину, что приводит к дисбалансу, который может провоцировать возникновение дисфорий и полуцелевых движений. Это может объяснить тот факт, что акатизия прослеживается не у всех пациентов, принимающих препараты, которые блокируют дофами-нергические рецепторы [57]. Недавние исследования предложили модель воздействия на 02Ш3-рецепторы в вентральном стриатуме [58, 59]. J-H. Kim и соавт., проведя работу с использованием позитронной эмиссионной томографии с 11С-раклопридом, установили, что побочные эффекты антипсихотиков (в том числе акати-зия) в значительной степени ассоциированы с блокадой Б2-рецепторов прекомиссурального дорсального отдела хвостатого ядра, посткомиссурального отдела хвостатого ядра и вентрального стриатума [58]. Ментальные побочные эффекты связаны в большей степени с ассоциативной и лимбической подструктурами стриатума, особенно справа.
Таким образом, в патогенезе акатизии, наряду с дофаминергической гипофункцией, важную роль играют и другие нейротрансмиттерные системы, такие как норадреналинергическая, серотонинергическая и, в меньшей мере, ацетилхолинергическая и ГАМКерги-ческая системы.
Клиническая оценка
Для оценки тяжести акатизии были разработаны клинические шкалы. В настоящее время одна из наиболее распространенных - это шкала для оценки акатизии Барнса (BARS). Вышеупомянутая шкала состоит из 4 разделов: объективная оценка, субъективное осознание двигательного беспокойства, переживание двигательного беспокойства и глобальная клиническая оценка акатизии [60]. Для оценки как симптомов ака-тизии, так и дополнительных двигательных нарушений, включая паркинсонизм, дискинезию, дистонию, была разработана шкала экстрапирамидных симптомов (ESRS). Она включает в себя несколько разделов. Первый представляет собой поисковый опросник симптомов паркинсонизма, дистонии, дискинезии и их оценку по степени выраженности. Другие разделы содержат оценку по 6-балльной шкале симптомов паркинсонизма, дистонии раздельно в руках и ногах, дискинезии с подробным описанием локализации и оценкой степени тяжести. Пятый и шестой разделы составляют шкалу общего клинического впечатления остроты паркинсонизма и дискинезии [61].
S. Hirose разделил причины, из-за которых акатизия плохо распознается и поддается терапии, на «факторы пациента» и «клинические факторы» [62]. Факторы пациента включаются в себя: 1) легкую степень тяжести акатизии, 2) отсутствие видимого двигательного беспокойства, 3) отсутствие осознания двигательного беспокойства, 4) отсутствие четкой связи с внутренним беспокойством, 5) беспокойство в других частях тела, а не в ногах, 6) нетипичное выражение внутреннего беспокойства, 7) другие заметные психиатрические симптомы, 8) отсутствие других экстрапирамидных знаков. Клинический компонент содержит: 1) акцент на объективном беспокойстве, 2) непринятие во внимание ака-тизии во время терапии антипсихотиками, 3) строгую приверженность диагностическим критериям.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз акатизии с другими экстрапирамидными расстройствами представлен в таблице [1, 3].
Рассмотрим состояния, которые так же сопровождаются сенсорным компонентом, как и акатизия: тики, синдром беспокойных ног и др. [3].
Тики
Тики [1, 3, 63] представляют собой ненормальные движения (моторные тики) или звуки (вокальные тики). Моторные и вокальные тики могут быть простыми и сложными, внезапными, возникающими на фоне нормальной моторной активности. Например, пожимание плечами, подергивание головой, носом, зажмуривание и др. Сложные моторные тики очень разнообразны, они состоят из скоординированных паттернов последовательных движений, которые могут появляться в разных частях тела. Например, касание носа, касание других людей, потряхивание головой с подергиванием плечами и др. Как и при акатизии, тики обычно сопровождаются неприятными ощущениям или сенсорной потребностью, которая облегчается движениями. Однако эти движения и звуки можно описать как непроизвольные. Тики можно подавить усилием воли на какой-то промежуток времени. Вместе с тем возрастает внутреннее напряжение, которое пациенты могут описать как «зуд» или «предчувствие», оно облегчается следующим большим количеством тиков. Несмотря на то что тики описываются как стереотипные движения, это не значит, что они будут точно
Дифференциальный диагноз акатизии с другими экстрапирамидными расстройствами
Экстрапирамидное расстройство Краткая характеристика Локализация Сенсорный компонент Двигательный компонент Влияние произвольного движения Волевое подавление Влияние отвлечения внимания
Акатизия Потребность двигаться, чтобы уменьшить чувство беспокойства / общего дискомфорта/нервозности Нижние конечности на начальных стадиях (от центра к периферии) ++ Произвольный Облегчает ++ Ф
Синдром беспокойных ног Неприятные ощущения (дизе- и парестезии) в покое и вынуждающие делать облегчающие движения. Суточная цикличность Нижние конечности на начальных стадиях (от периферии к центру тела) ++ Произвольный Облегчает +++, но усиливает неприятные ощущения Ф
Дистония Мышечные сокращения, вызывающие патологическую позу Глаза, язык, шейно-плечевая зона, туловище +/- Непроизвольные Облегчает +/- -/t
Поздняя дискинезия Стереотипные, хореиформные, хореоатетоидные движения Орофациальная область и язык, дистальные отделы конечностей Непроизвольный Облегчает или не влияет
Леводопа- ассоциированная дискинезия Дискинезии «пика-дозы», двухфазные дискинезии -стереотипные движения головой и шеей, хореиформные движения туловищем, баллические движения туловищем. Дистония о1^-периода. Дистоническая установка большого пальца стопы / всей стопы Голова, шея, туловище, конечности Дистальные отделы нижних конечностей +/- Непроизвольные Непроизвольные Облегчает или не влияет Облегчает +/- -/t
Тики Повторяющиеся стереотипные движения (моторные, вокальные) Лицо с распространением в рострокаудальном направлении + Произвольные/ непроизвольные Обычно облегчает +++, но нарастание внутреннего напряжения Ф
Миоклония Мышечные подергивания в покое, усиливаются при движении, ходьбе Обычно верхние конечности, иногда нижние - Непроизвольные Усиливает - -/t
Стереотипии Координированные, бесцельные движения, более автоматизированы Нет четкой локализации - Непроизвольные, но подавляемые Усиливает или подавляет ++ t/Ф
Компульсии Повторяющиеся «ритуальные» действия вследствие внутренней потребности, менее автоматизированные Нет четкой локализации + Непроизвольные Облегчает Ф
такими же, как и предыдущие. Вовлечение в процесс глаз может рассматриваться как отличительная особенность тиков от других экстрапирамидных расстройств. Тики могу затрагивать нижние конечности, но гораздо чаще локализуются на лице и верхних конечностях.
Синдром беспокойных ног
Синдром беспокойных ног (СБН) [64] определяется как сенсомоторное расстройство, характеризующееся потребностью совершать движения ногами, сопровождающиеся парастезиями; они появляются в состоянии покоя, чаще в ногах, в вечернее и ночное время, вынуждают больного совершать облегчающие движения и приводят к нарушению сна. Таким образом, симптомы имеют циркадный паттерн. Для диагностики СБН разработаны 5 критериев, соблюдение которых строго обязательно. СБН часто сопровождается периодическими движениями конечностей во сне, регистрируемыми при полисомнографии [3], при проведении иммобилизационного теста и вызванными сниженным уровнем ферритина крови [64, 65].
Взаимоотношения между акатизией и СБН не получают должного внимания исследователей, несмотря на достаточно схожую клиническую картину. Вероятно, потому, что проблеме СБН посвящена неврологическая литература и медицина сна, тогда как акатизия освещается преимущественно в психиатрических публикациях. Так, например, диагностическая путаница наблюдается при болезни Паркинсона, где в одних исследованиях двигательное беспокойство рассматривается как СБН [66, 67], в других - как акатизия [68], и не совсем понятно, присутствует ли какое-либо различие. Недавнее клиническое наблюдение, опубликованное польскими исследователями, рассказывает о 32-летней женщине с анамнезом мигрени, которой был диагностирован острый СБН после введения метоклопрамида внутривенно [69]. Данный случай вызвал бурную дискуссию: действительно ли это острый СБН? R. Stowe в своем письме говорит о том, что вышеупомянутый случай необходимо рассматривать именно как проявление акатизии [70]. В другом представленном клиническом случае у пациентки 60 лет с депрессией описывается развитие СБН, а не акатизии, при однократном приеме азенапина на фоне приема циталопрама и клоза-пина [71]. Авторы обосновывают установленный диагноз следующими тезисами: аналогичной реакцией на другие психоактивные препараты (дифенгидрамин), наличием семейного анамнеза СБН, спонтанным сообщением о наличии симптомов при приеме азепина, сообщением мужа пациентки о движениях во время сна. Таким образом, дифференциальная диагностика СБН и акатизии действительно представляет большую клиническую трудность.
Стереотипии
Стереотипии [1, 3] описываются как координированные, повторяющиеся, идентичные движения. Между движениями может наблюдаться длительный период покоя, который чаще всего не сопровождается сенсорным компонентом. Стереотипии сложно отличить от мотор-
ных тиков, когда они возникают через неравные промежутки времени. Как и моторные тики, стереотипии представляют собой повторяющиеся движения на фоне нормальной двигательной активности, однако чаще всего это повторяющийся паттерн движений в течение длительного периода времени. Больной со стереотипи-ями может остановить их по команде и затем осуществлять нормальную двигательную активность до тех пор, пока снова не переключит свое внимание. Стереотипии обычно представлены у пациентов с поздней дискинези-ей, шизофренией, умственной отсталостью, аутизмом.
Компульсии
Данный феномен [1, 3] представляет собой повторяющиеся, сложные, иррациональные поведенческие акты, которые ассоциированы с непреодолимым желанием двигаться (навязчивое мытье рук, раскладывание вещей в строго определенном порядке, счет дверей, этажей и другие). Такие пациенты осознают, что они делают эти движения, потому что «необходимо так сделать». Таким образом, компульсии являются отражением обсессий -навязчивых мыслей, чувств, образов, которые, создавая особое внутреннее напряжение, побуждают пациента к осуществлению движений или ритуалов для облегчения этого напряжения. Как и стереотипии, компульсии могут представлять собой идентичные повторяющиеся движения в течение длительного времени, однако чаще они более сложно организованы и более вариабельны, их невозможно остановить по команде. Компульсии характерны для обсессивно-компульсивного расстройства и могут наблюдаться у больных с синдромом Туретта, с поражением базальных отделов лобных долей и их связей с лимбиче-ской системой и хвостатым ядром, у больных с неврозо-подобными и невротическими состояниями. При болезни Паркинсона компульсии могут встречаться в рамках им-пульсивно-компульсивных расстройств [72] - состояний, проявляющихся неспособностью управлять импульсом к выполнению определенных действий, которые могут пагубно сказаться на пациенте и окружающих. К числу таких расстройств относятся: гемблинг, гиперсексуальность, пандинг, компульсивное переедание, шопинг, дофаминовый дизрегуляторный синдром [72]. В недавнем исследовании, опубликованном в феврале 2020 г., была рассмотрена гипотеза, что СБН при болезни Паркинсона может рассматриваться как проявление нарушения импульсного контроля или, по крайней мере, иметь общую патофизиологию [73, 74].
Тревога
Тревогу [4] иногда бывает очень сложно отличить от акатизии. Субъективно пациент с тревогой редко жалуется на потребность двигаться или на то, как движения уменьшают его дискомфорт. Объективно же тревога ассоциирована с возникновение вегетативного возбуждения; видимая избыточная двигательная активность чаще всего наблюдается в верхних конечностях и лице (лицевая суетливость), что реже встречается при акатизии.
Психомоторное возбуждение
Данный синдром [4] может наблюдаться при различных заболеваниях и состояниях (гипертиреоз, отмена седативных веществ (включая алкоголь) и опиатов, эклампсия и преэклампсия, менингит, септицемия, респираторный алкалоз и гипонатриемия). Психомоторное возбуждение не затрагивает только нижние конечности, часто отсутствует чувство потребности двигаться для облегчения состояния. Также психомоторное возбуждение может рассматриваться как первый признак ментальных расстройств, таких как депрессия, биполярное расстройство, шизофрения, посттравматическое стрессовое расстройство. Таким образом, диагноз складывается из совокупности клинических данных.
При анализе литературы было отмечена некоторая путаница, связанная с использованием терминов «поздняя дискинезия» (англ. tardive dyskinesia) и «поздний, или тардивный, синдром» (англ. tardive syndrome). Поэтому нам бы хотелось внести некоторую ясность. Согласно одной из последних публикаций, группой американских ученых [75] было предложено использовать термин «поздняя дискинезия» для описания повторяющихся сложных орально-буккально-лингвальных движений, а также аналогичных по характеристикам движений в конечностях, туловище. Повторяющийся, относительно ритмичный характер этих движений - общая черта этой феноменологической категории. Термин «поздний, или тардивный, синдром» целесообразно использовать в качестве собирательного понятия всех пер-систирующих гиперкинетических, гипокинетических, сенсорных состояний, возникающих в результате хронического приема БДР. Таким образом, если дистония является основным клиническим проявлением позднего синдрома, то данное состояние необходимо рассматривать как позднюю дистонию. Также в понятие позднего синдрома, помимо поздней дискинезии и дистонии, включены поздняя акатизия, поздний тремор, тардив-ный туреттизм (тики), миоклонус, боль и паркинсонизм [75]. Некоторые авторы рассматривают тардивную боль в качестве фокальной формы акатизии, где сенсорный компонент представлен болевыми ощущениями [3].
Терапевтические стратегии
На данный момент существуют 2 стратегии терапии для лекарственно-индуцированной акатизии: 1) коррекция антипсихотической терапии и/или 2) добавление антиакатизического препарата. Первая стратегия включает в себя снижение дозы антипсихотика или замену нейролептика на низкопотенциальные нейролептики первого поколения (хлорпромазин) или на нейролептики второго поколения с низким риском развития акатизии (кветиапин) [23, 76]. Необходимо принять во внимание возможность развития акатизии, возникшей на фоне отмены препарата. Таким образом, судить об эффективности снижения дозировки или замены препарата следует не менее чем через 6 недель и более, потому что акатизия в этом случае может иметь временное обострение [4].
Группой канадских и британских исследователей [77] были опубликованы следующие рекомендации в отношении терапии антипсихотиками:
1) для уменьшения риска развития острой акатизии клиницистам необходимо избегать быстрого повышения дозы препарата (уровень рекомендаций D);
2) в случаях персистирующей акатизии у пациентов, получающих стабильную дозу препарата, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы; необходимо иметь в виду потенциальный риск ухудшения психиатрического расстройства (уровень рекомендаций D);
3) необходимо учитывать пользу и риски комбинированной антипсихотической терапии, а также возрастающий риск развития акатизии и доказанность выбранной стратегии (уровень рекомендаций D);
4) в случаях полифармакотерапии нейролептиками и персистирующей клинически значимой акати-зии клиницисты должны достичь монотерапии, сократив принимаемую терапию до одного препарата, или заменить все препараты другим нейролептиком, если это не вызовет клинического ухудшения (уровень рекомендаций D);
5) для пациентов, продолжающих нейролептическую терапию и испытывающих персистирующую клинически значимую акатизию, необходимо рассмотреть замену препарата на нейролептик с низким потенциалом развития EPSE (например, клозапин, оланзапин, кветиапин) (уровень рекомендаций С). Уровни рекомендаций приведены согласно Шотландской сетевой структуре межколледжных рекомендаций (Scottish Intercollegiate Guidelines Network Framework).
В случае резистентной акатизии необходимо рассмотреть замену препарата на клозапин. Нефармакологические методы составляют обучение пациентов о потенциальном риске, побочных эффектах нейролептиков и возможных стратегиях лечения акатизии [23, 76].
Антиакатизические препараты
Терапевтическое действие бета-блокаторов (ББ) направлено на блокирование норадреналинергического/ серотонинергического влияния на дофаминергические патологические пути. ББ рассматриваются как «золотой стандарт» лечения акатизии. Побочные эффекты приема ББ могут включать в себя артериальную гипотонию, нарушения сна и сексуальную дисфункцию. Также ББ следует с осторожностью назначать пациентам с сахарным диабетом [78]. Клонидин, селективный блокатор альфа2-рецепторов, может использоваться для лечения лекарственно-индуцированной акатизии в качестве второй линии [79].
Антихолинергетики (бипериден, тригексифени-дил, бензатропин) традиционно используются для терапии EPSE как результата ацетилхолин-дофаминового дисбаланса на нигростриарном уровне [80]. Тем не менее они ассоциированы с такими потенциально значимыми побочными эффектами, как нарушение зрения, запоры, нарушение мочеиспускания. Ограниченный пери-
од эффективности данных препаратов ограничивает их использование для долгосрочной терапии [81]. Однако антихолинергические препараты все так же широко рекомендуются пациентам с паркинсоническими симптомами наряду с акатизией, несмотря на отсутствие данных, поддерживающих данную стратегию [80].
Кокрановский обзор показал, что эффективность как ББ, так и антихолинергических препаратов в лечение акатизии оставляет желать лучшего [82, 83].
Бензодиазепины (лоразепам, клоназепам, диазе-пам) рассматриваются как препараты второй линии в лечении акатизии. Их клинический эффект опосредован действием на ГАМКергический механизм. Препараты этой группы показали свою клиническую значимость, но недостаточное действие на моторное беспокойство [84]. К использованию рекомендованы только короткие курсы бензодиазепинов вследствие развития таких побочных эффектов на центральную нервную систему, как сонливость, когнитивные нарушения, частые падения, потенциальная лекарственная зависимость в случае длительного приема [85].
Новая серотонин-ориентированная стратегия. Миансерин и ципрогептадин продемонстрировали значимую клиническую эффективность и хорошую переносимость в малых рандомизированных плацебо-контро-лируемых исследованиях, проведенных среди пациентов, получающих нейролептики первого поколения. Терапевтический эффект ассоциирован с антагонистической активностью на 5-НТ2А/С-рецепторы. Считается, что данный эффект противодействует вызванной нейролептиками блокаде Б2-рецепторов с последующим усилением передачи дофамина. Поскольку миансерин, в отличие от ципро-гептадина, не обладает антихолинергическим действием, он может лучше переноситься пациентами [85, 86].
В двойном слепом контролируемом исследовании миртазапин (15 мг/сут) показал такую же клиническую эффективность в сравнении с пропранололом при контроле акатизии в течение 7-дневного периода, однако с лучшей переносимостью [87]. Тразодон в дозе 100 мг/сут был показан как препарат с потенциальным антиакатизическим действием, по крайней мере в одном исследовании [88]. Предполагается, что антагонисты 5-НТ2А-рецепторов представляют собой новую многообещающую стратегию лечения акатизии [22]. Было показано, что препарат зол-митриптан, селективный агонист 5-НТШ-рецепторов, используемый в качестве препарата для лечения мигрени, показал аналогичную эффективность по отношению к пропранололу в отношении акатизии [89].
Агонисты дофамина. Амантадин (ПК-Мерц®) усиливает высвобождение дофамина и действует как ингибитор обратного захвата дофамина благодаря его антагонистическому влиянию на рецепторы глутамата. Поскольку его прием был связан с риском развития психоза, применение данного препарата при акатизии ограниченно [90]. Ропинирол, мощный агонист дофаминовых рецепторов, который также не используется у пациентов с психозами, показал свою эффективность в случае ари-пипразол-индуцированной поздней акатизии [91].
Терапия, направленная на ГАМК-рецепторы. Препараты, повышающие уровень ГАМК, продемонстрировали клиническую эффективность при двигательных расстройствах [92]. Например, прегабалин и габапентин показали свою эффективность у пациентов с лекарственно-индуцированной акатизией (нейролептиками) и поздней ака-тизией [93, 94]. Прегабалин, аналог ГАМК, не связывается напрямую с ГАМК-А, ГАМК-B или бензодиазепиновыми рецепторами, а действует на а25-субъединицу, тогда как габапентин связывается с модификатором а25-субъеди-ницы [95]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration) уже одобрило габапентин для лечения СБН, поэтому неудивительно, что он может быть эффективным и при акатизии, поскольку препарат усиливает ингибирую-щие эффекты ГАМК в центральной нервной системе [96].
Витамин В6 является кофактором в метаболических реакциях синтеза таких нейромедиаторов, как дофамин, серотонин и ГАМК. В двух исследованиях острой лекарственно-индуцированной акатизии было показано, что высокие дозы витамина В6 в течение 5 дней привели к значительному уменьшению симптомов акатизии [97, 98].
В качестве примера, ссылаясь на опубликованные результаты лечения, приведем некоторые схемы терапии, которые использовались в клинических случаях поздней акатизии [9]. Так, у пациента 44 лет с диагностированной поздней акатизией, дистонией и паркинсонизмом терапия тетрабеназином 25 мг 3 раза в день, тригексифе-нидилом 2 мг 3 раза в день и клоназепамом 1 мг на ночь показала свою неэффективность и была пересмотрена. Пациенту была повышена доза клоназепама до 2 мг 2 раза в день, препараты тетрабеназин и тригексифенидил заменены на клозапин 150 мг/сут, ламотриджин 100 мг/сут, габапентин 300 мг 3 раза в день. На фоне вышеуказанной терапии симптомы пациента полностью исчезли.
Другой пример - пациенту 30 лет, страдающему генерализованным тревожным расстройством с диагностированной поздней акатизией, дискинезией и ди-стонией, была назначена терапия клозапином в дозе 25 мг/сут., которая показала регресс симптомов.
Таким образом, препаратом первой линии в добавочной терапии акатизии является ББ пропранолол в дозе 40-80 мг/сут (уровень рекомендаций B). Клиницист должен изучить противопоказания к назначению и рассмотреть все меры предосторожности, связанные с приемом препарата [77]. В случае если пропранолол противопоказан, неэффективен или не переносится пациентом, однако планируется длительная терапия, необходимо рассмотреть миртазапин 15 мг/сут как препарат выбора (уровень рекомендаций B) [77]. Из-за риска развития когнитивной дисфункции других антихоли-нергических побочных эффектов антихолинергические препараты не следует назначать рутинно: бипериден -2-6 мг/сут, бензатропин - 1,5-8,0 мг/сут, тригексифе-нидил - 2-10 мг/сут (уровень рекомендаций B) [77]. Клоназепам (0,5-2,5 мг/сут) может быть применен у пациентов в качестве краткосрочной терапии (около 3 месяцев,
уровень рекомендаций В) [77, 99]. Амантадин (ПК-Мерц®) 6.
(100 мг/сут) также может быть использован для краткосрочной терапии (уровень C) [99]. 7.
Основываясь на известных патофизиологических механизмах акатизии, при выборе эффективного препарата нужно учитывать, что он должен усиливать дофамин-опо- 8.
средованную передачу сигнала (либо через антихолинер-гический путь, антагонизм серотониновых рецепторов, 9. либо через прямую стимуляцию дофаминовых рецепторов) и противодействовать компенсаторной норадренали-нергической гиперстимуляции. Однако приоритет следует отдавать норадреналинергическому подавлению, нежели 10. дофаминовой стимуляции, чтобы избежать обострения психиатрических симптомов. Препараты с ГАМКергиче-ским, антихолинергическим и/или антигистаминным действием обладают меньшим воздействием на психиатриче- 11. ские симптомы, однако их использования следует избегать из-за значимых побочных эффектов. Таким образом, лече- 12. ние акатизии должно быть совместной работой врача и пациента, соотношение пользы и риска должно быть тщательно взвешено в каждом отдельном случае [100]. 13.
Заключение
Акатизия является сложным состоянием для ди- 14. агностики, которое, как показано в нашем обзоре, становится практически невыполнимой задачей для кли- 15. ницистов, а также ведет к большому числу негативных последствий для пациента: от прекращения приема назначенных препаратов до суицидальных попыток. Трудно- 16. сти дифференциальной диагностики, связанные не только с общей феноменологией описанных состояний, но и, 17. возможно, с общей патофизиологией, натолкнули авторов данной статьи на мысль о разработке алгоритма 18. диагностики и ведения таких пациентов. Осведомление врачей о риске развития данного состояния необходимо 19. для профилактики развития акатизии и тщательного подбора терапии (использование минимально эффективной 20. дозы препаратов, медленное наращивание дозы, учет лекарственных взаимодействий). На наш взгляд, освещение 21. данной проблемы поможет повысить комплаентность пациентов и избежать развития других побочных эффектов 22. при терапии данного состояния.
Литература
1. Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению. Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смо- 24. ленской, О.С. Левина. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 608 с.
2. Sachdev P. The development of the concept of akathisia: a historical overview. Schizophr. Res. 1995; 16(1): 33-45.
3. Fahn S., Jankovic J., Hallett M. Principles and Practice 25. of Movement Disorders. 2nd ed., New York: Elsevier/Saunders, Edinburgh, 2011.
4. Lohr J.B., Eidt C.A., Alfaraj A.A., Soliman M.A. The clinical challenges of akathisia. CNS Spectrum. 2015; (20): 4-14. 26.
5. Hansen L. A critical review of akathisia, and its possible association with suicidal behavior. Hum. Psychopharmacol. 2001; 16(7): 495-505.
Leong G.B., Silva J.A. Neuroleptic-induced akathisia and violence: a review. J. Forensic Sci. 2003; 48(1): 187-189. Duncan E.J., Adler L.A., Stephanides M. et al. Akathisia and exacerbation of psychopathology: a preliminary report. Clin. Neu-ropharmacol. 2000; 23(3): 169-173.
Hirose S. Restlessness in suboccipital muscles as a manifestation of akathisia. Psychiatry Clin. Neurosci. 2001; 55(1): 81-82. Shahidi G., Rohani M., Munhoz R.P., Akhoundi F.H. Tardive akathisia with asymmetric and upper-body presentation: report of two cases and literature review. Tremor and Other Hyperkinetic Movements. 2018; 1: 1-4.
Yamashita H., Horiguchi J., Mizuno S. et al. A case of neurolep-tic-induced unilateral akathisia with periodic limb movements in the opposite side during sleep. Psychiatry Clin. Neurosci. 1999; 53(2): 291-293.
Bratti I.M., Kane J.M., Marder S.R. Chronic restlessness with antipsychotics. Am. J. Psychiatry. 2007; 164(11): 1648-1654. Sachdev P. The epidemiology of drug-induced akathisia: Part II. Chronic, tardive, and withdrawal akathisias. Schizophr. Bull. 1995; 21(3): 451-461.
Lang A.E. Akathisia and restless syndrome. In: J. Jankovic, E. To-losa Eds. Pankinson's disease and movement disorders. 2nd ed. Baltimore: Williams&Wilkins, 1993: 399-419. Lang A.E. Withdrawal akathisia: case reports and a proposed classification of chronic akathisia. Mov. Disord. 1994; 9(2): 188-192. Bhidayasiri R., Boonyawairoj S. Spectrum of tardive syndromes: clinical recognition and management. Postgrad. Med. J. 2011; 87(1024): 132-141.
Nishikawa T., Koga I., Uchida Y., Tanaka M. Treatment of tardive akathisia with clonidine. Kurume Med. J. 1990; 37(3): 185-187. Barnes T.R., Braude W.M. Persistent akathisia associated with early tardive dyskinesia. Postgrad. Med. J. 1984; 60(703): 359-361. Munetz M.R., Cornes C.L. Akathisia, pseudoakathisia and tardive dyskinesia: clinical examples. Compr. Psychiatry. 1982; 23(4): 345-352. Stubbs J.H., Halstead S.M. Pseudoakathisia: a review and two case reports. Compr. Psychiatry. 2000; 41(1): 70-72. Stacy M. Nonmotor symptoms in Parkinson's disease. Int. J. Neurosci. 2011; 121(12): 9-17.
Sahoo S., Ameen S. Acute nocturnal akathisia induced by cloza-pine. J. Clin. Psychopharmacol. 2007; 27(2): 205. Kumar R., Sachdev P.S. Akathisia and second-generation anti-psychotic drugs. Curr. Opin. Psychiatry. 2009; 22(3): 293-299. Kane J.M., Fleischhacker W.W., Hansen L. et al. Akathisia: an updated review focusing on second-generation antipsychotics. J. Clin. Psychiatry. 2009; 70(5): 627-643. Spielmans G.I., Berman M.I., Linardatos E. et al. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Med. 2013; 10(3): e1001403. Oh G.H., Yu J-C., Choi K-S. et al. Simultaneous comparison of efficacy and tolerability of secondgeneration antipsychotics in schizophrenia: mixed-treatment comparison analysis based on head-to-head trial data. Psychiatry Investig. 2015; 12(1): 46-54. Kemp D.E., Gilmer W.S., Fleck J. et al. Aripiprazole augmentation in treatment-resistant bipolar depression: early response and development of akathisia. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2007; 31(2): 574-577.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Saddichha S., Kumar R., Babu G.N., Chandra P. Aripiprazole 46.
associated with acute dystonia, akathisia, and parkinsonism in a single patient. J. Clin. Pharmacol. 2012; 52(9): 1448-1449. Stahl S.M. Role of alpha1 adrenergic antagonism in the mech- 47. anism of action of iloperidone: reducing extrapyramidal symptoms. CNS Spectr. 2013; 18(6): 285-288.
Citrome L. Iloperidone: a clinical overview. J. Clin. Psychiatry. 48.
2011; 72(1): 19-23.
Dargani N.V., Malhotra A.K. Safety profile of iloperidone in the treatment of schizophrenia. Expert. Opin. Drug. Saf. 2014; 13(2): 241-246. 49.
Tarazi F.I., Stahl S.M. Iloperidone, asenapine and lurasidone: a primer on their current status. Expert. Opin. Pharmacother. 50.
2012; 13(13): 1911-1922.
Caccia S., Pasina L., Nobili A. New atypical antipsychotics for 51.
schizophrenia: iloperidone. Drug. Des. Devel. Ther. 2010; (4): 33-48.
Grover S., Sahoo S. Clozapine induced akathisia: a case report 52.
and review of the evidence. Indian J. Pharmacol. 2015; 47(2): 234-235.
Berna F., Misdrahi D., Boyer L. at al. Akathisia: prevalence
and risk factors in a community-dwelling sample of patients with 53.
schizophrenia. Results from the FACE-SZ dataset. Schizophr.
Res. 2015; 169(1-3): 255-261.
Hawthorne J.M., Caley C.F. Extrapyramidal reactions associat- 54.
ed with serotonergic antidepressants. Ann. Pharmacother. 2015; 49(10): 1136-1152.
Grover S., Valaparla V.L. Venlafaxine induced akathisia: a case 55.
report. Indian. J. Pharmacol. 2014; 46(6): 660-661.
Hawthorne J.M., Caley C.F. Extrapyramidal reactions associat- 56.
ed with serotonergic antidepressants. Ann. Pharmacother. 2015; 49(10): 1136-1152.
Anderson H.D., Pace WD., Libby A.M. et al. Rates of 5 common 57.
antidepressant side effects among new adult and adolescent cases of depression: a retrospective US claims study. Clin. Ther. 2012; 58.
34(1): 113-123.
Gill H.S., DeVane C.L., Risch S.C. Extrapyramidal symptoms associated with cyclic antidepressant treatment: a review of the literature and consolidating hypotheses. J. Clin. Psychopharma-col. 1997; 17(5): 377-389. 59.
Madhusoodanan S., Alexeenko L., Sanders R., Brenner R. Extrapyramidal symptoms associated with antidepressants - a re- 60. view of the literature and an analysis of spontaneous reports. Ann. Clin. Psychiatry. 2010; 22(3): 148-156. 61. Vandel P., Bonin B., Leveque E. et al. Tricyclic antidepres-sant-induced extrapyramidal side effects. Eur. Neuropsychop-harmacol. 1997; 7(3): 207-212.
Riesselman A., El-Mallakh R.S. Akathisia with azithromycin. 62.
Ann. Pharmacother. 2015; 49(5): 609.
Dressler D. Tardive dystonic syndrome induced by the calcium- 63.
channel blocker amlodipine. J. Neural. Transm. 2014; 121(4): 367-369.
Jackson N., Doherty J., Coulter S. Neuropsychiatric complica- 64.
tions of commonly used palliative care drugs. Postgrad. Med. J. 2008; (84): 121-126. 65.
Asser A., Taba P. Psychostimulants and movement disorders. Front. Neurol. 2015; (6): 75.
Tran T.M., Browning J., Dell M.L. Psychosis with paranoid delusions after a therapeutic dose of mefloquine: a case report. Malar J. 2006; (5): 74.
Lapa G.B., Mathews T.A., Harp J. et al. Diphenylpyraline, a histamine H1 receptor antagonist, has psychostimulant properties. Eur. J. Pharmacol. 2005; 506(3): 237-240. Oleson E.B., Ferris M.J., España R.A. et al. Effects of the histamine H1 receptor antagonist and benztropine analog diphenylpyraline on dopamine uptake, locomotion and reward. Eur. J. Pharmacol. 2012; 683(1-3): 161-165.
Marra C., Chaudhuri K.R. Nonmotor features of Parkinson's disease subtypes. Mov. Disord. 2016; 31(8): 1095-1102. Jain K.K. Levodopa [Electronic resource]. MedLink. URL: https:// www.medlink.com/article/levodopa (accessed: 04.11.2020). Vijayakumar D., Jankonic J. Drug-Induced Dyskinesia. Part 1: Treatment of Levodopa-Induced Dyskinesia. Drugs. 2016; (76): 759-777.
Shuen J.A., Chen M., Gloss B., Calakos N. Drd1a-tdTomato BAC transgenic mice for simultaneous visualization of medium spiny neurons in the direct and indirect pathways of the basal ganglia. J. Neurosci. 2008; 28(11): 2681-2685.
Bateup H.S., Santini E., Shen W. et al. Distinct subclasses of medium spiny neurons differentially regulate striatal motor behaviors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(33): 14845-14850. Shukla R., Watakabe A., Yamamori T. mRNA expression profile of serotonin receptor subtypes and distribution of serotonergic terminations in marmoset brain. Front. Neural Circuits. 2014; (8): 52. Adler L.A., Angrist B., Reiter S., Rotrosen J. Neuroleptic-induced akathisia: a review. Psychopharmacology (Berl.). 1989; 97(1): 1-11. Poyurovsky M., Weizman A. Serotonin-based pharmacotherapy for acute neuroleptic-induced akathisia: a new approach to an old problem. Br. J. Psychiatry. 2001; (179): 4-8. Loonen A.J., Stahl S.M. The mechanism of drug-induced akathisia. CNS Spectr. 2011; 16(1): 7-10.
Kim J.H., Son Y.D., Kim H.K. et al. Antipsychotic-associated mental side effects and their relationship to dopamine D2 receptor occupancy in striatal subdivisions: a high-resolution PET study with [11C]raclopride. J. Clin. Psychopharmacol. 2011; 31(4): 507-511.
Bratti I.M., Kane J.M., Marder S.R. Chronic restlessness with antipsychotics. Am. J. Psychiatry. 2007; (164): 1648-1654. Barnes T.R. A rating scale for drug-induced akathisia. Br. J. Psychiatry. 1989; (154): 672-676.
Hirschfeld R.M., Keck P.E. Jr, Kramer M. et al. Rapid antiman-ic effect of risperidone monotherapy: a 3-week multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Am. J. Psychiatry. 2004; 161(6): 1057-1065.
Hirose S. The causes of underdiagnosing akathisia. Schizophr. Bull. 2003; 29(3): 547-558.
Madruga-Garrido M., Mir P. Tics and other stereotyped movements as side effects of pharmacological treatment. Int. Rev. Neurobiol. 2013; (112): 481-494.
Левин О.С. Синдром беспокойных ног (болезнь Виллизия-Экбома). М.: МЕДпресс-информ, 2015. 96 с. De Cock V.C., Bayard S., Yu H. et al. Suggested immobilization test for diagnosis of restless legs syndrome in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2012; 27(6): 743-749.
66. Angelini M., Negrotti A., Marchesi E. et al. A study of the prevalence of restless legs syndrome in previously untreated Parkinson's disease patients: absence of co-morbid association. J. Neurol. Sci. 2011; 310(1-2): 286-288.
67. Bhalsing K., Suresh K., Muthane U.B., Pal P.K. Prevalence and profile of restless legs syndrome in Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders: a case-control study. Parkinsonism Relat. Disord. 2013; 19(4): 426-430.
68. Poewe W., Hogl B. Akathisia, restless legs and periodic limb movements in sleep in Parkinson's disease. Neurology. 2004; 63(8): 12-16.
69. Sieminski M., Zemojtel L. Acute drug-induced symptoms of restless legs syndrome in an emergency department. J. Clin. Sleep Med. 2019; 15(5): 779-780.
70. Stowe R.C. Acute drug-induced symptoms of restless legs syndrome in an emergency department: what's in a name? J. Clin. Sleep Med. 2019; 15(9): 1381.
71. McCall W.V., Riley M.A., Hodgess Ch. et al. Asenapine-induced restless legs syndrome: differentiation from akathisia. J. Clin. Sleep Med. 2014; 10(12): 1341-1342.
72. Федорова Н.В., Никитина А.В. Нарушения импульсного контроля при болезни Паркинсона. Клинические случаи. Клиницист. 2015; 3(9): 52-56.
73. Carland M.A., Thura D., Cisek P. The urge to decide and act: Implications for brain function and dysfunction. The Neuroscien-tist. 2019; 25(5): 491-511.
74. Marques A., Figorilli M., et al. The urge to move: From restless legs syndrome to impulse control disorders in Parkinson's disease. Journal of Sleep Research. 2021; 30(3): e13127.
75. Frei K., Truong D.D., Fahn S. et al. The nosology of tardive syndromes. J. Neurol. Sci. 2018; 389: 10-16.
76. Poyurovsky M. Acute antipsychotic-induced akathisia revisited. Br. J. Psychiatry. 2010; 196(2): 89-91.
77. Pringsheim T., Gardner D., Addington D. et al. The assessment and treatment of antiphyhotic-induced akatisia. Can. J. Psychiatry. 2018; 63(11): 719-729.
78. Iqbal N., Lambert T., Masand P. Akathisia: problem of history or concern of today. CNS Spectr. 2007; 12(9): 1-13.
79. Poyurovsky M., Pashinian A., Weizman R. et al. Low-dose mir-tazapine: a new option in the treatment of antipsychotic-induced akathisia. A randomized, double-blind, placebo- and propran-olol-controlled trial. Biol. Psychiatry. 2006; 59(11): 1071-1077.
80. Baskak B., Atbasoglu E.C., Ozguven H.D. et al. The effectiveness of intramuscular biperiden in acute akathisia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J. Clin. Psychopharma-col. 2007; 27(3): 289-294.
81. Poyurovsky M. Acute antipsychotic-induced akathisia revisited. Br. J. Psychiatry. 2010; 196(2): 89-91.
82. Rathbone J., Soares-Weiser K. Anticholinergics for neurolep-tic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; (4): CD003727.
83. Lima A.R., Bacalcthuk J., Barnes T.R., Soares-Weiser K. Central action beta-blockers versus placebo for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst. Rev. 2004; (4): CD001946.
84. Lima A.R., Soares-Weiser K., Bacaltchuk J., Barnes T.R. Benzo-diazepines for neuroleptic-induced acute akathisia. Cochrane Database Syst. Rev. 2002; (1): CD001950.
85.
86.
87.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
Forcen F.E. Akathisia: Is restlessness a primary condition or an adverse drug effect? [Electronic resource]. Curr. Psychiatr. 2015; 14(1): 14-18. URL: https://www.scopus.com/inward/ record.uri?eid=2-s2.0-84922201634&partnerID=40&md5= 009a6fb6a000987577b0548fda68202f (accessed: 04.11.2020). Poyurovsky M., Fuchs C., Weizman A. Low-dose mianserin in treatment of acute neuroleptic-induced akathisia. J. Clin. Psy-chopharmacol. 1998; 18(3): 253-254.
Poyurovsky M., Pashinian A., Weizman R. et al. Low-dose mir-tazapine: a new option in the treatment of antipsychotic-induced akathisia. A randomized, double-blind, placebo- and propran-olol-controlled trial. Biol. Psychiatry. 2006; 59(11): 1071-1077. Stryjer R., Rosenzcwaig S., Bar F. et al. Trazodone for the treatment of neuroleptic-induced acute akathisia: a placebo-controlled, double-blind, crossover study. Clin. Neuropharmacol. 2010; 33(5): 219-222.
Avital A., Gross-IsseroffR., Stryjer R. et al. Zolmitriptan compared to propranolol in the treatment of acute neuroleptic-induced akathisia: a comparative double-blind study. Eur. Neuropsychop-harmacol. 2009; 19(7): 476-482.
Blaisdell G.D. Akathisia: a comprehensive review and treatment summary. Pharmacopsychiatry. 1994; 27(4): 139-146. Hettema J.M., Ross, D.E. A case of aripiprazole-related tardive akathisia and its treatment with ropinirole. J. Clin. Psychiatry. 2007; 68(11): 1814-1815.
Garcia-Borreguero D., Larrosa, O., Williams A.M. et al. Treatment of restless legs syndrome with pregabalin: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 2010; 74(23): 1897-1904. Pfeffer G., Chouinard G., Margolese H.C. Gabapentin in the treatment of antipsychotic-induced akathisia in schizophrenia. Int. Clin. Psychopharmacol. 2005; 20(3): 179-181. De Berardis D., Serroni N., Moschetta F.S. et al. Reversal of arip-iprazole-induced tardive akathisia by addition of pregabalin. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2013; 25(2): 9-10. Hendrich J., Van Minh A.T., Heblich F. et al. Pharmacological disruption of calcium channel trafficking by the alpha2del-ta ligand gabapentin. Proc. Natl. Acad Sci. USA. 2008; 105(9): 3628-3633.
Sullivan M.A., Wilbur R. Gabapentin pharmacotherapy for an-tipsychotic-induced akathisia: single-patient experiment and case report. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2014; 4(2): 100-102. Lerner V., Bergman J., Statsenko N., Miodownik C. Vitamin B6 treatment in acute neuroleptic-induced akathisia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Clin. Psychiatry. 2004; 65(11): 1550-1554.
Miodownik C., Lerner V., Statsenko N. et al. Vitamin B6 versus mianserin and placebo in acute neuroleptic-induced akathisia: a randomized, double-blind, controlled study. Clin. Neurophar-macol. 2006; 29(2): 68-72.
Bhidayasiri R., Fahn S., Weiner WJ. et al. Evidence-based guideline: treatment of tardive syndromes: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2013; (81): 463-469.
Musco S., McAllister V., Caudle I. Dopamine-receptor blocking agent-associated akathisia: a summary of current understanding and proposal for a rational approach to treatment. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2020; 10: 2045125320937575.
