CC BY
101
■ СЕРДЕЧНАЯ И СОСУДИСТАЯ ХИРУРГИЯ
ФАТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ОТДАЛЕННОГО ПЕРИОДА ПОСЛЕ ПРОТЕЗИРОВАНИЯ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА МЕХАНИЧЕСКИМИ ПРОТЕЗАМИ
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Тарасов Дмитрий Георгиевич -кандидат медицинских наук, главный врач ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава России (Астрахань) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6065-2487
Ключевые слова:
митральный порок, механические протезы клапанов сердца, антикоагулянты, тромбозы, тромбоэмболии, геморрагии
Маркова М.М.1, Тарасов Д.Г.1, Чернов И.И.1, Козьмин Д.А.1, Кондратьев Д.А.1, Мартьянова Ю.Б.1, Маликова М.С.2, Фролова Ю.В.2, Дземешкевич С.Л.2
1 ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии», Астрахань
2 ФГБУ «Российский научный центр хирургии им.акад. Б.В. Петровского», Москва
Цель - провести анализ частоты тромбозов, тромбоэмболий и клинически значимых гемор-рагий, развившихся в отдаленном послеоперационном периоде в сроки от 5 до 7 лет после изолированного протезирования митрального клапана механическими двустворчатыми протезами. Материал и методы. В исследование включены 175 пациентов, успешно прооперированных в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» (Астрахань) в 2011-2013 гг. Соотношение женщин и мужчин составило 116:63. Этиология митрального порока: ревматизм - 141 (80,6%), миксоматозная дисплазия - 27 (15,4%), инфекционное поражение -7 (4%). До операции у 73 (41,7%) пациентов была выявлена постоянная форма фибрилляции предсердий. Имплантированные протезы: «МедИнж» - у 94 (53,7%) пациентов, Carbomedics -у 69 (39,4%), On-X - у 8 (4,6%), ATS - у 4 (2,3%). Все операции выполнены в условиях искусственного кровообращения при нормотермической перфузии и кардиоплегии раствором ку-стодиол. Целевая оценка проведена по следующим показателям: тромбоэмболические осложнения, тромбозы протезов и клинически значимые геморрагии в отдаленном периоде после операции от 5 до 7 лет.
Результаты. Минимальное время наблюдения составило 60 мес, максимальное - 84 мес. Были опрошены 84% пациентов. В анализируемый период умерли 20 (13,5%) пациентов. Нелетальные осложнения (тромбозы и тромбоэмболии) были зафиксированы у 39 (30,7%) пациентов. Частота нелетальных геморрагий составила 17,3%. Нелетальные осложнения по видам использованных протезов: On-X - у 1 (2,6%) Carbomedics - у 7 (17,9%), «МедИнж» - у 31 (79,5%), ATS - 0 пациентов. Общая выживаемость с учетом летальности, обусловленной клапанными причинами, сможет составить к 7-му году после операций 85-90%.
Заключение. Полученные результаты позволяют выделить модифицируемые факторы, открывающие перспективы улучшения отдаленных результатов: выбор типа используемого механического протеза, оптимизация подбора и контроля антикоагулянтной терапии с использованием фармакогенетики и тестов самоконтроля МНО в домашних условиях, разработка более совершенных схем антикоагуляции.
Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 3. С. 70-77.
doi: 10.24411/2308-1198-2018-13007.
Статья поступила в редакцию: 28.05.2018. Принята в печать: 10.08.2018.
Fatal and moderate-to-severe long-term complications after mitral valve replacement
CORRESPONDENCE
Tarasov Dmitry G. - MD, Chief Physician, Federal Center for Cardiovascular Surgery (Astrakhan) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6065-2487
Markova M.M.1, Tarasov D.G.1, Chernov I.I.1, Kozmin D.A.1, Kondratiev D.A.1, Martyanova Yu.B.1, Malikova M.S.2, Frolova Yu.V.2, Dzemeshkevich S.L.2
1 Federal Center for Cardiovascular Surgery, Astrakhan
2 Petrovsky National Research Center of Surgery, Moscow
Aim. To analyze the frequency of thromboses, thromboembolism and clinically significant hemorrhages developed in the long-term postoperative period from 5 to 7 years after isolated mitral valve replacement by the bivalve mechanical prostheses.
Material and methods. The study included 175 patients successfully operated in the Federal Centre for Surgery, Astrakhan, in 2011-2013. Gender ratio F:M was 116:63. Etiology of the mitral valve disease was the following: rheumatic disease 141 (80.6%), myxomatous degeneration 27 (15.4%), and infection endocarditis 7 (4%). 73 (41.7%) patients had permanent form of atrial fibrillation. Types of prostheses implanted: "On-X" - 8 (4.6%), "Carbomedics" - 69 (39.4%), "MedIng" - 94 (53.7%), "ATS" - 4 (2.3%). The standard procedures for MVR included the use of cardio-pulmonary bypass with mild hypothermia with Custodiol cardioplegic solution. The results were analyzed for the following parameters: thromboembolic complications, thrombosis of prostheses, and clinically significant hemorrhages in the long-term period after the operation, from 5 to 7 years. Results. The minimum follow-up time was 60 and the maximum - 84 months. 84% of patients were interviewed. 20 (13,5%) patients died during the follow-up. Non-fatal complications (thrombosis and thromboembolism) were recorded in 39 (31.5%) of the patients. The frequency of non-fatal haemorrhages was 17.3%; and according to the types of prostheses used: "On-X" - 1 (2.6%) "Carbomedics" - 7 (17.9%), "MedIng" - 31 (79.5%), "ATS" - 0. Overall survival taking into account the _
valvular causes might be up to 85-90% in 7 years after surgery. Keywords:
Conclusion. The results obtained make it possible to identify modifiable factors which open the mitral valve diseases, perspectives for improving long-term outcomes. They are: preferable type of mechanical prosthe- mechanical prostheses, sis; optimization and control of the anticoagulant therapy taking into account pharmacogenetic anticoagulants, thromboses, parameters, and at-home self-testing of the INR; development of the better schemes for antico- thromboembolism, agulation. hemorrhage
Clin Experiment Surg. Petrovsky J. 2018; 6 (3): 70-7.
doi: 10.24411/2308-1198-2018-13007. Received: 28.05.2018. Accepted: 10.08.2018.
Митральные пороки сердца являются одними из самых распространенных в кардиохирургии, могут быть изолированными или сочетаться с другой внутрисердечной патологией. Этиология митральных пороков носит либо приобретенный характер (ревматизм, осложнения ишемической болезни сердца, инфекционный эндокардит), либо наследственный (соединительнотканная дисплазия с миксоматозной трансформацией створок). Возможны также врожденные аномалии развития митрального клапана, составляющие гемодинамически значимый компонент сложных врожденных пороков сердца [1, 2].
Если при ревматизме речь идет о воспалении с последующим фиброзом, кальцинозом и, как правило, стенозом левого атриовентрикулярного отверстия, то при дегенеративной дисплазии доминирует митральная недостаточность с пролапсом створок или отрывом хорд. Несмотря на различный патогенез этих пороков, в конечном итоге увеличивается размер левого предсердия (вплоть до атрио-мегалии) с возникновением стойкой фибрилляции предсердий. Чаще это имеет место при ревматизме и дилатационной кардиомиопатии, причем гигантские левые предсердия при таких патологических состояниях сопровождают почти 20% всех митральных пороков [3, 4].
Следствием нарушения пассажа крови по предсердию, пристеночного застоя в связи с фибрилляцией, а также локальными воспалительными и диспластическими изменениями тканей риск вну-трипредсердных тромбозов и тромбоэмболических осложнений при митральных пороках сердца особенно высок.
Несмотря на тот факт, что только из рекомендаций и протоколов по антикоагулянтной терапии уже можно составить объемные монографии, считать эту проблему решенной - значит заниматься самообманом. В 2012 г. таких международных ме-тааналитических исследований и международных рекомендаций насчитывалось уже многим более 100. Ситуация еще более осложняется при необходимости протезирования митрального клапана, особенно если выбор делается в пользу механического протеза [5, б]. В связи с постоянным совершенствованием механических протезов и появлением в клинической практике новых моделей искусственных клапанных заменителей имеется настоятельная необходимость оценки не только их гемодинамических характеристик, но и тщательного изучения тромбогенности при реально отдаленных и статистически достоверных наблюдениях. Именно тромбозы протезов, тромбоэмболии и геморрагии являются основными причинами
ухудшения результатов митрального протезирования и нередко причиной внезапной смерти на фоне общей благоприятной гемодинамики.
В настоящей публикации мы приводим анализ частоты тромбозов, тромбоэмболий и клинически значимых геморрагий, развившихся в отдаленном послеоперационном периоде в сроки от 5 до 7 лет после имплантации механических двустворчатых протезов в митральную позицию, у 175 пациентов с ревматическими и диспластическими митральными пороками сердца.
Публикуя эти данные, хотим привлечь внимание специалистов к необходимости дистанционного контроля за пациентами после имплантации механических клапанных протезов и организации хорошо продуманных образовательных программ по этой проблеме как для пациентов, так и для терапевтов-кардиологов амбулаторно-поликлинического звена.
Материал и методы
В ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» (Астрахань) в 2011-2013 гг. были
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов (n=175)
Показатель Количество пациентов
Возраст, годы 49,1+8,4
Мужчины, чел. (%) 63 (36%)
Ревматизм 141 (80,6%)
Дисплазия 27 (15,4%)
Инфекционный эндокардит 7 (4%)
Фибрилляция предсердий 73 (41,7%)
Таблица 2. Виды использованных механических протезов (n=175)
Вид механического протеза Количество пациентов
«МедИнж» (Россия) 94 (53,7%)
Carbomedics (Sorin, Italy) 69 (39,4%)
On-X (USA, Life Technologies) 8 (4,6%)
ATS (USA, Medtronic) 4 (2,3%)
Таблица 3. Летальные осложнения отдаленного послеоперационного периода 5-7 лет(п=20)
Причина смерти Количество пациентов
Тромбоз протеза 5 (25%)
Прогрессирующая сердечная недостаточность 5 (25%)
Острое нарушение мозгового кровотечения 1 (5%)
Кровотечение (желудочно-кишечный тракт) 1 (5%)
Прочие (некардиальные) 6 (30%)
Неизвестно 2(10%)
пролечены и выписаны 175 пациентов, которым в связи с выраженными симптомами митрального порока проведены успешные имплантации механических протезов. Клиническая характеристика этой группы пациентов представлена в табл. 1. До операции у 73 пациентов (41,7%) уже имелись выраженные нарушения сердечного ритма в виде постоянной формы фибрилляции предсердий: это были преимущественно пациенты с ревматической этиологией порока.
Виды имплантированных механических протезов представлены в табл. 2.
Все операции выполнены в условиях искусственного кровообращения при нормотермической перфузии и кардиоплегии раствором кустодиол. У большинства пациентов при имплантации протезов соблюдены европейские рекомендации: выполнена резекция подклапанного аппарата с оставлением хорд к задней створке.
Всем пациентам к моменту выписки назначена антикоагулянтная терапия непрямым антикоагулянтом варфарином, дозу которого подбирали эмпирически, и рекомендовано поддерживать международное нормализованное отношение (МНО) в границах 2,5-3,0 с ежемесячным контролем показателя свертываемости. В течение всего анализируемого периода лишь 4 пациента проводили постоянный самоконтроль состояния свертывающей системы крови, мониторируя уровень протромбина приборами Coaguchek (Германия). Остальные получали данные об адекватности антикоагуляции из стационарных лабораторий.
В отдаленном периоде после операции, а это включает временной период от 5 до 7 лет, проводили опрос пациентов (письменно путем анкетирования, по телефону и при осмотре в клинике) с выяснением ключевых вопросов, имеющих отношение к специфическим клапанным осложнениям: тромбо-эмболические осложнения и клинически значимые геморрагии.
Статистический анализ по расчету актуарных кривых выживаемости и качества жизни без специфических осложнений проведен по методике Ка-плана-Майера.
Результаты
Все опросы и обследования 175 пациентов анализируемой группы выполнены в течение 2018 г., и, таким образом, минимальное время наблюдения составило 60 мес, а максимальное 84 мес.
Не удалось получить информацию от 28 пациентов, что определяет полноту охвата настоящим анализом в 147 человек (84%) .
Летальные осложения отдаленного периода и их причины представлены в табл. 3. Спектр не-кардиальных причин смерти был следующим: он-
Таблица 4. Нелетальные осложнения отдаленного послеоперационного периода 5-7 лет (п=127)
Осложнение Клапан
«МедИнж» СагЬотедкз Оп-Х АТБ
Всего (п=39) 31 (79,5%) 7 (17,9%) 1 (2,б%) 0
Острое нарушение мозгового кровообращения 22 1 1 0
Транзиторная ишемическая атака б 0 0 0
Тромбоз протеза 3 б 0 0
кологические заболевания - 3 пациента, тромбоэмболия легочной артерии - 2 пациента, менингит -1 пациент.
По видам использованных протезов летальные исходы распределялись следующим образов: протез «МедИнж» - 12 пациентов, СагЬошеСкБ - б, ДТБ - 2. Общая летальность составила 20 человек (13,б %), причем у 11 (55%) из них смерть может быть отнесена к категории внезапной сердечной смерти.
Нелетальные осложнения отдаленного периода рассчитаны на группу живущих пациентов без учета летальных исходов и пациентов, выпавших из контроля, - эта группа составила 127 человек (табл. 4). Всего нелетальных осложенний в этой группе в течение 7 лет - 39 (30,7%) пациентов.
Как видно из табл. 4, частота тромбоэмболи-ческих осложений, несмотря на контролируемый уровень антикоагулянтной терапии, со слов 31 пациента, достаточно высока, особенно при использовании протеза «МедИнж». Если к этому добавить частоту гипокоагуляционных кровотечений, требующих лечения в условиях стационара, то общая картина становится еще более тревожной: всего отмечено 22 (17,3%) наблюдений значимых гемор-рагий (носовые, геморроидальные и желудочные кровотечения). Частота нелетальных тромбоэмбо-лий и геморрагий, влияющих на качество жизни пациентов, перенесших операцию изолированного протезирования митрального клапана механическими двустворчатыми протезами, достигает к 7-му году после операции в совокупности не менее 30% (рис. 1, 2).
Общая выживаемость с учетом летальности, обусловленной клапанными причинами, сможет составить к 7-му году после операций 85-90% (рис. 3).
Обсуждение
Казалось, что еще совсем недавно решение о необходимости протезирования митрального клапана принимали не столько по обоснованным показаниям и прогнозу, сколько следуя девизу: «Не позже, чем возможно. Не раньше, чем необходимо». Сегодня эта скорее эмоциональная, чем научная, формула наполнена конкретным содержанием: проблемы диагностики порока митрального
Рис. 1. Актуарная кривая свободы от нелетальных осложнений, методика Каплана-Майера(п=155)
клапана, определение стадии заболевания с сопутствующими осложнениями, выбор тактики лечения и прогноз в значительной степени определены [1, 2].
Несмотря на такое оптимистичное утверждение, закрытой тему протезирования митрального клапана считать нельзя: продолжается разработка новых видов и типов клапанных заменителей, совершенствуются протоколы контроля антикоагу-лянтной терапии и создаются новые лекарственные средства для достижения оптимального уровня ги-покоагуляции [5, 7].
В настоящем исследовании дана оценка частоты специфических тромбоэмболических и геморрагических осложнений в отдаленном периоде (5-7 лет) после протезирования митрального клапана моделями механических протезов, наиболее широко применяемых в современной России. Для оценки взята группа пациентов в количестве 175 человек, которые были прооперированны в период 2011-2013 гг. и успешно перенесли вмешательство, госпитальный период и выписаны из клиники. Оценку качество жизни и частоту осложнений проводили в 2018 г., т.е. все пациенты, прошедшие контрольные обследования, пережили 5-летний период.
Несмотря на полученные при выписке рекомендации и регулярный контроль интенсивности вар-фариновой терапии, тромбозы протезов возникли у 14 (9,5%) пациентов, нелетальные тромбоэмбо-лические события - у 22,3% и геморрагические
Рис. 2. Актуарная кривая свободы от нелетальных осложений с детализацией (тромбоэмболии, тромбозы, транзиторная ? 0,0 ишемическая атака, острое нарушение мозгового кровообращения), методика Каплана-Майера (п=155)
Рис. 3. Актуарная кривая выживаемости, рассчитанная по методике Каплана-Майера(n=175)
осложнения - у 17,3%, что значительно ухудшает качество их жизни после операции митрального протезирования. К сожалению, подобные исследования и публикации в мировой литературе последнего десятилетия немногочисленны, а в отечественной практически отсутствуют.
Приведенные в настоящей статье результаты позволяют обсуждать как минимум 3 основных пути улучшения ситуации: выбор клапанного протеза, точность подбора дозы непрямых антикоагулянтов, переход на новые оральные антикоагулянты.
Относительно выбора типа механического протеза ситуация не так схематична, как это представляется на первый взгляд. Даже среди оперирующих хирургов бытует мнение, что все двустворчатые механические протезы однотипны и отличаются лишь особенностями манжеты для фиксации. На самом деле среди всего этого «разнообразия» моделей следует выделить прежде всего протезы типа ATS, которые имеют конструктивные особенности, прин-
ципиально их выделяющие среди других изделий: запирательные створки не фиксированы в углублениях каркаса протеза (что служит слабым местом в плане тромбообразования), а реально опрокидываются на выступающих зонах монолитного каркаса. Конструктивно это выглядит убедительно в плане снижения риска тромбозов и тромбоэмбо-лий, но в настоящей работе отдаленные результаты по этому типу протезов практически не представлены из-за редкого использования в анализируемый период. Необходим дальнейший набор статистики с данным типом механического протеза. Относительно частоты осложнений на клапанах «МедИнж» ситуация также должна иметь свое дальнейшее статистическое обоснование: необходим открытый обмен мнениями различных отечественных хирургических коллективов.
Правильный, а значит индивидуализированный подбор дозы варфарина - это минимизация частоты скачков уровня антикоагуляции в послеоперационном периоде. На наш взгляд, здесь неоценимыми должны быть усилия по использованию возможностей современной фармакогенетики [4, 9]. Известно, что варфарин (а именно этот препарат занял ведущее место на российском рынке) имеет узкое терапевтическое окно, что требует частой корректировки МНО (особенно в течение первых 12-24 мес после операции), не всегда возможной в реальных жизненных условиях. Также следует учитывать, что высока межиндивидуальная вариабельность ответа на препарат. Современные фармокогенетические тесты позволяют рассчитывать оптимальную дозу варфарина, что для ряда пациентов (активность ревматического процесса, атри-омегалия, фибрилляция предсердий, генетические особенности) может быть жизненно необходимым и позволит выделить пациентов с очень медленным
или сверхбыстрым метаболизмом варфарина. Также следует отметить, что в анализируемой группе пациентов лишь четверо использовали в отдаленном периоде после операции возможности самоконтроля свертывающей системы крови с помощью прибора СоадисИек. Это чрезвычайно эффективный путь предупреждения прежде всего гипокоагуляционных осложнений, и, может быть, стоит озадачить отечественных инженеров социальной необходимостью такого российского прибора?
Ну и, наконец, еще одна возможность улучшения отдаленных результатов имплантации механических протезов в митральную позицию: апробация антикоагулянтной эффективности новых лекарственных средств. Это прежде всего уже достаточно широко применяющийся в кардиологической практике без специального тестирования эффективности ривароксабан (Ксарелто), который все-таки требует, на наш взгляд, постоянного лабораторного мониторинга. В качестве такого контрольного показателя может служить определение О-димера [7].
Заключение
Таким образом, завершая обсуждение полученных отдаленных результатов протезирования митрального клапана, мы можем уверенно конста-
тировать, что тема не закрыта. На фоне значительного прогресса в улучшении ближайших и ранних результатов этих операций в плане восстановления функциональной активности пациентов имеется значительная неудовлетворенность высокой частотой тромбоэмболических и геморрагических осложнений отдаленного периода. Учитывая, что практически все отечественные хирургические коллективы, работающие по этой проблеме, основывают свою тактику на примерно одинаковых возможностях, концепциях и техническом оснащении, изменить ситуацию и улучшить результаты можно лишь на основе прецизионных многоцентровых (внутрироссийских) исследований, которые позволят определить и документировать истинные причины неудач. Без такого постоянного дистанционного мониторинга каждого оперированного пациента эффективность нашей хирургической и лечебной деятельности всегда будет недостаточной.
Ограничения проведенного анализа
Информация о качестве контроля проведенной терапии основана на устной оценке самих пациентов, т.е. отсутствует четкая документация по годам; не завершен анализ динамики функционального состояния пациентов на протяжении всего послеоперационного периода.
Литература
1. Дземешкевич С.Л., Стивенсон Л.У. Болезни митрального клапана. 2-е изд., доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 288 с.
2. FaLk V., Baumgartner H., Bax J.J., De Bonis M. et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2017. Vol. 52, N 4. P. 616-664.
3. Dzemeshkevich S., Korolev S., Frolova J., Skridlevskaya E. et al. Isolated replacement of the mitral leaflets and «Mercedes»-plastics of the giant left atrium: surgery for patients with left ventricle dysfunction and left atrium enlargement // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 2001. Vol. 42, N 4. P. 505-508.
4. Apostolakis E., Shuhaiber J.H. The surgical management of giant left atrium // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2008. Vol. 33, N 2. P. 182-190. Epub 2007 Dec 21.
5. Anonim Anticoagulants. A Guide through Acronynis and Major Clinical Trials. 2nd ed. Munich : Daiichi Sankyo Europe GmbH, 2012.
6. Дземешкевич С.Л., Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца // РМЖ. 2001. Т. 9, № 10. С. 13-20.
7. Петрова О.В., Тарасов Д.Г., Никулина Д.М. и др. Димер и фибрин мономер как маркер в эффективности использования новых оральных антикоагулянтов // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. № 3.
8. Богачев-Прокофьев А.В., Журавлева И.Ю., Демидов Д.П. Тестирование in vitro прототипа митрального биопротеза для транскатетерной имплантации по методике «клапан-в-клапан» // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. № 1. С. 77-83.
9. Поляк М.Е., Рогожина Ю.А., Румянцева В.А. Использование фармакогенетических данных в подборе антикоагулянтной терапии // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2014. № 4. С. 20-25.
References
1. Dzemeshkevich S.L., Stivenson L.U. Diseases of the mitral valve. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 288 p. (in Russian)
2. Falk V., Baumgartner H., Bax J.J., De Bonis M., et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the
management of valvular heart disease. Eur J Cardiothorac Surg. 2017; 52 (4): 616-64.
3. Dzemeshkevich S., Korolev S., Frolova J., Skridlevskaya E., et al. Isolated replacement of the mitral leaflets and «Mercedes»-plastics of the giant left atrium: surgery for patients with left
ventricle dysfunction and left atrium enlargement. J Cardiovasc Surg (Torino). 2001; 42 (4): 505-8.
4. Apostolakis E., Shuhaiber J.H. The surgical management of giant left atrium. Eur J Cardiothorac Surg. 2008; 33 (2): 182-90. Epub 2007 Dec 21.
5. Anonim Anticoagulants. A Guide through Acronynis and Major Clinical Trials. 2nd ed. Munich : Daiichi Sankyo Europe GmbH, 2012.
6. Dzemeshkevich S.L., Panchenko E.P. Anticoagulant therapy in patients with valvular heart disease. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2001; 9 (10): 13-20. (in Russian)
7. Petrova O.V., Tarasov D.G., Nikulina D.M., et al. D-Dimer and fibrin-monomer as markers in effectency of use new oral
anticoagulants. Klinicheskaya i eksperimental'naya khirurgiya. Zhurnal im. akad. B.V. Petrovskogo [Clin Experiment Surg. Petrovsky J]. 2018; 3. (in Russian)
8. Bogachev-Prokof'ev A.V., Zhuravleva I.Yu., Demidov D.P. Testing in vitro of a prototype mitral bioprosthesis for transcatheter implantation using the «valve-in-valve» technique. Klinicheskaya i eksperimental'naya khirurgiya. Zhurnal im. akad. B.V. Petrovskogo [Clin Experiment Surg. Petrovsky J]. 2018; (1): 77-83. (in Russian)
9. Polyak M.E., Rogozhina Yu.A., Rumyanceva V.A. Use of pharmacogenetic data in the selection of anticoagulant. Klinicheskaya i eksperimental'naya khirurgiya. Zhurnal im. akad. B.V. Petrovskogo [Clin Experiment Surg. Petrovsky J]. 2014; (4): 20-5. (in Russian)
