CC BY
36ВЕТЕРИНАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Т. С. Бекежанова1, З. Б. Сакипова1, Л. Н. Ибрагимова1, К. С. Жакипбеков1,2,
С. К. Тулемисов3, А. Нурбайулы1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА АНТИГЕЛЬМИНТНЫХ ТАБЛЕТОК «АРТЕГОН»
1Казахский национальный медицинский университет им. С. Д. Асфендиярова,
Республика Казахстан 2Медицинский университет Астана, Республика Казахстан 3Казахстанский университет дружбы народов, Республика Казахстан
Целью исследования являлась фармацевтическая разработка ветеринарного препарата, обладающего антигельминтной активностью, полученного из углекислотного экстракта полыни цитварной Artemisia cina Berg.
В качестве активной субстанции использовали углекислотный экстракт полыни цитварной (Artemisia cina Berg.), в качестве эксципиентов - лактозу, гидроксипропил-целлюлозу, кальция гидрофосфат, коллидон, крахмал кукурузный, целлюлозу микрокристаллическую, кислоту стеариновую, магния стеарат, тальк, каолинит. Используемые субстанции фармакопейного качества.
В данной работе приведены результаты исследований по получению инновационного антигельминтного лекарственного средства для ветеринарии, подобран оптимальный состав и рациональная технология получения таблеток.
Впервые разработан состав таблеток под условным названием «Артегон»: действующее вещество - СО2-экстракт полыни цитварной, вспомогательные вещества -поливинилповидон, магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза и лактоза.
Ключевые слова: полынь цитварная (Artemisia cina Berg.), фармацевтическая разработка, таблетки, густой углекислотный экстракт, спецификация качества.
ВВЕДЕНИЕ
Паразитарные болезни животных имеют на территории Республики Казахстан (РК) широкое распространение и наносят значительный экономический ущерб, поэтому лечение паразитов является необходимым условием для повышения устойчивости животноводства. Общеизвестно, что крупный рогатый скот в специализированных фермерских и крестьянских хозяйствах в различной степени инвазирован простейшими, нематодами, эктопаразитами [1]. Разработка и выпуск качественных и безопасных лекарственных средств для животных имеют особое значение для фермеров, обеспечивая надлежащее качество выпускаемых продуктов (мясо, молоко, шерсть и т.д.), и для домашних животных, увеличивая продолжительность и качество их жизни, а также здоровье их хозяев [2, 3]. Данные инновационные разработки позволят ускорить экономический
рост Республики Казахстан в различных направлениях.
В работах Р. М. Джафарова представлены полномасштабные исследования эффективности синтетических ветеринарных препаратов, таких как клозантел, ивермектин и альбендазол в качестве ан-тигельминтных средств для телят [4]. На сегодняшний день линейка противогель-минтных средств, зарегистрированных и используемых на территории РК, представлена следующими ветеринарными препаратами: сантонином, гексахлорэта-ном, хлорированной солью натрия, пипера-зином и др. Имеются данные об использовании травы лекарственных растений рода Artemisia L. совместно с синтетическими антигельминтными фармацевтическими субстанциями в качестве эффективной терапии в животноводстве [5]. Необходимо отметить отсутствие на фармацевтическом рынке Республики Казахстан препаратов растительного происхождения, что обу-
словливает актуальность и экономическую целесообразность инновационных разработок в данной области.
В КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова совместно с учеными School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences and Trinity Sciences Biomedical Institute, Trinity College (Дублин, Ирландия) и Medical University of Lublin (Люблин, Польша) ведутся научные исследования по определению потенциальных лекарственных растений РК с целью создания новых качественных, безопасных и высокоэффективных ветеринарных субстанций и препаратов из них.
Научно-практическое и теоретическое значение при лечении и профилактике гельминтозов имеет растение полынь цитварная (Artemisia cina Berg.) семейства As-teracea [6-8].
Целью настоящей работы является фармацевтическая разработка ветеринарного препарата, обладающего антигель-минтной активностью, полученного из углекислотного экстракта полыни цитварной Artemisia cina Berg.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В качестве активной субстанции использовали углекислотный экстракт полыни цитварной (Artemisiacina Berg.), полученный в ТОО «ФИТО-АРОМАТ» на экстракционной установке УУПЭ5Л (ТОО «ФИТО-АРОМАТ», Казахстан), в качестве эксципиентов - лактозу 200 (DFEPharma, Индия), лактозу 80 (DFEPharma, Индия), гидроксипропилцеллюлозу HPC-L (NipponSoda, Япония), кальция гидрофосфат (Bodenheim, Германия), коллидон СЛ (IMCoPharma, Германия), крахмал кукурузный (Е3732), целлюлозу микрокристаллическую 101 (DFEPharma, Индия), целлюлозу микрокристаллическую 102 (DFEPharma, Индия), кислоту стеариновую, магния стеарат (Brenntag, Германия), тальк (Brenntag, Германия), каолинит. Используемые субстанции фармакопейного качества.
При изготовлении опытно-промышленных образцов фармацевтического продукта использовали следующее оборудование: сито А1-ИЖМ (Российская Федерация), смеситель («Розенхайм» Германия), шкаф сушильный ШС-80-01, мобильную линию для гранулирования «FL-600»
(«Свет», Российская Федерация), таблеточный пресс с одной станцией прессования CPR-6 (Италия), обеспыливатель («Трансмедтех», Российская Федерация), упаковочную линию АУТ.
В фармакотехнологических исследованиях использовали реактивы и растворители категории «хч» и «чда» и стандартные образцы фармакопейного качества, а также следующие приборы и оборудование: весы аналитические SPU 402, тестер для определения распадаемости таблеток ZT 222 («ERWEKA», Германия), тестер для определения растворимости таблеток DT 820 («ERWEKA», Германия), тестер для определения прочности таблеток ТВН 225 («ERWEKA», Германия), шкаф сушильный ШС-80-01, ВЭЖХ модели Waters1525.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На основании проведенных доклинических исследований экспериментально обоснована разовая и суточная доза фарма-цевтичсекого продукта: разовая доза - от 7 мг/кг массы тела до 1,6 г/кг, суточная доза -от 21 мг/кг до 5 г/кг [9]. Эффективность минимальной разовой дозы в лекарственной форме доказана методом флотации по Фюллеборну и показана против нематодо-зов, вызываемых острицей Enterobius ver-micularis [10-14].
Исходя из физико-химических и фар-макотехнологических свойств активной субстанции, для производства таблеток выбран метод влажного гранулирования. В качестве наполнителя были исследованы: лактоза марок 80 и 200 (DFEPharma, Индия), микрокристаллическая целлюлоза марок 101 и 102 (DFEPharma, Индия), гидроксипропилцеллюлоза HPC-L (Nip-ponSoda, Япония), кальция гидрофосфат (Bodenheim, Германия), коллидон (IMCo-Pharma, Германия) и их комбинации (таблица 1).
Экспериментально доказано, что активная субстанция легко растворима в спирте этиловом, мало растворима в водно-спиртовых растворах и нерастворима в воде очищенной. В связи с этим было исследовано несколько составов увлажнителей: 96% спирт этиловый, растворы поливинилпирролидона и коллидона в концентрациях от 1 до 20% с применением 96% спирта этилового (таблица 2). Выбор 96% спирта этилового в качестве
растворителя обоснован малой токсичностью, высокой растворимостью активной субстанции для ее введения в увлажнитель, высокой летучестью, что оптимизирует время приготовления полупродукта (гранулята).
Проведены исследования различных составов наполнителей по следующим фармакотехнологическим показателям: фракционный состав, сыпучесть, насып-
Исследования показали оптимальные фармакотехнологические свойства гра-нулятов, полученных с использованием в качестве увлажнителя 96% спирта этилового и 1% раствора ПВП и коллидона. Остальные варианты составов гранулятов имели достаточно прочные гранулы, при их сухом гранулировании образовывалась мелкая фракция, которая являлась причиной уменьшения сыпучести гранулятов, что привело к изменению прессуемости и прочности получаемых таблеток. С целью уменьшения себестоимости продукции и количества стадий технологического про-
ной объем, прессуемость. В соответствии с полученными данными выбрана оптимальная композиция эксципиентов лактозы 80 и МКЦ 101 (1:3), произведенных индийской фирмой «DFEPharma», которая содержит незначительное количество пылевидной фракции, обладает удовлетворительной сыпучестью, надлежащими насыпным объемом и прессуемостью [15-20].
цесса в качестве увлажнителя выбран 96% спирт этиловый.
В качестве скользящих и антифрикционных веществ были использованы: тальк, каолинит микронизированный, кислота стеариновая, магния стеарат и их комбинации (таблица 3). Выбран оптимальный состав № 4, улучшающий сыпучесть гранул. Наблюдается отсутствие электростатистического напряжения между гранулами, при этом сохраняются параметры фармакотехнологических характеристик: насыпная плотность, прессуемость, истираемость. Время распадаемости таблеток
Таблица 1. - Технологические свойства наполнителей
Фракционный состав, % СЗ о и и
Наполнитель м % с, Л м м "О, 0, - ,0 м м 5 <4 0, - 0,25-0,1 мм м % 0, V с асс 3 т ы с ь, т с е п ь, т с о м ^ с с
,5 0, а Я ы и е р С
Лактоза моногидрат 80 0,4 17,4 50,7 6,3 9,28 550±25 3,56±0,5 8,8±0,8
Лактоза моногидрат 200 0,6 7,7 8,5 77,8 5,36 740±25 2,60±0,3 5,5±0,1
МКЦ 101 0,3 12,4 60,7 16,3 10,28 550±25 3,56±0,5 8,8±0,8
МКЦ 102 6,7 69,3 25,0 25,0 50,0 550±20 4,60±0,3 8,0±0,3
Гидроксипропил-целлюлоза НРС^ - - - - 100,0 580±20 4,00±0,3 8,0±0,3
Кальция гидрофосфат - 5,0 10,0 25,0 75,0 380±10 3,50±0,5 9,0±0,8
Коллидон - 25,0 3,0 12,3 15,0 280±10 4,50±0,5 7,0±0,8
МКЦ 101 + Лактоза моногидрат 80 9,6 62,8 26,6 0,8 0,2 737±20 3,50±0,2 7,1±0,1
МКЦ 102 + Лактоза моногидрат 200 9,4 59,0 16,0 4,0 75,0 380±10 3,50±0,5 9,0±0,8
Таблица 2. - Технологические свойства гранулятов на основе экстракта полыни
цитва рной, полученных с использованием различных увлажнителей
Состав гранулируемой массы Увлажнитель Фракция с размером гранул 0,2-3,0 мм, % Сыпучесть, г/с Прочность на истирание, % Прессуемость, Н
Экстракт полыни цитварной: лактоза моногидрат 80 + МКЦ 101 96% спирт этиловый 88±6 7,5±0,3 99,4±0,2 80±5
1% ПВП 80±3 3,5±0,3 98,8±0,3 72±2
1% коллидона 86±3 4,8±0,3 99,0±0,5 77±1
10% ПВП 82±5 5,8±0,2 99,2±0,4 78±2
10% коллидона 83±6 6,7±0,4 99,4±0,4 72±3
20% ПВП 80±6 5,5±0,3 99,5±0,3 74±2
не превышает 10 мин. Профиль растворения показал максимум высвобождения активного вещества на 7-й мин. Таблетки имеют плоскоциллиндрическую форму с риской и фаской. Цвет таблеток от свет-
Технологический процесс производства таблеток «Артегон» состоит из следующих технологических стадий: подготовка сырья, приготовление увлажнителя, смешивание, увлажнение, сушка, гранулирование, опудривание, таблетирование, обеспыливание, упаковка (рисунок). Предварительно перед технологическим процессом проводят оценку качества сырья, в случае неоднородности фракционного состава сыпучих субстанций проводят операцию просеивания.
Стадия «Приготовление увлажнителя» состоит из перемешивания регламентируемого количества спирта этилового 96% и углекислотного экстракта полыни цитварной при 25 ± 5 об/мин в течение 40 мин. Полученный раствор имеет вязкую однородную консистенцию без видимых вкраплений. Параллельно в смеситель загружают регламентируемое количество лактозы и МКЦ и перемешивают при 100 об/мин в течение 15 мин. В полученную массу порционно вливают увлажнитель при тех же технологических параметрах и гомогенизируют массу в течение 60 мин. Полученную влажную массу сушат в сушильном шкафу при температуре 45±°С в течение 3 ч, периодически перемешивая. По истечении времени измеряют влажность полученной массы, которая не должна превышать 4,5%. Затем полученную массу гранулируют через гранулятор с размером пор 3 мм и опудривают в смесителе,
ло-желтого до зеленовато-желтого цвета, с возможными более темными вкраплениями, со специфическим запахом и вкусом. Средняя масса таблетки составляет 550 мг ± 1%.
добавляя регламентируемое количество магния стеарата при 20±5 об/мин в течение 30 мин. Опудренный гранулят прессуют на таблеточном прессе при заданных условиях, полученные таблетки обеспыливают и упаковывают на АУТ в конволютную упаковку.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разработан оптимальный состав лекарственной формы и рациональная технология получения таблеток под условным названием «Артегон».
В результате проведенного исследования выбран оптимальный состав таблетки: экстракт травы полыни цитварной - 6,5 мг, спирт этиловый 96% - 0,07 мг, МКЦ 101 -134,5 мг, лактоза 80 - 403,43 мг, магния стеарат - 5,5 мг.
Разработан технологический процесс производства таблеток «Артегон», который состоит из следующих стадий: подготовка сырья, приготовление увлажнителя, смешивание, увлажнение, сушка, гранулирование, опудривание, таблетирование, обеспыливание, упаковка. В технологическом процессе контрольными точками являются: масса сырья, размер частиц, однородность, масса этилового спирта, СП качества на сырье, температура, время, размер пор, внешний вид таблетки, средняя масса таблетки, отклонение средней массы таблетки.
Таблица 3. - Состав таблеток с экстрактом травы полыни цитварной
Наименование Составы, мг
входящих ингредиентов 1 2 3 4 5 6
Экстракт полыни цитварной 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5
Спирт этиловый 96% 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07 0,07
МКЦ 101 131,73 131,73 134,5 134,5 130,35 130,35
Лактоза 80 395,2 395,2 403,43 403,43 391,08 391,08
Тальк 16,5 16,5
Каолинит микронизированный 16,5 16,5
Кислота стеариновая 5,5
Магния стеарат 5,5 5,5 5,5
Итого 550 550 550 550 550 550
Сырье, промежуточные продукты и материалы
Производство таблеток «Артегон»
Блистерный автомат
Контрольные точки в процессе производства
Углекислотный экстракт полыни цитварной, лактоза, ПВП, магния стеарат, МКЦ, спирт этиловый Стадия 1 Подготовка сырья <4- Масса, размер частиц, однородность, масса этилового спирта, СП качества на сырье
-►
Весы, вибросито
Стадия 2 Приготовление увлажнителя
Углекислотный экстракт полыни цитварной, спирт этиловый Время перемешивания, число об/мин
—W
Емкость из НС
Углекислотный экстракт полыни цитварной, лактоза, ПВП, МКЦ Стадия 3 Смешивание Время перемешивания, число об/мин, однородность массы
-
Смеситель
Влажная масса - Стадия 4 Увлажнение Температура, время
Ч-
Увлажнитель
Влажные гранулы - Стадия 5 Сушка Температура, время
<-
Сушильный шкаф
Сухие гранулы Стадия 6
Размер пор
Гранулирование
Гранулятор
Откалиброванные гранулы, магния стеарат -^ Стадия 7 Опудривание гранул Время, качество перемешивания
-
Смеситель
Опудренные гранулы Стадия 8 Таблетирование и обеспыливание - Внешний вид таблетки, средняя масса, отклонение средней массы
—W <-
Таблетки, блистеры, клей ПВХ, фольга алюминиевая Упаковка таблеток
Стадия 9 Первичная упаковка Качество термошвов, правильность маркировки
-
Таблетки в блистерах, упаковки, инструкция Стадия 10 Вторичная упаковка Правильность маркировки, качество инструкции
M-
Упаковочный автомат
Ящики, упакованные таблетки Транстпортная упаковка Упаковочный автомат Правильность маркировки
-►
Контроль на соответствие с СП-фирмы
Карантин,склад - «-
Рисунок. - Технологический процесс производства таблеток «Артегон»
Вестник фармации №1 (79), 2018 SUMMARY
T. S. Bekezhanova, L. N. Ibragimova,
Z. B. Sakipova, K. S. Zhakipbekov, S. K. Tulemissov, A. Nurbayuly PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT OF ANTHELMINTIC TABLETS «ARTEGON»
The aim of the study has been pharmaceutical development of a veterinary drug having anthelmintic activity obtained from the carbon dioxide extraction of Artemisia Cina Artemisia cina Berg.
As the active substance carbon dioxide extraction of Artemisia Cina (Artemisia cina Berg.) has been used, as excipients lactose, hydroxypropyl cellulose, calcium hydrogen phosphate, kollidon, corn starch, microcrys-talline cellulose, stearic acid, magnesium stearate, talc, kaolinite have been used. Used substances have pharmacopoeial quality.
In this paper the results of the studies for producing an innovative anti-tihelminthic drug for veterinary are presented, optimal composition and rational technology for the preparation of tablets are selected.
The composition of the tablets has been developed first under the conditional name «Artegon»: an active substance (CO2-extrac-tion of Artemisia Cina), excipients (polyvi-nylpovidone, magnesium stearate, microcrys-talline cellulose and lactose).
Keywords: Artemisia cina (Artemisia cina BergJ, pharmaceutical development, tablets, dense carbon dioxide extraction, quality specification.
ЛИТЕРАТУРА
1. Salkova, D. Alternative methods for control of parasitic diseases in animals / D. Salkova [et al.] // Российский парази-тологический журнал. - 2014. - № 1. -
C. 93-103.
2. Тихонов, А. И. Технология лекарств: учебник / А. И. Тихонов, Т. Г. Ярных. -Харьков: Изд-во НФАУ, Золотые страницы, 2002. - 704 с.
3. Harper, J. K. Pursuing structure in mi-crocrystalline solids with independent molecules in the unit cell using 1 H-13C correlation data / J. K, Harper, М. Strohmeier,
D. M. Grant // Journal of Magnetic Resonance. - 2007. - № 189. - Р. 20-31.
4. Джафаров, Р. М. Эффективность клозантела, ивермектина и альбендазола
при неаскаридозе телят / Р. М. Джафаров // Ветеринарная медицина. - 2009. - № 4. -С. 25-28.
5. Khares, C. P. Artemisia maritima Linn. In Indian Medicinal Plants. An Illustrated Dictionary / C.P. Khares. - India: Springer, 2007. - Р. 64.
6. Quantification of santonin in eight species of Artemisia from Kazakhstan by means of HPLC-UV: Method development and validation / Z. Sakipova [et al.] // PLoSONE. -2017. - № 12 (3). - Р. 1-12.
7. Hypoglycemic properties of some preparations and compounds from Artemisia lu-doviciana Nutt / G. D. Anaya-Eugenio [et al.] // Journal of Ethnopharmacology. - 2014. -№ 155. - P. 416-425.
8. Flavonoid content and antioxidant activity of vegetables from Indonesia / N. Andar-wulan [et al.] // Food Chemistry. - 2010. -№ 121. - Р. 1231-1235.
9. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. - Алматы: Издательский дом «Жибекжолы», 2008. - Т. 1. - 592 с.
10. Studies on the anti-inflammatory, antipyretic and analgesic activities of santonin / M. M. Al-Harbi [et al.] // The Japanese Journal of Pharmacology. - 1994. - № 1. -P. 135-139.
11. The Artemisia L. genus: A review of bioactive essential oils / M. J. Abad [et al.] // Molecules. - 2012. - № 17 (3). - P. 2542-2566.
12. Discovery and resupply of pharmacologically active plant-derived natural products: A review / A. G. Atanasov [et al.] // Biotechnology Advances. - 2015. - № 1. - P. 1-33.
13. Biological activity of 1, 8-cineole from Levant wormwood / Z. K. Asanova [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2003. - № 37 (1). - P. 30-32.
14. Al-Rimawi, F. Development and validation of an HPLC-UV method for determination of eight phenolic compounds in date palms / F. Al-Rimawi, I. Odeh // Journal of AOAC International. - 2015. - № 98. -P. 1335-1339.
15. Synthesis, biotransformation and stereochemistry of 6P-sesquiterpene lactones: syntheses of 6P-artepaulin, 11, 13-dihydro-6P-tuberiferin, 5, 15-dihydro-6P-oopodin, 4-epi-6P-vulgarin and 6P-vulgarin / Y. Amate [et al.] // Tetrahedron. - 1990. - № 46. -P. 6939-6950.
16. Arnold, W. N. Vincent van Gogh: Chemicals, Crises, and Creativity. The New England Journal of Medicine. - Boston: Ba-
sel, Berlin: Birkhauser, 1992. - 228 p.
17. Biological activity of 1, 8-cineole from Levant wormwood / Z. K. Asanova [et al.] // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2003. - № 37. - P. 30-32.
18. A§9i, B. Development and validation of HPLC method for the simultaneous determination of five food additives and caffeine in soft drinks / B. A§9i, F. D. Zor, O. A. Donmez // International Journal of Analytical Chemistry. -2016. - № 1. - P. 1-8.
19. Diurnal variation of essential of the oil components of Pycnocycla spinosa Decne. ex Boiss / G. Asghari [et al.] // Jundishapur Journal of Natural Pharmaceutical Products. -2014. - № 9. - P. 35-38.
20. Atanassova, M. Total phenolic and total flavonoid contents, antioxidant capacity and biological contaminants in medicinal herbs / M. Atanassova, S. Georgieva, K. Iv-ancheva // Journal of the University of Chemical Technology and Metallurgy. - 2011. -№ 46. - P. 81-88.
Адрес для корреспонденции:
050029, Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Толе-би, 94, Казахский национальный медицинский университет им. С. Д. Асфендиярова, e-mail: tolkyn1984@mail.ru, Бекежанова Т. С.
Поступила 01.09.2017 г.
