CC BY
610ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
© Л.Г. Бородина, 2013 УДК 615.03:616.896-053.2
Для корреспонденции
Бородина Любовь Георгиевна - кандидат медицинских наук, врач-психиатр Центра психолого-медико-социального сопровождения детей и подростков ГБОУ ВПО «Московский городской психолого-педагогический университет» Адрес: 127427, г. Москва, ул. Кашенкин Луг, д. 7 Телефон: (495 ) 619-74-87 E-mail: bor111a@yandex.ru
Л.Г. Бородина
Фармакотерапия расстройств аутистического спектра у детей: опыт зарубежных психофармакологов
#
Pharmacotherapy of autistic spectrum disorders in children: the experience of foreign psychopharmacologists
L.G. Borodina
Центр психолого-медико-социального сопровождения детей и подростков ГБОУ ВПО «Московский городской психолого-педагогический университет» The Centre of Psychologico-Medical and Social Support of children and adolescents, Moscow Moscow City Psychological-Pedagogical University
В настоящем обзоре представлены последние зарубежные данные по фармакотерапии расстройств аутистического спектра (РАС). Приведены различные показатели эффективности как традиционных групп психотропных препаратов, так и смелых попыток использования других лекарственных групп (гормоны, иммуномодулирующие средства, ингибиторы холинэстеразы) и отдельных медикаментов с недавно обнаруженными антиаутистическими свойствами (ципрогептадин, фаготидин и др.). В начале каждого раздела дается краткая теоретическая справка по группе препаратов и ее связи с клиникой или нейрофизиологией РАС. Особо обсуждается вопрос о возможности воздействия лекарств на основную (ядерную) аутистическую симптоматику. Приводятся данные зарубежных обзоров с градациями препаратов по эффективности, методической правильности и возможности анализа проведенных исследований и перспективности будущих направлений научного поиска.
Ключевые слова: детский возраст, аутизм, аутистический спектр, фармакотерапия
This review presents recent findings from foreign research on pharmacotherapy of autism spectrum disorders (ASD). Highlighted are various indicators of both the efficacy of traditional groups of psychotropic agents and bold attempts at using other medicinal product groups (hormones, immunomodulatory drugs, cholinesterase inhibitors) and individual medications with recently discovered antiautistic properties such as cyproheptadine, fagotidine and others. Each section is provided with a short theoretical background on medicinal products group and how it relates to clinical picture or neurophysiology of ASD. Special emphasis is attached to the possibility of the effect of drugs on the basic (nuclear) autistic symptomatology. Data are adduced from foreign reviews with medications graded according to their efficacy, methodological validity and the possibility of analyzing the conducted research and prospective viability of future trends in the scientific quest.
Key words: childhood, autism, autistic spectrum, pharmacotherapy
60
Л.Г. Бородина
За последние десятилетия число детей, страдающих расстройствами аутистического спектра (РАС), возрастает в катастрофических масштабах. Если около 30 лет назад частота встречаемости аутизма равнялась 1 на 10 тыс. детей [1], то в настоящее время исследования поражают выявляемыми данными: 1 на 110 детей в США [5], 1% общей популяции [33], 50-100 на 10 000 детей у наших авторов [4]. Роль улучшившейся диагностики аутизма не превышает 1/3 общего увеличения его случаев [17].
Споры о том, целесообразна ли психофармакотерапия у детей с РАС, продолжаются. Если отечественная психиатрическая школа считает ее необходимой и оправданной в большинстве случаев [1, 3, 4], то за рубежом существуют различные мнения на этот счет. Тем не менее от 35 до 50% детей с аутизмом в США и Канаде получают, как минимум, один психотропный препарат, а 50-70% - различные БАДы и альтернативные методы лечения [5, 31]. У 74% детей используются новые, не одобренные FDA препараты и средства [64]. В Великобритании ситуация сходная [26]. Исследование, проведенное в Великобритании [26], показало, что анти-психотики назначаются чаще при диагнозе РАС, чем при других формах патологии с интеллектуальной недостаточностью. Скандинавские авторы [34] считают, что наиболее целесообразно назначение антипсихотиков у детей школьного возраста, когда они способны снизить психотическую охваченность и идиосинкразические реакции, препятствующие обучению. Во Франции применение психотропных препаратов ограничено взрослым контингентом больных [8]; у детей же их применение лимитировано тяжелыми случаями, в которых психообразовательный подход недостаточен. Более того, по мнению некоторых французских исследователей [29], витамины - это единственное средство, которое может применяться специализированными командами врачей с согласия родителей.
Большинство исследователей подчеркивают, что не существует фармакологических возможностей для лечения основных (ядерных) симптомов аутизма (нарушений коммуникации и социального взаимодействия, речевого дефекта), которые лучше поддаются воздействию поведенческими и образовательными методами. Но есть реальная возможность повлиять на сопутствующие симптомы РАС: агрессивность, гиперактивность, стереотипии, раздражительность, которые могут быть причиной серьезной дезадаптации [5, 10, 20, 36, 42, 45, 46, 50, 52, 53, 57, 65, 72]. При этом под раздражительностью в большинстве статей понимаются такие дезадаптирующие формы поведения, как крик, бурные эмоциональные разряды, аутоагрессия, частые изменения настроения, плач, излишняя требовательность. Однако есть мнения, что некоторые психотропные препараты способны через соответствующие нейрохимические процессы воздействовать и на ядер-
ные аутистические симптомы [8, 46, 75]. К таковым французские исследователи A. Baghdadli и соавт. в своем обзоре относят следующие: из воздействующих на обмен допамина - нейролептики галопе-ридол, рисперидон; серотонина - антидепрессанты кломипрамин (анафранил), флюоксетин (прозак), флювоксамин (феварин), сертралин (золофт); опиатов - налтрексон [8]. По мнению D.J. Posey и соавт., в будущих исследованиях в данном аспекте нуждаются также ингибиторы холинэстеразы (препараты, используемые для лечения болезни Альцгеймера), препараты, действующие на глутаматную систему ЦНС (акатинол-мемантин, амантадин, ламот-риджин), гормон окситоцин, противотуберкулезный антибиотик Д-циклосерин. Неэффективными же в отношении ядерных симптомов исследователи считают фенфлюрамин, налтрексон и секретин [60]. Большое разнообразие попыток, по-видимому, свидетельствует о высокой исследовательской активности ученых и о преобладании вопросов над ответами в данной области. По мнению A. Zuddas и соавт., эффекты на основные симптомы аутизма отличаются меньшей амплитудой и более отсроченным развитием [75].
Нейролептики (антипсихотики)
Основной точкой приложения действия нейролептиков является блокада дофаминовых рецепторов в головном мозге. На дисрегуляцию обмена дофамина при аутизме указывают многие исследования [20, 50], хотя, возможно, дисфункция является более сложной, чем однозначная гипер-дофаминэргия, так как агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, амантадин) оказываются также эффективны при аутизме, действуя на моторную гиперактивность и дефицит внимания [19]. Атипичные нейролептики помимо блокады дофаминовых рецепторов блокируют и серотони-новые 5НТ2-рецепторы ЦНС.
Выбор нейролептика диктуется не только клиникой и нуждами пациентов, но и особенностями существующего законодательства государств. Так, в США единственным одобренным FDA психотропным препаратом для применения у детей с аутизмом является атипичный нейролептик рисперидон (рисполепт) [65], в России же у детей с 3 лет разрешены только традиционные галоперидол и перици-азин (неулептил), а рисполепт до последнего времени был ограничен возрастом 15 лет [4]. В то время как зарубежная психофармакология практически полностью перешла на нейролептики 2-го поколения, или атипичные, отечественная психиатрическая школа продолжает придерживаться более традиционных подходов в назначении препаратов, что объясняется целым рядом причин. Помимо вопросов маркетинга и продвижения новых лекарств на ситуацию, безусловно, влияют разные спектры
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
побочных эффектов этих 2 групп нейролептиков. С одной стороны, у атипичных антипсихотиков почти отсутствуют экстрапирамидные побочные эффекты - самые серьезные и частые ограничители переносимости традиционных препаратов; с другой стороны - им в большей степени свойственны метаболические нарушения: повышение уровня глюкозы с риском развития диабета, нарушения липидного обмена, резкое повышение аппетита вплоть до булимии и серьезная прибавка в массе тела, большие, чем на традиционных нейролептиках, повышение уровня пролактина с такими последствиями, как гинекомастия, снижение уровня половых гормонов, другие изменения эндокринного статуса [51]. В любом случае во многих статьях звучит призыв к тщательному мониторингу безопасности при назначении препаратов и взвешивании всех «за» и «против» [8, 19, 45, 49, 72].
До эры атипичных антипсихотиков самым изученным и эффективным препаратом при аутизме считался галоперидол. Он значительно снижает гиперактивность, стереотипии, эмоциональную нестабильность, а также улучшает нарушенные объектные отношения и уменьшает социальную отчужденность. При этом обучаемость улучшается [13]. Исследователи указывают на силу терапевтического действия галоперидола («золотой стандарт» нейролептиков) и его безопасность в невысоких дозах (до 4 мг/сут). Низкие дозы и медленное их наращивание сводит риск экстрапирамидных эффектов галоперидола и трифлуоперазина к минимуму [9]. К этому следует добавить, что за рубежом обычно отсутствует практика назначения корректоров экстрапирамидных расстройств с начала лечения; они назначаются только при появлении последних и периодически отменяются для проверки адаптации к лечению. Данный факт, по-видимому, может обусловливать более частое возникновение этих побочных эффектов в зарубежной практике, чем в отечественной, где корректоры назначаются сразу и непрерывно.
В работе немецкого исследователя A. Rothenberger [68] традиционный малый нейролептик суль-пирид (эглонил), широко использующийся в отечественной психиатрии, достоверно уменьшал ауто-агрессию у детей с аутизмом.
Самым распространенным нейролептиком, используемым у детей с РАС, является риспери-дон (рисполепт) [50]. Он существенно снижает вызывающее (протестное) поведение, гиперактивность, стереотипии. Процент значительного улучшения при его применении, как указано в обзоре канадских исследователей D. Elbe, Z. Lalani [20], равнялся 57%. В качестве предикторов хорошего эффекта рисперидона авторы выделили следующие: большая тяжесть симптомов, более высокий социоэкономический статус, низкий уровень про-лактина и отсутствие коморбидных (сопряженных)
расстройств. Прибавка в массе тела служила предиктором худшего эффекта лечения. Сравнивая высокие (1-3 мг/сут) и низкие (до 1 мг/сут) дозы рисполепта, авторы делают вывод, что низкие дозы так же эффективны, но лучше переносятся.
Имеется сообщение об эффективности рисперидона у двух очень маленьких детей (29 и 23 мес), которые демонстрировали тяжелую агрессию и раздражительность. Помимо значительного снижения выраженности этих симптомов, у детей улучшилось социальное взаимодействие, нарушение которого является ядерным симптомом аутизма [57].
Из побочных эффектов рисперидона большинство исследователей указывают на высокую частоту прибавки в массе тела, в среднем на 2,7-2,8 кг [45, 50, 55, 75], хотя отмечаются и большие показатели - 5,1 кг [75], повышение уровня пролактина [10, 44], гиперсаливацию [44], тахикардию и удлинение интервала PQ на ЭКГ [57]. Сравнивая рисперидон с другими атипичными антипси-хотиками, J.W. Newcomer оценивает прибавку в массе тела на фоне рисперидона как низкую -умеренную, в отличие от высокой на оланзапи-не и клозапине и минимальной на зипразидоне и арипипразоле [55].
Вторым наиболее часто рекомендуемым при аутизме нейролептиком является арипипразол (абилифай), который доказал свою эффективность более чем в половине случаев - 52% [20]. Препарат обычно оценивается как более переносимый по сравнению с рисперидоном: прибавка в массе тела минимальная или отсутствует, нет риска развития диабета и дислипидемии [55]. К сожалению, вследствие недавнего внедрения арипипразола в клиническую практику, работ по его эффективности у детей мало. Есть сообщения, что он достаточно эффективен в определенных случаях и особенно предпочтителен при наличии противопоказаний или побочных эффектов на терапии рисперидоном [72].
В исследовании J.M. Stachnik, С. Nunn-Thompson [72] сравнивалась эффективность атипичных антипсихотиков, кроме рисперидона: оланзапи-на (зипрекса), зипразидона (зелдокса), кветиа-пина (сероквеля), арипипразола (абилифая). Все они показали некоторую эффективность в воздействии на поведенческие симптомы: агрессию, аутоагрессию, гиперактивность. Самым эффективным в данном исследовании показал себя олан-запин, из побочных эффектов которого наиболее частыми были прибавка в массе тела и седация. J.W. Newcomer [55] сравнивал проявления побочных эффектов, а именно метаболического синдрома (прибавка в массе тела, гипергликемия, риск развития диабета типа 2, дислипидемия) у 8 атипичных антипсихотиков. Самыми безопасными в данном исследовании оказались зипразидон и арипипразол, у которых прибавка
62
Л.Г. Бородина
в массе тела минимальная, а риск развития диабета отсутствует. Наибольший процент метаболических нарушений показали клозапин (азалеп-тин) и оланзапин (зипрекса). Рисперидон, кветиа-пин (сероквель), амисульприд (солиан) и зотепин заняли промежуточное положение. По мнению L. Barnard и соавт. [10], амисульприд и кветиапин не доказали своей эффективности в воздействии на поведенческие нарушения.
Исследование зипразидона [48] показало его достаточно высокую эффективность (50% респон-деров) и хорошую переносимость с отсутствием сердечно-сосудистых побочных эффектов. Прибавка в массе тела наблюдалась лишь у 1 из 12 пациентов, а у 5 масса тела понизилась. Авторы пришли к выводу, что зипразидон потенциально подходит для терапии агрессивности и раздражительности у детей, подростков и молодых взрослых с аутизмом.
Антидепрессанты
Следующей большой группой препаратов, используемых при РАС у детей, являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Данные вещества повышают содержание серотонина в ЦНС и его нейротрансмиссию (передачу от одного нейрона к другому). Необходимо отметить, что нарушенный обмен серотонина - наиболее доказанный и частый факт при аутизме. У 30-40% детей с аутизмом содержание серотонина в тромбоцитах периферической крови повышено на 25-50%. Причина этого неясна, так же как и неясна связь между повышенным серотонином периферической крови и содержанием серотонина в ЦНС, так как он не проходит через гематоэнцефали-ческий барьер. Исследователи предполагают, что биологические факторы, вызываемые гиперсеро-тонинергией, могут играть роль в раннем развитии аутистического мозга [33]. Антисеротониновый препарат фенфлюрамин, показавший вначале поразительные результаты в единичных случаях, в дальнейшем был изъят из терапевтической практики вследствие своей токсичности и отсутствия доказательных преимуществ перед другими препаратами [8, 39]. Интересно, что у пациентов, получающих нейролептики или антиконвульсанты, уровень серотонина ниже, чем у не получающих лечение [33].
Антидепрессанты из группы СИОЗС составляют 21,4% всех психотропных препаратов, назначаемых при аутизме [60]. К ним, прежде всего, относятся: флюоксетин (прозак), флувоксамин (фева-рин), сертралин (золофт), циталопрам (ципрамил) и др. Их эффективность оценивается по-разному разными авторами. C.L. McDougle и соавт. [47] считают, что флювоксамин в 69% случаев эффективен
в воздействии на стереотипные мысли и поведение, относя их к основным симптомам аутизма. Однако препарат хуже переносился детьми, чем взрослыми. Кломипрамин, влияющий в большей степени на серотониновую систему, превосходит дезипрамин, воздействующий на обмен норадре-налина. Сертралин вызвал значительное улучшение в 57% случаев стереотипного поведения и агрессии. G.R. Delong и соавт. [18] выделили подгруппу детей с аутизмом, отличающуюся хорошей реакцией на флуоксетин. Для них были характерны семейные случаи биполярного расстройства, необычные интеллектуальные достижения и гиперлексия. 17% этих детей дали отличные результаты на флуок-сетине, а 52% - хорошие. У 5 детей в дальнейшем развилось биполярное аффективное расстройство.
D.J. Posey и соавт. [60] в своем обзоре подразделяют все мнения об эффективности антидепрессантов при РАС на 5 групп: 1) результаты обнадеживающие [61]; 2) результаты менее обещающие, чем у антипсихотиков: препараты эффективны (флу-оксетин), но имеют побочным действием возбуждение, из-за которого приходится снижать дозы; циталопрам неэффективен [5]; 3) результаты противоречивые: флуоксетин, флювоксамин, сертра-лин в некоторых случаях улучшают социальное поведение и снижают агрессию [8]; 4) результаты, оставляющие вопросы [61]: в одном исследовании [12] препараты данной группы оказались неэффективными в 40% случаев, в 25% вызвали ухудшение и в 35% улучшение; 5) результаты, свидетельствующие о том, что антидепрессанты способны действовать на ядерные симптомы аутизма в 69% случаев [45].
Психостимуляторы
Психостимуляторы ПС, метилфенидат, риталин, не разрешенные в нашей стране, традиционно используются в США не только при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), но и при аутизме, в том числе при аутизме с симптомами СДВГ. Повышая нейротрансмиссию возбуждающих медиаторов (норадреналина и допамина), они, согласно гипотезе, снижают потребность ребенка развивать гиперактивность для достижения комфортного состояния. По данным многих исследователей, ПС эффективны в борьбе с гиперактивностью и раздражительностью, хотя сами могут иметь побочными эффектами раздражительность и агрессию [5, 20, 58]. Кроме того, они могут быть причиной изменений аппетита и сна, тревоги, депрессии, головной боли и диареи [50]. По данным А. Baghdadli и соавт. [8], у детей с умственной отсталостью метилфенидат может давать парадоксальные эффекты.
Немецкие исследователи [9], предполагая патофизиологические связи между расстройствами,
#
советуют использовать меньшие дозы психостимуляторов и более медленное их наращивание.
В России разрешен препарат для лечения СДВГ, не относящийся к психостимуляторам, - атомоксе-тин (страттера). Несколько исследований показало малую эффективность атомоксетина в лечении симптомов СДВГ при аутизме [14, 15]. По мнению одного из этих авторов [14], атомоксетин может дать эффект только у высокофункционирующих пациентов или в наиболее легких случаях.
Анксиолитики
Транквилизаторы (анксиолитики), действующие на тормозящую ГАМК-систему головного мозга, не нашли широкого применения у больных РАС. В немногих исследованиях, посвященных этой группе препаратов, появляется психопатологический термин «кататония» [21, 22, 35, 39], под которой авторы подразумевают моторные нарушения, вокализации, мутизм, ухудшение в общих паттернах активности, самообслуживания и практических навыках. При этом одни авторы считают, что кататония встречается у меньшей части больных [39], другие же подчеркивают, что практически все описания аутизма высвечивают наличие моторных симптомов, характерных для кататонии [22], что более соответствует взглядам отечественной психиатрической школы [1, 3, 4]. В качестве терапии кататонии предлагаются большие дозы бензодиазепиновых транквилизаторов, в частности, лоразепама [22], которые способны редуцировать симптомы кататонии даже в течение 24 ч. Альтернативой медикаментам является электросудорожная терапия (в статье речь идет о подростках и взрослых) [39].
Особое место среди транквилизаторов занимает препарат бушпирон, обладающий способностью ингибировать серотониновые нейроны, понижать уровень серотонина в стриатуме, уменьшать количество точек связывания серотонина в рецепторах. Кроме того, бушпирон воздействует на допами-новую, норадреналиновую и ГАМК-системы [63]. В исследовании [69] на малом числе наблюдений показана некоторая эффективность бушпирона в отношении гиперактивности у детей с аутизмом, что противопоставлено поведенческой токсичности метилфенидата и недостаточной эффективности фенфлурамина. В другой работе [74] также указывается на эффективность бушпирона в воздействии на симптомы тревоги у детей и подростков с аутизмом; при этом положительная реакция на препарат наблюдалась у 16 из 21 пациента, у 9 улучшение было значительным, у 7 - умеренным.
Классические анксиолитики могут давать парадоксальные реакции у детей с аутизмом, как было показано в работе Г Маггови и соавт. [43]. Так, диазепам в дозе 10 мг/сут вызвал драматическое усиление тревоги, агрессивности и взрывчатости, которые прошли сразу после отмены препарата.
Гормоны
Немалое число работ посвящено использованию гормона поджелудочной железы секретина у детей с аутизмом. Согласно данным, значительный процент детей с РАС имеют недостаточность секретина. Заместительная терапия секретином давала эффект в отдельных случаях, однако он не подтвердился у детей [8, 38]. По мнению D.J. Posey и соавт., секретин не эффективен в воздействии на основные симптомы аутизма [60].
Гормон сна мелатонин, вырабатываемый шишковидной железой, также привлек внимание исследователей. D.A. Rossignol, R.E. Frye [66] в обзоре исследований по мелатонину указывают, что во всех 9 работах, оценивавших уровень мела-тонина или его метаболитов при аутизме, сообщалось хотя бы об одном нарушении его обмена. В 7 исследованиях уровень гормона был ниже нормы, а в 4 исследованиях выявлялась положительная корреляция между содержанием мелатонина и выраженностью аутистического поведения. Кроме того, в 5 работах говорилось о генетической обусловленности этих нарушений. В 6 исследованиях сообщалось об улучшении дневного поведения детей после вечернего приема мелатонина. 18 исследований выявили улучшение самого сна: его продолжительности, латен-тности, уменьшении числа ночных пробуждений. При этом побочные эффекты были минимальные или отсутствовали.
Еще один гормон - окситоцин, основная функция которого состоит в обеспечении сократительной деятельности матки во время родов, - был испробован по его действию на аутистические симптомы. После введения окситоцина пациенты в игре начинали выбирать для взаимодействия наиболее общительного партнера и сообщали о возросшем чувстве доверия. При этом уделялось внимание самой информативной части лица - глазам [6, 53]. J.J. Green, E. Hollander [27] высказывают предположение, что окситоцин может играть роль в этиологии аутизма, особенно социального поведения. A. Guastella и соавт. [28] в своем исследовании обнаружили, что применяемый в виде носового спрея окситоцин улучшал распознавание эмоций у молодых мужчин с РАС.
Два исследования [24, 44] сообщают о поразительном эффекте адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ), регулирующего продукцию надпочечниками кортикостероидов - важнейших эндогенных противовоспалительных и противоаллергических агентов - у детей с аутизмом. К сожалению, это были сообщения о единичных случаях. В исследовании [44] назначение АКТГ привело к полному выздоровлению одного ребенка при немедленном начале терапии и к частичному улучшению у второго, когда терапия была начата спустя 6 лет после манифестации аутистической симптомати-
64
Л.Г Бородина
ки. В обоих случаях начало аутизма последовало за тяжелой бактериальной отоинфекцией. Во втором исследовании [24] сообщается также об эффекте самих кортикостероидов при аутизме на малом числе наблюдений.
Подобного рода находки наталкивают ученых на мысль о том, не стоит ли за фасадом аутисти-ческой симптоматики хронический аутоиммунный процесс [37, 44]. По мнению P. Goiness, J. Van de Water [25], наиболее впечатляющим открытием в этой области было нахождение аутоантител к белкам мозга и у детей с РАС, и у их матерей. Авторы считают, что обнаружение таких аутоантител у матери может служить биомаркером риска аутизма у ребенка, а также способствовать разработке будущих методов лечения и профилактики.
Как указывает J.J. Bradstreet и соавт. [11], аутизм характеризуется дисрегуляцией иммунной системы, включая признаки активации нейроглии, и воспалением в желудочно-кишечном тракте. Нейроглиальный процесс при этом расценивался как нейровоспаление. M.J. Chez, N. Guido-Estrada [16] сообщают, что в мозговой ткани, полученной от больных аутизмом, обнаруживаются признаки хронического субвоспалительного состояния. Это может быть обусловлено дефектом генетического аппарата с вовлечением генов, ответственных одновременно и за нервную, и за иммунную систему, а также сбоем их сигнальной функции.
Ингибиторы холинэстеразы
Перспективным направлением в разработке новых методов лечения аутизма считается использование ингибиторов фермента холинэстеразы, которые повышают содержание ацетилхолина в ЦНС. Данные препараты известны как средства для лечения болезни Альцгеймера. К ним относится, в частности, галантамин (реминил). По мнению немецких исследователей H. Niederhofer и соавт. [56], как минимум, один подвид аутизма - деменция Геллера (дезинтегративное расстройство детского возраста по МКБ-10) - клинически очень похож на болезнь Альцгеймера. В данном исследовании галантамин показал умеренную эффективность в краткосрочной терапии раздражительности у детей с аутизмом. Наблюдалось некоторое снижение гиперактивности, повышение адекватности глазного контакта и речи.
D.A. Rossignol и соавт. [65], анализировавшие новые появляющиеся методы лечения РАС и классифицировавшие их в зависимости от правильности методологии и степени научной доказательности самих исследований, отнесли работы по ингибиторам холинэстеразы к самому доказательному классу исследований по их классификации, наряду с мелатонином и налтрексоном. Испытания этих препаратов были подтверждены, как минимум,
2 проспективными рандомизированными контролируемыми исследованиями или одним систематизированным обзором.
На втором месте по доказательности, согласно классификации D.A. Rossignol и соавт., относятся такие новые предложения, как карнитин, тетра-гидробиоптерин, витамин С, а-2-адренергические агонисты, иммуномодулирующая и противовоспалительная терапия, окситоцин, гипербарическая оксигенация (одно рандомизированное проспективное контролируемое или 2 нерандомизированных контролируемых исследования). На третьем месте - карнозин, мультивитаминные комплексы, пирацетам, полиненасыщенные жирные кислоты, витамин В6/магний, диеты, хелирование, ципрогеп-тадин, фамотидин, глутамат-антагонисты (1 нерандомизированное контролируемое исследование или две серии случаев).
Глутаматергические препараты
Средства, воздействующие на обмен нейроме-диатора глутамата, считаются перспективными в лечении аутизма и в психофармакологии вообще. Роль глутамата в патогенезе психических расстройств изучается. Глутамат является преимущественно возбуждающим нейромедиатором, важным для нейронной пластичности и высших когнитивных функций. По имеющимся данным, глутамат-ные рецепторы при аутизме гиперстимулированы, а ГАМК-система, напротив, подавлена [73]. D.J. Posey и соавт. [60] относят глутаматергичес-кие препараты к новым средствам, способным воздействовать на ядерные симптомы аутизма. Продолжается изучение препаратов - антагонистов NMDA-рецепторов (подтипа глутаматных рецепторов); к ним относится мемантин - неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, использующийся при болезни Альцгеймера. Было показано, что он улучшил речь в 70% случаев аутизма, в 71% случаев - социальное поведение пациентов и уменьшил аутостимуляцию, хотя последний эффект был выражен в меньшей степени [60]. Механизм эффекта неясен. В эксперименте на мышах мемантин способствовал дозреванию дендритов, формированию синапсов и восстановлению возбуждающих синапсов [73].
Амантадин, имеющий глутаматергические свойства, был эффективен в лечении гиперактивности и речевой неадекватности. Декстрометорфан, противокашлевой препарат с NMDA-антагонизмом, также использовался у детей с РАС (результаты показали его неэффективность). Новый разрабатывающийся препарат GLYX-13 - парциальный агонист глициновых участков NMDA-рецепто-ров - в эксперименте на крысах оказался действенным в уменьшении симптомов социального дефицита [54].
65
#
Противоэпилептические препараты
Некоторые исследования показывают эффективность противосудорожных препаратов в терапии симптомов аутизма, хотя эти данные отличаются большой противоречивостью. D. Elbe, Z. Lalani [20] описывают вальпроевую кислоту (депакин) в качестве единственного антиконвульсанта, эффективного в отношении аутистических симптомов - 63% респондеров. E. Hollander и соавт. [30], в свою очередь, приводят сходные цифры эффективности вальпроата в терапии раздражительности - 62,5%.
D.J. Posey и соавт. [60] расценивают эффективность ламотриджина как сомнительную и связывают попытки его использования со способностью препарата потенцировать высвобождение глута-мата. D. Elbe, Z. Lalani [20] также расценивает ламотриджин (ламиктал) и леветирацетам (кеппра) как неэффективные. Напротив, T.A. Rugino, T.C. Samsock [69] сообщают об эффективности леветирацетама в воздействии на гиперактивность, импульсивность, эмоциональную нестабильность и агрессивность, предупреждая, что назначению препарата не должна предшествовать недавняя отмена других лекарственных средств.
A. Baghdadli и соавт. [8] указывают на способность топирамата (топамакса) воздействовать на стереотипии и гиперактивность. L. Poustka и соавт. [61] рекомендуют использовать карбамазепин (финлепсин) и вальпроаты только при наличии циклической аффективной симптоматики у пациентов.
Испанский исследователь J.J. Garcia-Penas [24] изучал эффективность противоэпилептических препаратов у детей с РАС, регрессом в анамнезе и эпи-лептиформной активностью на видео - ЭЭГ - мониторинге сна. Он приводит ссылки на сообщения о полном выздоровлении таких детей после курсов вальпроатов, этосуксимида, клобазама, окскарба-зепина, сультиама, леветирацетама, топирамата и ламотриджина. При этом ламотриджин признается самым эффективным противосудорожным средством для данной подгруппы детей.
Отдельную группу составляют дети с РАС и судорожными приступами. R.E. Frye и соавт. [22, 23] подразделили все противоэпилептические средства и методы на 3 группы: традиционные препараты, непротивоэпилептические препараты и нетрадиционные средства - и опросили родителей на предмет эффективности каждой группы по воздействию на судороги и аутистическую симптоматику. По сообщениям родителей, вальпроевая кислота была препаратом номер один у 50% детей, ламотриджин - у около 30%. Состояние 25% детей улучшалось при использовании комбинации препаратов: ламотриджина, леветирацетама, карбамазепина, топиромата, оксарбазепина. Традиционные противоэпилептические препараты действовали на судорожные приступы и ЭЭГ-при-знаки, но, по мнению родителей, ухудшали другие
клинические показатели аутизма: сон, коммуникацию, поведение, внимание, настроение. Средства, не относящиеся к группе противосудорожных, были представлены витамином В6, стероидами и кетогенной диетой. Они, по отзывам родителей, были менее, но эффективны, в отношении судорожной активности и при этом улучшали аутистические проявления. К нетрадиционным авторы отнесли витамин В12, безглютеново-бесказеиновую диету, L-карнитин и магний. Результаты были оценены как сомнительные.
Другие препараты
Непривычным для отечественной психиатрии является частое упоминание препарата клонидина (клофелина), основным применением которого является терапия артериальной гипертензии, для лечения поведенических расстройств у детей с аутизмом. Тем не менее исследователи сообщают об эффективности а-2-адренергических агонистов, к которым относятся клонидин и более новый препарат гуанфацин, в терапии гиперактивности, агрессии и раздражительности при РАС [20, 58]. Гуанфацин был эффективен у 24% детей, воздействовал на гиперактивность, нарушения внимания, бессонницу, тики и не приводил к значительным изменениям артериального давления или пульса [59].
Тетрагидроптерин (ВН4) - кофермент, участвующий в ряде важнейших метаболических процессов, которые, согласно сообщениям, нарушены при РАС. Он способствует превращению фенилаланина в тирозин, тирозина - в L-ДОПА и впоследствии в допамин, триптофана - в 5-гидрокситриптофан (серотонин). Кроме того, ВН4 регулирует продукцию оксида азота, отвечающего за связи в сосудистой и нервной тканях и являющегося ключевым медиатором воспаления и иммунного ответа. Концентрации ВН4 в цереброспинальной жидкости у детей с аутизмом снижены на 42% [22]. Попытки использования ВН4 для лечения аутизма начались 25 лет назад японскими исследователями [22]. Было обнаружено, что 63% детей дают положительную реакцию на его применение. Наибольшее улучшение происходит в сфере коммуникации, когнитивных способностей, адаптации и речи. Лучше реагируют на ВН4 дети младше 5 лет. Позднее по данным позит-ронно-эмиссионной томографии было обнаружено, что ВН4 снижает повышенное связывание допами-на D2-рецепторами. Побочными эффектами терапии были: головная боль, боль в животе, инфекции верхних дыхательных путей, боли в горле, тошнота и рвота. Кроме того, препарат мог вызвать судороги или усилить судорожные проявления, способствовать усилению раздражительности. На выборке из 451 пациента с РАС препарат также имел в качестве побочных эффектов нарушения сна, возбуждение, учащенное мочеиспускание, энурез, полиурию,
66
Л.Г Бородина
жидкий стул. При этом его переносимость расценена как хорошая, а побочные действия - умеренные и неопасные.
Ципрогептадин - противоаллергический препарат, обладающий кроме антигистаминной еще и антисеротониновой активностью. В исследованиях его присоединяют к ведущему антипси-хотику - галоперидолу. Сочетание галоперидо-ла и ципрогептадина дает значительно больший процент улучшений, чем сочетание галоперидола и плацебо [20].
Спиронолактон (верошпирон) - мочегонное средство с потенциальным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Именно последнее его свойство объясняет предложение J.J. Bradstreet и соавт. [11] использовать спиронолактон при аутизме. Кроме того, препарат имеет антиандрогенные качества, а у части детей с аутизмом повышен уровень андрогенов. К сожалению, авторы сообщают лишь об одном случае улучшения.
По-видимому, наличием мягких иммуносупрес-сивных свойств и у сосудистого препарата пенток-сифиллина (трентала) обусловливается его пробное использование при аутизме в добавление к основной нейролептической терапии. Кроме того, трентал понижает агрегацию тромбоцитов, повышенную у больных аутизмом вследствие гиперсеротони-немии. Сочетание антипсихотика с пентоксифил-лином оказывалось эффективнее, чем сочетание его с плацебо [20].
Фаготидин, блокатор гистаминовых ^-рецепторов, используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Последние результаты показывают, что он также эффективен в отношении дефицитарных симптомов шизофрении. Исходя из сходства шизофрении и аутизма, L.A. Linday [40] исследовал эффект фаготидина у больных аутизмом и обнаружил улучшение. Автор связал полученные результаты с блокадой тормозных гистаминовых рецепторов ЦНС. В своей более поздней работе [41] L.A. Linday и соавт. также выявили улучшение поведения у 44% (4 из 9 детей) пациентов; не дали положительного эффекта дети с выраженными стереотипиями. Однако авторы не исключают, что улучшение поведения было связано с излечением асимптомного эзофагита.
Содержание L-карнитина, биомаркера митохон-дриального обмена, так же как и пирувата, достоверно снижено у детей с аутизмом, а аммония и аланина повышено. D.A. Rossignol, R.E. Frye [67] указывают, что процент митохондриальной дисфункции (МД) у детей с РАС значительно выше, чем в общей популяции (5 против 0,01% соответственно), причем эта дисфункция, возможно, вторичная в большинстве случаев. Приводится даже термин «митохондриальный аутизм». К биохимическим
маркерам МД относятся: лактат, пируват, соотношение лактат/пируват, убихинон, аланин, соотношение аланин/лизин, ацилкарнитин, КФК, карнитин, АсАТ, АлАТ и аммоний. МД при аутизме имеет 11 клинических признаков: атаксия (58% в группе детей с РАС и МД), кардиомиопатия, слабость/летаргия (54%), желудочно-кишечные нарушения (рефлюкс и запор - 74%), задержка роста, гипотония, соотношение полов, моторная задержка (51%), мио-патия, регресс (52%) и судороги. Для лечения МД предлагается карнитин (препарат Элькар), коэнзим Q10, высокие дозы витаминов группы В (В1 или В2) [66]. Предлагаемая доза карнитина -50 мг/кг/сут, длительность - 3 мес. В результате лечения достигнуто значительное улучшение по шкале CARS и когнитивным шкалам, а также возрастание мышечной силы кистей. Российскими исследователями [2] также проводилось изучение эффективности комплексной терапии при нарушениях нервно-психического развития у детей с аутистическими проявлениями. На фоне проводимой терапии с использованием препарата Элькар отмечалось в том числе некоторое усиление ирритации стволовых отделов мозга и повышение порога судорожной активности. Авторы отмечают, что «повышение устойчивости нейродинамических процессов, их энергообеспечения и улучшение регуляции проявлялось в первую очередь в звене ведущего нарушения развития».
L-карнозин, дипептид, состоящий из фрагментов Р-аланина и гистидина и содержащийся в мышцах и тканях мозга, также исследовался при аутизме. Он может усиливать функцию лобных долей и быть нейропротектором, уменьшать окислительный стресс; кроме того, карнозин снижает воздействие неблагоприятных факторов экологии, улучшает кровоснабжение мозга и миокарда, укрепляет иммунитет. Карнозин назначался в дозе 800 мг/сут в течение 8 нед. Результатом было значительное улучшение по шкалам поведения, социализации и коммуникации [19]. Однако исследования по карнозину не соответствуют строгим требованиям научной методологии [65].
В качестве диетотерапии аутизма предлагались ю-3-жирные кислоты. Проведенный метаанализ всех рандомизированных плацебо-контролируе-мых исследований на эту тему с 1950 по 2010 г. не подтвердил наличия какого-либо эффекта этой биодобавки на коммуникацию, социальное взаимодействие, стереотипии и гиперактивность у детей с аутизмом [32, 34].
Безглютеново-бесказеиновая диета имеет долгую историю применения при аутизме. Тем не менее большинство ученых указывают на недостаток правильно проведенных исследований в этой области. Большая часть данных относится к отдельным сообщениям родителей об их самостоятельном опыте
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
применения этой диеты. C. Milward и соавт. обнаружили два методически приемлемых исследования с общим числом наблюдений п=35. Несмотря на то что авторы сообщают об улучшении 3 показателей (общие аутистические черты, социальная изоляция и общая способность к коммуникации и взаимодействию) в этих исследованиях, данные об эффективности диеты оцениваются ими как скудные. H. Hjiej и соавт. [29] подчеркивают, что малые выборки, использование разных диагностических критериев, гетерогенность оценки мешают анализу данных и их интерпретации, что заставляет профессионалов быть осторожными с этим методом. В некоторых исследованиях сообщается о регрессе симптомов аутизма на диете. Побочным эффектом может быть белковое голодание [29, 70].
В заключение целесообразно привести обобщенные данные канадских исследователей E. Anagnostou, R. Hansen [5]:
- накоплено достаточно данных о том, что атипичные антипсихотики и психостимуляторы эффективны в терапии раздражительности и гиперактивности при аутизме;
- антидепрессанты из группы СИОЗС дают менее обнадеживающие результаты;
- сферу интереса составляют глутаминовая и ГАМК-системы, нейропептиды (окситоцин) и иммунные нарушения;
- альтернативными методами, находящимися в процессе оценки, являются мелатонин, некоторые витамины и ю-3-жирные кислоты;
- другие средства, такие, как хелирование, имеют в себе вопросы безопасности без убедительно продемонстрированной эффективности.
Таким образом, фармакотерапия при аутизме применяется за рубежом достаточно широко. Имеются как исследования в традиционных направлениях, так и смелые и неожиданные проекты. Многие работы подтверждают эффективность препаратов в воздействии на ядерные (коммуникационные и речевые) симптомы аутизма, что особенно ценно в условиях резко возросшей требовательности к методологии исследований. Однако приходится признать, что пока этиология и патогенез расстройства остаются неясными, оспариватьпервостепенное значение упорной психолого-педагогической работы с детьми вряд ли представляется разумным.
#
Литература
1. Башина В.М., Симашкова Н.В. Аутизм в детстве // Лечение и реабилитация. - М.: Медицина, 1999. - С. 171-206.
2. Брин И.Л., Дунайкин М.Л., Шейнкман О.Г. Элькар в комплексной терапии нарушений нервно-психического развития детей с последствиями перинатальных поражений мозга // Вопр. соврем. педиатрии. - 2005, Т. 4, № 1.
3. Козловская Г.В., Калинина М.А., Горюнова А.В., и др. Опыт применения рисполепта при лечении раннего детского аутизма и шизофрении у детей // Психиатрия и психофармакотер. - 2000. - Т. 1, № 2. - Прил.
4. Симашкова Н.В. Эффективная фармакотерапия и реабилитация больных с расстройствами аутистического спектра // Неврология и психиатрия. - 2011. - № 3. -С. 14-22.
5. Anagnostou E., Hansen R.L. Medical treatment overview: traditional and novel psychopharmacological and complementary and alternative medications // Curr. Opin. Pediatr. - 2011. -Vol. 23 (6). - P. 621-627.
6. AndariE., Duhamel J.R. Zolla T. etal. Promoting social behavior with oxytocin in high functioning autism spectrum disorder // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107 (9). - P. 43894394.
7. Anderson L.T., Campbell M., Adams P. et al. The effects of halo-peridol on discrimination learning and behavioral symptoms in autistic children // J. Autism Dev. Disord. - 1989. - Vol. 19 (2). -P. 227-239.
8. Baghdadli A., Gounier V., Aussilloux G. Review of psycho-pharmacological treatments in adolescents and adults with
autistic disorders // Encephale. - 2002. - Vol. 28 (3 Pt 1). -P. 248-254.
9. Banaschewski T., Poustka L., Holtmann M. Autism and ADHD across the life span. Differential diagnoses or comordidity? // Nervenarzt. - 2011. - Vol. 82 (5). - P. 573-580.
10. Barnard L., Young A.H., Pearson J. et al. A systematic review of the use of atypical antipsychotics in autism // J. Psychopharmacol. - 2002. - Vol. 16 (1). - P. 93-101.
11. Bradstreet J.J., Smith S., Granpeesheh D. et al. Spironolactone might be a desirable immunologic and hormonal intervention in autism spectrum disorders // Med. Hypotheses. - 2007. -Vol. 68 (5). - P. 979-987.
12. Branford D., Bhaumik S., Naik B. Selective serotonin re-uptake inhibitors for the treatment of perseverative and maladaptive behaviors of people with intellectual disability // J. Intellect. Disabil. Res. - 1998. - Vol. 42 (Pt 40). - P. 301-306.
13. ChabrolH., BonnetD., Roge B. Psychopharmacology of autism // Encephale. - 1996 May-June. - Vol. 22 (3). - P. 197-203.
14. Chanizadeh A. Atomoxetine for Treating ADHD symptoms in Autism: a Systematic Review // J. Atten. Disord. - 2012. -Apr. 27 (Epub ahead of print).
15. CharnsilC. Efficacy of atomoxetine in children with severe autistic disorders and symptoms of ADHD: an open-label study // J. Atten Disord. - 2011. - Vol. 15 (8). - P. 684-689.
16. Chez M.G., Guido-Estrada N. Immune therapy in autism: historical experience and future directions with immunomodulatory therapy // Neurotheraputics. - 2010. - Vol. 7 (3). -P. 293-301.
68
Л.Г Бородина
17. Coo H, Quellette-Kuntz H, Lloyd J.E. et al. Trends in autism prevalence: diagnostic substitution revisited // J. Autism Dev. Disord. - 2008. - Vol. 38 (6). - P. 1036-1046.
18. DeLong G.R., Ritch C.R., Busch S. Fluoxetine response in children with autistic spectrum disorders: correlation with familial major affective disorder and intellectual achievement // Dev. Med. Child Neurol. - 2002. - Vol. 44 (10). - P. 652-659.
19. Dollfus S., Petit M, Menard J.F. et al. Amisulpride versus bromocriptine in infantile autism: a controlled crossover comparative study of two drugs with opposite effects on dopaminergic function // J. Autism Dev. Disord. - 1992. - Vol. 22 (1). - P. 47-60.
20. Elbe D., Lalani Z. Review of the pharmacotherapy of irritability of autism // J. Can. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. - 2012. -Vol. 21 (2). - P. 130-146.
21. Fink H, Taylor M.A., Chaziuddin N. Catatonia in autistic spectrum disorders: a medical treatment algorithm // Int. Rev. Neurobiol. - 2006. - Vol. 72. - P. 233-244.
22. Frye R.E., Huffman L.C., Elliott G.R. Tetrahydrobiopterin as a novel therapeutic intervention for autism // Neurothe-raputics. - 2010. - Vol. 7 (3). - P. 241-249.
23. Frye R.E., Sreenivasula S., Adams J.B. Traditional and non-traditional treatments for autism spectrum disorders with seizures: an on-line survey // BMC Pediatr. - 2011. - Vol. 18. -P. 11-37.
24. Garcia-Penas J.J. Antiepileptic drugs in the treatment of autistic regression syndrome // Rev. Neurol. - 2005. - Vol. 40, suppl. 1. - P. s173-s176.
25. Goiness P., Van de Water J. The immune system's role in the biology of autism // Curr. Opin. Neurol. - 2010. - Vol. 23 (2). -P. 111-117.
26. Gralton E.J., james D.H., Lindsey M.P. Antipsychotic medication, psychiatric diagnosis and children with intellectual disability // J. Intellect. Disabil. Res. - 1998. - Vol. 42 (Pt 1). -P. 49-57.
27. Green J.J., Hollander E. Autism and oxytocin: new developments in translational approaches to therapeutics // Neurothera-putics. - 2010. - Vol. 7 (3). - P. 250-257.
28. Guastella A.J, Einfeld S.L., Gray R.M. et al. Intranasal oxytocin improves emotion recognition for youth with autism spectrum disorder // Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 67 (7). - P. 692-694.
29. Hjiej H., Doyen C., Couprie C., Kaye K. et al. Substitutive and dietic approaches in childhood autistic disorder: interests and limits // Encephale. - 2008. - Vol. 34 (5). - P. 496-503.
30. Hollander E., Chaplin W., Soorya L. et al. Divalproex sodium vs placebo for the treatment of irritability in children and adolescents with autism spectrum disorders // Neuropsychopharma-cology. - 2010. - Vol. 35 (4). - P. 990-998.
31. Huffman L.S., Sutcliffe T.L., Tanner I.S. et al. Management of symptoms in children with autism spectrum disorders: a comprehensive review of pharmacologic and complementary - alternative medicine treatments // J. Dev. Behav. Pediatr. - 2011. - Vol. 32 (1). - P. 56-68.
32. James S., Montgomery P., Williams K. Omega-3 fatty acids supplementation for autism spectrum disorders (ASD) // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011 Nov. 9; (11): CD 007992.
33. Janusonis S. Origin of the blood hyperserotoninemia of autism // Theor. Biol. Med. Model. - 2008. - Vol. 3 (1). -P. 355-362.
34. Jorgensen O.S. Psychopharmacological treatment of psychotic children. A survey // Acta Psychiatr. Scand. - 1979. -Vol. 59 (2). - P. 229-238.
35. Kakooza-Mwesige A., Wachtel L.E., Dhosshe D.M. Catatonia in autism: implications across the life span // Eur. Child Adolesc. Psychiatry. - 2008. - Vol. 17 (6). - P. 327-335.
36. Kaplan G., McCracken J.T. Psychopharmacology of autism spectrum disorders // Pediatr. Clin. North Am. - 2012. - Vol. 59. -P. 175-187.
37. King C.R. A novel embryological theory of autism causation involving endogenous biochemicals capable of initiating cellular gene transcription: a possible link between twelve autism risk factors and the autism «epidemic» // Med. Hypotheses. -2011. - Vol. 76 (5). - P. 653-660.
38. Krishnaswami S., McPheeters M.L., Veenstra-Vanderweele J. A systematic review of secretin for children with autism spectrum disorders // Pediatrics. - 2011. - Vol. 127 (5). -P. e1322-e1325.
39. Leventhal B.L., Cook E.V. Jr, Morford M. et al. Clinical and neu-rochemical effects of fenfluramine in children with autism // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 1993. - Vol. 5 (3). - P. 307-315.
40. Linday L.A. Oral famotidine: a potential treatment for children with autism // Med. Hypotheses. - 1997. - Vol. 48 (5). -P. 381-386.
41. Linday L.A., Tsiouris J.A., Cohen I.L. et al. Famotidine treatment for children with autistic spectrum disorders: pilot research using single subject research design // J. Neurol. Transm. -2001. - Vol. 108 (5). - P. 593-611.
42. Luby J., Mrakotsky C., Stalets M.M. et al. Risperidone in preschool children with autism spectrum disorders: an investigation of safety and efficacy // J. Child Adolesc. Psychophar-macol. - 2006. - Vol. 16 (5). - P. 575-587.
43. Marrosu F., Marrozu G., Rachel M.G. et al. Paradoxical reactions elicited by diazepam in children with classic autism // Funct. Neurol. - 1987 Jul-Sep. - Vol. 2(3). - P. 355-361.
44. Matarazzo E.B. Treatment of late onset autism as a consequence of probable autoimmune processes related to chronic bacterial infection // World J. Biol. Psychiatry. - 2002. -Vol. 3 (3). - P. 162-166.
45. McCracken J.T. Safety issues with drug therapies for autism spectrum disorder // J. Clin. Psychiatry. - 2005. -Vol. 66, suppl. 10. - P. 32-37.
46. McDougle C.L., Brodkin E.S., Naylor S.T. et al. Sertraline in adults with pervasive developmental disorders: a prospective open-label investigation // J. Clin. Psychopharmacol. - 1998. -Vol. 18 (1). - P. 62-66.
47. McDougle C.L., Kresch L.E., Posey D.G. Repetetive thoughts and behavior in pervasive developmental disorders: treatment with serotonin reuptake inhibitors // J. Autism Dev. Disord. - 2000 Oct. - Vol. 30 (5). - P. 427-435.
48. McDougle C.L., Kem D.L., Posey D.G. Case series: use of zipra-sidone for maladaptive symptoms in youth with autism // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. - 2002. - Vol. 41 (8). - P. 921-927.
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
#
49. McKinney C., Renk K. Atypical antipsychotic medications in the management of disruptive behaviors in children: safety guidelines and recommendations // Clin. Psychol. Rev. -2011. - Vol. 31 (3). - P. 465-471.
50. McPheeters M.L., Warren Z, Sathe N. A systematic review of medical treatments for children with autism spectrum disorders // Pediatrics. - 2011. - Vol. 127, N 5. - P. e1312-e1321.
51. Millward C, Ferriter M., Calver S. et al. Gluten- and casein-free diet for autistic spectrum disorders // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - Vol. 16 (2): CD 003498.
52. Ming X, Julu P.O., Brimacombe M. et al. Reduced cardiac parasympathetic activity in children with autism // Brain Dev. - 2005. - Vol. 5. - P. 486-493.
53. Modi M.E., Young L.J. The oxytocin system in drug discovery for autism: animal models and novel therapeutic strategies // Horm. Behav. - 2012. - Vol. 61 (3). - P. 340-350.
54. Moscal J.R., Burqdorf J. A novel NMDA receptor glycine-syte partial agonist GLYX-13 has therapeutic potential for the treatment of autism // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2011. - Vol. 35 (9). -P. 1982-1988.
55. Newcomer J.W. Second-generation (atypical) antipsycotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. - 2005. - Vol. 19, suppl. 1. - P. 1-93.
56. Niederhofer H, Staffen W., Mair A. Galantamine might be effective in treating autistic disorder // BMJ. - 2002. - Vol. 325 (7377). - P. 1422.
57. Posey D.J., Walsh K.H., Wilson G.A. et al. Risperidone in the treatment of two very young children with autism // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. - 1999. - Vol. 9 (4). - P. 273-276.
58. Posey D.J., McDougle C.J. The pharmacotherapy of target symptoms associated with autistic disorder and other pervasive developmental disorders // Harv. Pev. Psychiatry. -2000. - Vol. 8 (2). - P. 45-63.
59. Posey D.J., Puntney J.I, Sasher T.M. et al. Guanfacine treatment of hyperactivity and inattention in pervasive developmental disorders: a retrospective analysis of 80 cases // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. - 2004. - Vol. 14 (2). -P. 233-241.
60. Posey D.J., Erickson C.A., McDougle C.J. Developing drugs for core social and communication impairment in autism // Child Adolesc. Psychiatr Clin. N. Am. - 2008. - Vol. 17 (4). -P. 787.
61. Poustka L., Banaschewski T, Poustka F. Psychopharmacology of autism spectrum disorders // Nervenarzt. - 2011. -Vol. 82 (5). - P. 582-589.
62. Rajapakse T, Pringsheim T. Pharmacotheraputics of Tourette syndrome and stereotypes in autism // Semin. Pediatr. Neurol. - 2010. - Vol. 17 (4). - P. 254-260.
63. Realmuto G.M., August G.J., Garfinkel B.D. Clinical effect of buspirone in autistic children // J. Clin. Psychopharmacol. -1989. - Vol. 9 (2). - P. 122-125.
64. Robb A.S. Managing irritability and aggression in autism spectrum disorders in children and adolescents // Dev. Disabil. Res. Rev. - 2010. - Vol. 16 (3). - P. 258-264.
65. Rossignol D.A. Novel and emerging treatments for autism spectrum disorder: a systematic review // Ann. Clin. Psychiatry. -2009. - Vol. 21 (4). - P. 213-236.
66. Rossignol D.A, Frye R.E. Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis // Dev. Med. Child Neurol. - 2011. - Vol. 53 (9). - P. 783-792.
67. Rossignol D.A., Frye R.E. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis // Mol. Psychiatry. - 2012. - Vol. 17 (3). - P. 290-314.
68. RothenbergerA. Psychopharmacological treatment of self-injurious behavior in individuals with autism // Acta Paedopsychiatr. -1993. - Vol. 56 (2). - P. 99-103.
69. Rugino T.A., Samsock T.C. Levetiracetam in autistic children: an open-label study // J. Dev. Behav. Pediatr. - 2002. -Vol. 23 (4). - P. 22-30.
70. Shattock P., Whiteley P. Biochemical aspects in autism spectrum disorders: updating the opioid-excess theory and presenting new opportunities for biomedical intervention // Expert Opin. Theor. Targets. - 2002. - Vol. 6 (2). - P. 175-183.
71. Sloman L. Use of medication in pervasive developmental disorders // Psychiatr. Clin. North Am. - 1991. - Vol. 14 (1). -P. 165-182.
72. Stachnik J.M., Nunn-Thompson C. Use of atypical antipsychot-ics in the treatment of autistic disorder // Ann. Pharmacother. -2007. - Vol. 41 (4). - P. 626-634.
73. Wei H., Dobkin C, Sheikh F.M. et al. the therapeutic effect of memantine through the stimulanion of synapse formation and dendritic spine maturation in autism and fragile X syndrome // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (5). - P. e 36981.
74. White S.W., Oswald D, Ollendick T. et al. Anxiety in children and adolescents with autism spectrum disorders // Clin. Psychol. Rev. - 2009. - Vol. 29 (3). - P. 216-229.
75. Zuddas A, Di Martino A, Muglia P. et al. Long-term risperidone for pervasive developmental disorder: efficacy, tolerability, and discontinuation // J. Child Adolesc. Psychopharmacol. - 2000. -Vol. 10 (2). - P. 79-90.
70
