CC BY
31
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
УДК 616.233 - 002:615.232
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПРИ ОБОСТРЕНИИ
ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
1 2 А.А. Зайцев , А.В. Безлепко
Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Москва
Подробно представлены все аспекты обострения хронической об-структивной болезни легких: причины и критерии обострения, выбор места лечения, алгоритм ведения пациентов (как правило пожилого возраста и особенно фармакотерапия
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, обострение, лечение
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, treatment
Под обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) принято понимать ухудшение в состоянии пациента, возникающее остро, с усилением кашля, увеличением объема отделяемой мокроты и (или) изменением ее цвета, появ-
лением или нарастанием одышки, которое выходит за рамки ежедневных колебаний и служит основанием для модификации терапии [1—3].
Установлено, что пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 и более ее обострений в течение года,
1 Зайцев Андрей Алексеевич, д-р мед. наук, профессор, начальник пульмонологического отделения ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Тел.: 8 (499) 263-56-97.
2 Безлепко Александр Викторович, канд. мед. наук, заведующий пульмонологическим отделением. Тел.: 8 (499) 263-56-97.
и именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество их жизни, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [4,5].
Этиология обострений. Выделяют обострение инфекционной и неинфекционной природы, оно имеет неодинаковый прогноз и требует различной терапевтической тактики.
В числе неинфекционных факторов обострения ХОБЛ стоит отметить пренебрежение врачебными предписаниями (низкая комплаент-ность пациентов). В ряде случаев обострение вызывают пребывание в районах с загрязненным воздухом (промышленные объекты, задымление и др.), декомпенсация сопутствующих болезней внутренних органов, ятрогения (неадекватное использование седативных препаратов, ß-блокаторов), травмы грудной клетки. Достаточно частой причиной обострения является тромбоэмболия ветвей легочной артерии. Однако большинство обострений ХОБЛ (75—80%) инфекционной природы (50% бактериальные патогены и 30% вирусы).
Доминирующими микроорганизмами в мокроте у больных с обострением ХОБЛ являются Haemophilus influenzae, а также Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, удельный вес которых, по данным различных исследователей, составляет 13—46, 7—26 и 9—20 соответственно [6,7]. Реже выделяются Haemophilus parainfluenzas, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae. Удельный вес Mycoplasma pneumoniae и Chlamidia pneumoniae в обострении составляет около 5%, однако точная распространенность данных инфекций не известна ввиду трудностей диагностики [8]. До 30% случаев обострений ХОБЛ имеют вирусную природу. Как правило, речь идет о риновирусной и гриппозной инфекции. Следует учитывать и тот факт, что вирусная инфекция служит неким «проводником» бактериального обострения ХОБЛ [9].
Результаты исследований свидетельствуют, что степень тяжести ХОБЛ корреспондирует с типом возбудителя. Так, у пациентов с легкой ХОБЛ обострение чаще всего обусловлено S. pneumoniae, по мере прогрессирования болезни (снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1, частые обострения) высевают H. influenzae, M. catarrhalis и Enterobacteriaceae (таблица) [10].
В случае тяжелого обострения нередко обнаруживают P aeruginosa. Факторами риска си-негнойной инфекции являются:
• выраженная бронхиальная обструкция (ОФВ1 < 35%);
• бронхоэктатическая болезнь;
• хроническое гнойное отделяемое;
• предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты;
• недавняя госпитализация (продолжительностью 2 дня и более в течение прошлых 90 дней);
• частое применение антибиотиков (4 курса и более в течение года).
Критерии обострения ХОБЛ. Классическими признаками обострения заболевания являются критерии, предложенные N. Anthonisen в 1987 г. [11]: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты. Наличие всех трех критериев — это I тип, двух из них — II тип, одного — III тип обострения. Эта рубрификация больных наиболее важна для определения необходимости антибактериальной терапии, которая показана в случае обострения ХОБЛ I и II типа, если одним из критериев обострения является наличие гнойной мокроты. Другими клиническими симптомами при обострении ХОБЛ могут быть повышение температуры тела, общая слабость, физические симптомы обострения (свистящие хрипы в них).
Оценка тяжести обострения базируется на анализе его клинических симптомов, анамнезе больного. Признаками тяжелого обострения ХОБЛ являются: участие в дыхании вспомогательных дыхательных мышц; парадоксальные движения грудной клетки; усугубление или появление центрального цианоза; наличие периферических отеков; гемодинамическая нестабильность; изменение ментального статуса.
Для оценки тяжести обострений и определения лечебной тактики могут применяться: пульсоксиметрия; измерение газов артериальной крови при тяжелом обострении ХОБЛ; рентге-
Этиология инфекционного обострения ХОБЛ в зависимости от нарушения бронхиальной проходимости (%)
Возбудитель ОФВ1 > 50% ОФВ1 < 50%
H. influenzae 16,3 39,4
S. pneumoniae 25,6 12,7
M. catarrhalis 25,6 11,3
P. aeruginosa 7,0 28,2
Enterobacteriaceae 25,6 8,4
нография грудной клетки — для исключения пневмонии (дифференциальная диагностика), ЭКГ; общий анализ крови; общий и бактериологический анализ мокроты; биохимический анализ крови, спирометрия.
Выбор места лечения. Целью лечения обострений ХОБЛ является минимизация воздействия текущего обострения и предотвращение обострений в будущем. В зависимости от тяжести обострения и/или тяжести заболевания лечение может проводиться амбулаторно или в стационаре. Более чем в 80% случаев лечить обострение можно амбулаторно.
Показания для госпитализации больных с обострением ХОБЛ:
• Значительное увеличение интенсивности симптомов, таких как внезапная одышка в покое.
• Плохой ответ на амбулаторную терапию.
• Тяжелая форма ХОБЛ.
• Возникновение новых клинических проявлений (например, цианоза, периферических отеков).
• Нарастающая гипоксемия.
• Изменения ментального статуса.
• Серьезные сопутствующие заболевания (например, сердечная недостаточность или недавно развившиеся аритмии).
• Частые обострения ХОБЛ.
• Пожилой возраст.
• Недостаточная помощь дома. Показания для направления в ОИТ:
• Тяжелая одышка с неадекватным ответом на начальную экстренную терапию.
• Изменения ментального статуса (спутанное сознание, заторможенность, кома).
• Персистирующая или усугубляющаяся гипок-семия (Ра02 < 5,3 кПа, или 40 мм рт. ст.) и (или) тяжелый/ухудшающийся респираторный ацидоз (рН < 7,25), несмотря на кисло-родотерапию и неинвазивную вентиляцию легких.
• Необходимость в искусственной вентиляции легких.
• Гемодинамическая нестабильность — потребность в вазопрессорах.
Фармакотерапия. Бронхолитическая терапия. В настоящее время наиболее предпочтительными бронхолитиками для лечения обострений ХОБЛ остаются короткодействующие ингаляционные р2-агонисты в комбинации с короткодействующими антихолинергическими препаратами или без них [1,2]. Метилксантины
(теофиллин, аминофиллин) для внутривенного введения используются как препараты второй линии, т. е. при недостаточной эффективности ингаляционных бронхолитиков. Эта позиция обусловлена исследованиями, показавшими, что добавление аминофиллина к стандартной терапии (ингаляционные р2-агонисты) не приводит к дальнейшему улучшению состояния больного и спирометрических показателей, но вызывает больше побочных эффектов. Более выраженный эффект может быть достигнут при комбинированной терапии: ипратропий + р2-агонист.
Оптимальной ингаляционной техникой доставки препарата при тяжелом обострении ХОБЛ являются небулайзеры, так как их использование не зависит от возможностей ингаляционного усилия больного.
Глюкокортикостероиды (ГКС). Значительное повышение уровня провоспалительных цито-кинов (^—6) и увеличение числа эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей при обострении ХОБЛ создают предпосылки к применению ГКС. При этом отсутствие адекватной доставки ингаляционных ГКС при обострении ХОБЛ вследствие отека слизистой оболочки и гиперсекреции мокроты делает малоэффективным их применение. Напротив, пероральные или внутривенные формы кортикостероидов обеспечивают выраженный противовоспалительный эффект и в настоящее время рекомендуются наряду с бронхолитической терапией для лечения обострений ХОБЛ в стационаре [12—14]. Системные кортикостероиды следует принимать курсами не более 14 дней, предпочтительны средние дозы (эквивалент 30 мг/сут преднизолона внутрь) препаратов. В настоящее время появляются свидетельства того, что небулайзерная терапия будесонидом при обострении ХОБЛ может быть альтернативой системным ГКС, но экономическая составляющая лечения значительно возрастает.
Антибактериальная терапия оправдана у пациентов с обострением ХОБЛ I типа (в данном случае наиболее вероятна инфекционная природа обострения), II типа (при наличии гнойной мокроты), а также тяжелом обострении с признаками острой дыхательной недостаточности [1,3,15].
Эмпирическая антибиотикотерапия инфекционного обострения ХОБЛ предусматривает выбор препаратов, активных в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей
Эмпирическая антибактериальная терапия инфекционного обострения ХОБЛ [3,16]
с учетом распространенности механизмов приобретенной устойчивости к различным классам антибиотиков. С успехом применяются р-лак-тамные антибиотики, макролиды и «респираторные» фторхинолоны.
В настоящее время предлагается следующий подход к ведению пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ (схема) [3,16]. Антибиотиками выбора у пациентов с простым (неослож-ненным) обострением ХОБЛ (нечастые, менее 4, обострения в течение 12 мес, возраст до 60 лет, отсутствие серьезной сопутствующей патологии, незначительные или умеренные нарушения бронхиальной проходимости — ОФВ1 50% и более должного) являются амоксициллин, современные макролиды (азитромицин, кларитроми-цин) и цефуроксима аксетил.
Пациентам с осложненным обострением ХОБЛ (возраст пациента 60 лет и старше и (или) выраженные нарушения вентиляционной функции легких — ОФВ1 менее 50% должного, и (или) наличие серьезных сопутствующих заболеваний — сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени и почек с нарушениями их функции и др. и (или) 4 обострения и более в течение 12 мес, и (или) госпитализация по поводу обострения в предшествующие 12 мес, и (или) использование системных глюкокортикостероидов или антибиотиков в предшествующие 3 мес) рекомендуются «респираторные» фторхинолоны (левофлокса-цин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или ингибиторзащищенные пенициллины. Присутс-
твие же факторов риска синегнойной инфекции (ОФВ1 < 35% должного, хроническое отделение гнойной мокроты, наличие бронхоэктазов, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) определяет выбор в пользу левофлоксацина в дозе 750 мг в сутки. Оптимальная продолжительность терапии составляет 5—7 сут.
Дыхательная поддержка. Кислородотера-пия является приоритетным направлением в стационарном лечении больных с обострением ХОБЛ. Дополнительное поступление кислорода следует титровать для коррекции у пациента ги-поксемии с целевым уровнем сатурации 88—92%. Газы артериальной крови рекомендуется измерять через 30—60 мин после начала кислородо-терапии, для того чтобы убедиться в адекватной оксигенации без накопления С02, однако в большинстве стационаров РФ эта процедура невыполнима.
Маска Вентури (высокопоточное устройство ) — более приемлемое устройство для контролируемой подачи кислорода по сравнению с назальной канюлей, однако она чаще плохо переносится больными.
Вентиляционное пособие при обострении возможно либо методом неинвазивной (с помощью носовой или лицевой маски) вентиляции, либо искусственной вентиляцией легких (с помощью оротрахеальной трубки или через трахеос-тому). Применение дыхательных стимуляторов при острой дыхательной недостаточности не рекомендуется.
Показания к неинвазивной вентиляции легких (НВЛ):
• респираторный ацидоз (рН < 7,35 и/или РаС02 1 6,0 кПа или 45 мм рт. ст.),
• тяжелая одышка с клиническими признаками усталости дыхательных мышц и/или повышенной нагрузки на дыхательные мышцы (участие вспомогательных дыхательных мышц, парадоксальное движение живота или втяжение межреберных промежутков). Относительные противопоказания к неин-
вазивной вентиляции легких:
• остановка дыхания,
• сердечно-сосудистая патология (гипотензия, аритмия, инфаркт миокарда),
• спутанное сознание, отсутствие контакта с пациентом,
• высокий риск аспирации, большое количество вязкой мокроты,
• челюстно-лицевые или гастроэзофагеальные оперативные вмешательства в последнее время,
• черепно-мозговая травма, назофарингеаль-ная патология,
• выраженное ожирение.
Показания к искусственной вентиляции легких:
• непереносимость или неэффективность НВЛ,
• остановка дыхания или сердечной деятельности,
• дыхательные паузы с потерей сознания или ощущением удушья,
• нарушение сознания, психомоторное возбуждение, неадекватно контролируемое седатив-ными средствами,
• массивная аспирация,
• персистирующая неспособность к эвакуации бронхиального секрета,
• частота сердечных сокращений менее 50 в минуту — 1 с потерей активности,
• тяжелая гемодинамическая нестабильность с отсутствием ответа на инфузию и вазоактив-ные препараты,
• тяжелые желудочковые аритмии,
• жизнеугрожающая гипоксемия у пациентов, которым невозможна НВЛ. Гепаринотерапия. Всем госпитализированным пациентам с обострением ХОБЛ, особенно с наличием в анамнезе эпизодов венозного тромбо-эмболизма, при отсутствии противопоказаний, проводится профилактическая терапия низкими дозами нефракционированного гепарина или, что наиболее предпочтительно, низкомолекулярными гепаринами.
Алгоритм ведения больных с обострением ХОБЛ
Уровень I: лечение обострения в амбулаторных условиях
1. Обучение пациента
• проверка техники ингаляции;
• применение дозирующих аэрозольных ингаляторов с использованием спейсера или небу-лайзерная терапия.
2. Бронхолитики
• короткодействующие р2-агонисты (альбуте-рол (сальбутамол), тербуталин) и (или) ип-ратропий в форме дозирующего аэрозольного ингалятора (ДАИ) со спейсером или через небулайзер по потребности;
• возможно добавление длительно действующих бронхолитиков, если пациент не принимал их ранее.
3. ГКС (в случае выраженной одышки; ОФВ1 < 50%)
• ингаляционные глюкокортикостероиды через небулайзер,
• преднизолон внутрь по 30 мг в сутки в течение 10 дней.
4. Антибиотики при наличии показаний Стандарты лабораторно-инструменталь-
ного контроля и мониторинга в стационаре
1. Общий анализ крови.
2. Общий анализ мокроты.
3. Бактериоскопическое исследование мокроты.
4. Бактериологическое исследование мокроты.
5. ЭКГ.
6. Рентгенография органов грудной клетки.
7. Мониторирование водно-электролитного баланса.
8. Общий белок крови.
9. Исследование газов артериальной крови и КОС.
10. Пульсоксиметрия.
11. Спирометрия.
Уровень II: лечение в условиях стационара
1. Бронхолитики
• короткодействующие р2-агонисты (альбуте-рол (сальбутамол), беродуал, беротек) и (или) ипратропий в виде дозирующего аэрозольного ингалятора через спейсер или небулайзер.
2. Кислородотерапия (если насыщение крови кислородом < 90%).
3. Глюкокортикостероиды
• преднизолон внутрь по 30 мг в сутки в течение 10—14 дней или эквивалентные дозы в/в;
• ингаляционные кортикостероиды с помощью небулайзера.
4. Антибиотики при наличии показаний. Уровень III: лечение больных, требующих специальных методов лечения или госпитализации в отделение интенсивной терапии
1. Кислородотерапия.
2. Вентиляционная поддержка.
3. Бронхолитики:
• короткодействующие р2-агонисты (альбуте-рол (сальбутамол), беродуал, беротек) и ип-ратропий в форме дозирующего аэрозольного ингалятора) через спейсер или небулайзер каждые 2—4 ч.
4. Глюкокортикостероды:
• преднизолон внутрь по 30 мг в сутки в течение 10—14 дней или эквивалентные дозы в/в;
• ингаляционные кортикостероиды с помощью небулайзера.
5. Антибиотики: «респираторные» фторхино-лоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, геми-флоксацин) либо амоксициллин/клавуланат.
Условия выписки из стационара:
• Симптомы возвратились к исходному уровню.
• Гемодинамическая стабильность.
• Оксигенация возвратилась к исходным значениям.
• Снизилась частота применения ингаляционных р2-агонистов (потребность в их применении не более чем через 4—6 ч).
• Пациент в состоянии продолжать лечение в амбулаторных условиях.
• Способность передвигаться в пределах палаты, отделения, самостоятельно принимать пищу и спать без частых пробуждений из-за одышки.
• Отсутствие парентеральной терапии в течение 12-24 ч.
• Осознание и возможность соблюдения всех рекомендаций врача, касающихся режима фармакотерапии.
• Организовано амбулаторное наблюдение (например, возможно посещение медицинской сестры, кислородотерапия в домашних условиях и др.).
Перед выпиской пациента обязательно обсуждаются дальнейшие меры по предупреждению обострений заболевания - четкое выполнение рекомендаций по ингаляционной терапии, правильная техника выполнения ингаляций, возможность и умение использовать небулайзер-ную терапию в домашних условиях, необходимость кислородотерапии, профилактическая вак-
цинация противогриппозной и антипневмококковой вакцинами, меры по отказу от курения. При сохраняющейся нетрудоспособности обсуждаются вопросы медицинской реабилитации и медико-социальной экспертизы. Пациенту необходимо рекомендовать мониторирование спирометрических показателей для оценки эффективности лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from: http:// www.goldcopd.org/
2. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007). Пер. с англ. Под ред. А.Г. Чучали-на. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008.
3. Синопальников А.И., Козлов Р.С., Романовских А.Г., Рачина С.А. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Российские Медицинские Вести.
2006. XI (№ 1). С. 4-18.
4. Fein A., Fein A.M. Management of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease // Curr Opin Pulm Med. 2000. Vol. 6. № 2. P. 122-126.
5. Donaldson G.C., Seemungal T., Bhowmik A., et al. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2002. Vol. 5. P. 847-852.
6. Sethi S. Bacteria in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2004. Vol. 1. P. 109-114.
7. Sethi S., Murphy T. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. New Engl. J. Med. 2008.Vol. 359. P. 2355.
8. Diederen B., van der Valk P., Kluytmans J. et al. The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J.
2007. Vol. 30. P. 240-244.
9. Kherad O., Rutschmann O. Viral Infections as a Cause of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Exacerbation // Praxis. 2010. Vol. 99. № 4. P. 235-240.
10. Lode H., Allewelt M., Balk S. et al. A prediction model for bacterial etiology in acute exacerbations of COPD // Infection. 2007. Vol. 35. P. 143-149.
11. Anthonisen N., Manfreda J., Warren C., et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann Intern. Med. 1987. Vol. 106. P. 196-204.
12. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Hebert P. et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease // New Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. P. 2618-2625.
13. De Jong Y.P. et al. // CHEST. 2007. Vol. 132. P. 17411747.
14. Quon B.S. et al. // CHEST. 2008. Vol. 133. P. 756-766.
15. Ram F., Rodriguez-Roisin R., Granados-Navarrete A., et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease// Cochrane Database Syst Rev. 2006. Vol. 2. CD004403.
16. Синопальников А.И., Зайцев А.А. «Респираторные» фторхинолоны в лечении инфекционного обострения ХОБЛ. Справочник поликлинического врача. 2010. №4. P. 52-55.
Поступила 15.05.2013
