CC BY
31
УДК 618.13-002-07:616.153.96
ФАРМАКОТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО СТАТУСА В УСЛОВИЯХ АДЕН0МИ03А
Курский государственный медицинский университет
Н.В. НЕЗНАМОВА A.A. ЯР0Ш
А.А. КОНОПЛЯ А.Н. МАЛЬЦЕВА
У пациенток с внутренним эндометриозом (аденомиозом) на момент поступления в стационар выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов и активация системы комплемента при снижении концентрации противовоспалительных цитокинов как на системном уровне (в крови), так и на местном (в цервикально-влагалищном смыве). Определена недостаточная эффективность использования стандартного лечения в коррекции нарушений цитокинового звена иммунитета и системы комплемента у пациенток с аденомиозом. Доказана иммунокорригирующая эффективность использования ридостина, гипоксена и эссенциале Н у пациенток с аденомиозом в дополнение к стандартному лечению.
e-mail: kanabis@nm.ru
Ключевые слова: эндометриоз, аденомиоз, цитокины, система комплемента, иммунореабилитация.
Несмотря на многолетнюю историю изучения, вопрос о происхождении и патогенезе эндометриоза по-прежнему остается спорным. В настоящее время все активнее внимание гинекологов и клинических иммунологов уделяется состоянию иммунометаболического статуса и роли нарушений в патогенезе эндометриоза [1, 3, 9].
Установлено, что активный эндометриоз сопровождается пролиферацией клеток, повышенным сосудообразованием как внутри очага эндометриоза, так и вокруг него. Формирование и функционирование эндометриального трансплантата во многом определяется степенью васкуляризации. Стимуляция процессов ангиогенеза в очагах эндометриоза осуществляется на локальном уровне и контролируется ангиогенными факторами роста и цитокинами, секретируемыми перитонеальными макрофагами, клетками эндометриоидных гетеротопий и клетками эндотелия [7, 8, ю].
В настоящее время имеются противоречивые данные о нарушениях иммунометаболического статуса у пациенток с аденомиозом, что диктует необходимость изучения изменений показателей иммунного статуса на системном и местном уровнях и определение эффективности стандартного лечения в их коррекции [2, и].
Цель исследования - изучение характера нарушений уровня цитокинов и компонентов системы комплемента на системном и локальном уровнях у больных аденомиозом и установление эффективности использования иммуномодулятора, антиоксиданта и мембранопротектора.
Материалы и методы.
Под постоянным наблюдением в ОБУЗ Городская больница «Липецк-Мед» г.Липецка находилось 44 больных с верифицированным диагнозом аденомиоз 2 стадии. В качестве контроля исследовали периферическую кровь 16 здоровых доноров-добровольцев.
Диагноз устанавливался на основании анамнеза, данных клинических и инструментальных методов обследования. Включение больных в исследование осуществлялось на основании информированного согласия. Стандартное лечение пациенток с аденомиозом включало антибактериальную, противовоспалительную, антимикотическую терапию. Кроме этого, 21 пациентка дополнительно к стандартной терапии получала ридостин (1,0 в/м через 48 часов №5), гипоксен (1 табл. внутрь 3 р/день №30), эссенциале H (5,0 в/в через 24 часа №ю).
Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам при поступлении больных в стационар и на 15-е сутки [5]. При оценке гемограмм за основу брались физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях [6].
Количественная оценка уровней ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, ИЛ-2, ИЛ-ю, рецепторного антагониста ИЛ-i (РАИЛ), интерферона-у (ИНФу), С3, Сза, С5, Csa, С4-компонентов комплемента, фактора H и Ci-ингибитора (Ci-инг.) в плазме крови и цервикально-влагалищном смыве проводилась с помощью тест-систем (ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа [5 ,6].
Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы [4].
Результаты.
У больных аденомиозом при поступлении в стационар в плазме крови выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8), ИНФу и снижение уровня противовоспалительных (ИЛ-4, РАИЛ) цитокинов и ИЛ-2 (табл. 1).
Таблица 1
Концентрация цитокинов и компонентов системы комплемента в плазме крови у больных аденомиозом на фоне проводимой терапии (М±т)
1 2 3 4
Показатели Пациентки с аденомиозом
Здоровые До лечения СЛ СЛ + Ридоетин+ Гипокеен + Эссенциале Н
ФНОа, пг/мл 3,27±0,2 4,44±0,18*1 3,17±о,11*2 2,48±0,12*1"3
ИЛ-6, пг/мл 5,81±О,О8 22,9±1,87*1 14,6±2,17*1-2 9,14±1,5б*1"3
ИЛ-8, пг/мл 5,17±о,12 37>68±2,1*1 24,8±1,78*12 17,43±1,27*1-з
ИЛ-4, пг/мл 9,9б±о,45 7,45±о,6*1 7,51±1,07*1 7,7±о,45*1
РАИЛ, пг/мл 370,0±7,92 43,86±3,21*1 277,6±15,о*1-2 449,5±ЗЗД*1_3
ИЛ-2, пг/мл 6,6З±О,56 1,23±0,04*1 5,87±О,79*2 6,04±0,8*2
ИНФу, пг/мл 2,41±о,с>9 15,3±1Д*1 ^±2,04*! 7,09±0,34*1_з
С3, мг/л 88,4±2,з 138,4±4,8*1 1о6,6±5,1*12 92,7±4,7*2-з
С3а, мг/л 66,о±7,93 190,4±14,1*1 65,О±4,58*2 51,8±7,58-1-3
С4, мг/л 9,6±О,8 27,9±1,1*1 20,4±2,0*1'2 8,7±О,93*2-З
С5, мг/л 39,6±ЗД б2,7±з,з*1 6о,з±2,4*1 49,9±2,31*1-з
С5а, мг/л 1б,4±1,86 45,9±3,53*1 14,64±1,39*2 13,18±1,55*2
С1-ИНГ., мг/л 223,8±1б,9 348,8±27,2*1 18З,О±12,З*12 259,2±11,23*1"3
Фактор Н, мг/л 29,9±2,7 71,4±3,9*1 85,6±4,9*12 45,9±4Д*1_3
Примечание. Звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р<0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы даны эти различия.
Кроме этого, у данной категории пациенток при поступлении в плазме крови активируется система комплемента, о чем свидетельствует повышение уровня С3, С4, С5, Сза, С5а компонентов комплемента и их регуляторов - фактора Н и С1-ингибитора (табл. 1).
На фоне проводимого комплексного лечения у пациенток с аденомиозом в плазме крови нормализуется концентрация ФНОа, ИЛ-2, Сза и С5а-компонентов системы комплемента, наблюдается коррекция, но не до уровня здоровых доноров, концентрации ИЛ-6, ИЛ-8, РАИЛ, С3, С4-компонетов комплемента (табл. 1).
При этом использование стандартного комплексного лечения у больных аденомиозом не влияет на измененный уровень ИЛ-4, ИНФу, С5-компонента комплемента (табл. 1).
У больных аденомиозом в вагинально-цервикальном смыве повышен уровень провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8), ИЛ-4, ИНФу, всех изученных компонентов комплемента и снижена концентрация РАИЛ, тогда как уровень ИЛ-2 не отличался от уровня здоровых доноров (табл. 2).
При использовании стандартного комплексного лечения у пациенток с аденомиозом в вагинально-цервикальном смыве полностью нормализуется лишь уровень С5-компонента системы комплемента и частично концентрация ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФу, С3, Сза-компонентов системы комплемента (табл. 2).
Кроме того, на фоне стандартного комплексного лечения у пациенток с аденомиозом на местном (локальном) уровне еще больше возрастает концентрация ИЛ-4, РАИЛ, С5а, Сгингибитора и остается на прежнем уровне концентрация ФНОа, ИЛ-2, С4-компонента системы комплемента (табл. 2).
Использование ридостина, гипоксена и эссенциале Н у пациенток с аденомиозом позволило нормализовать в плазме крови уровень ИЛ-2, С5а, С4, С3, а в вагинально-цервикальном смыве концентрацию ИЛ-2, С4 (табл. 1, 2).
Обсуждение. Таким образом, у пациенток с аденомиозом на момент поступления в стационар выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов и активация системы комплемента при снижении концентрации противовоспалительных цитокинов как на системном уровне (в крови), так и на местном (в цервикально-влагалищном смыве).
Таблица 2
Концентрация цитокинов и компонентов системы комплемента в цервикально-влагалищном смыве у больных аденомиозом на фоне проводимой терапии (М±т)
1 2 3 4
Пациентки с аденомиозом
Показатели Здоровые СЛ + Ридоетин+
До лечения ел Гипокеен + Эссенциале Н
ФНОа, пг/мл 1,75±одз 3,02±0,12*1 2,79±о,13*1 2,19±0,14*1"3
ИЛ-6, пг/мл 4,41±о,17 9,5б±о,87*! 7,32±о,11*12 5,74±о,3*1"3
ИЛ-8, пг/мл 5,92±1,13 19,3±1,01*! 11,6±О,82*12 13,63±2,07*12
ИЛ-4, пг/мл о,54±о,оз и,73±1,17*1 13,8±О,53*12 6,з±о,68*1-з
РАИ Л, пг/мл 64,i±9,4 31,3±2,37*1 20б,з±зз,0*12 1б1,8±1б,7*1"3
ИЛ-2, пг/мл 0,78±0,02 0,8З±0,05 0,82±0,04 0,73±0,03*2.з
ИНФу, пг/мл о,79±о,о6 4,78±О,5*1 2,43±0,21*1'2 1,12±0,0б*1"3
Оз, мг/л 108,з±7,4 200,6±8,8*1 150,6±ю,4*12 90,4±7,4*1_з
С3а, мг/л 83,2±2,73 193 А±5А'' 121,0±11,5*12 44,о±5,5*!-з
С4, мг/л 5,7±о,41 8,3±0,31*! 9,110,89*! 6,о±о,71*2.з
С5, мг/л 93,7±6,2 128,7±5,5*1 90,6±4,8*2 70,з±6,2*1_з
С5а, мг/л 34,6±1,78 130,I±9,I*! 195,8±12,2*12 8,7±1,05*1-з
Ci-инг., мг/л 117,2±7,8 281,7±17,З*1 376,8±33,5*12 226,4±7,6*1.з
Фактор Н, мг/л 38,7±4,7 186,7110,4*' 204,4±9,8*1 84,7±4,2*1-з
Примечание. Звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р<0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы даны эти различия.
В настоящее время считается доказанным, что выживание и имплантация жизнеспособных фрагментов эндометрия в перитонеальной поверхности обусловлены нарушениям локального иммунного ответа.
У женщин, страдающих эндометриозом, увеличено содержание перитонеалных макрофагов, усилена их активность и секреция ими различных цитокинов [7, 9, ю]. По нашим и литературным данным доказано, что в организме женщин, больных эндометриозом, повышается содержание провоспалительных цитокинов при снижении уровня противовоспалительных, что обусловливает развитие у данной категории больных иммуно-воспалительной реакции [2, 7, и].
При анализе полученных результатов определена недостаточная эффективность использования стандартного лечения в коррекции нарушений цитокинового звена иммунитета и системы комплемента у пациенток с аденомиозом, особенно на локальном (местном) уровне, что обосновывает необходимость использования в дополнение к стандартному лечению в первую очередь иммунокорригирующего, антиоксидантного и мембранопротективного лечения у пациенток с аденомиозом.
Использование ридостина, гипоксена и эссенциале Н у пациенток с аденомиозом позволило корригировать и нормализовать большое количество нарушенных показателей цитокинового статуса и системы комплемента на системном и местном уровне, что необходимо использовать при разработке эффективных способов фармакологической иммунореабилитации пациенток с данной нозологией.
Литература
1. Качалина, Т.С. Окислительный стресс при наружном генитальном эндометриозе в сочетании с гипотиреозом / Т.С. Качалина, Л.Г. Стронгин, М.В. Семерикова, Л.Д. Андосова // Медицинский альманах. - 2010. - №3. - С. 113.-117.
2. Колесникова, Л.И. Характеристика процессов свободнорадикального окислениям липидов у больных с наружным генитальным эндометриозом и эндометриоз-ассоциированным бесплодием / Л.И. Колесникова, Е.В. Ермолова, Л.В. Сутурина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - №5 (43). -С. 47-49.
3. Кононов, A.B. Эндометриоз: теории происхождения / A.B. Кононов, С.И. Мозговой, Е.И. Мозговая, Д.Г. Новиков // Омский научный вестник. - 2008. - №l (65). - С. 32-3б-
4. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - М.: Высшая школа, 1980. - 243 с.
5. Лесков, В.П. Клиническая иммунология для врачей / В.П. Лесков, АН. Чередеев, Н.К. Горлина, В.Г. Новоженов. - М., 1997. - 120 с.
6. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков. - М. : Медицина, 1987. - 365 с.
7. Павлов, Р.В. Особенности локального обмена цитокинов у больных наружным генитальным эндометриозом / Р.В. Павлов, Л.В. Стариченко, A.A. Акобджанян // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - №3. - С. 48-52.
8. Юдина, Е.А., Использование лонгидазы в лечении обострений хронического сальпингоофорита / Е.А Юдина, A.A. Конопля, А.И. Лазарев и др. // Человек и его здоровье : Курский науч.-практ. вестник. -2008. - № 3. - С. 104-110.
9. Karen, Kinkel. Diagnosis of endometriosis with imaging: a review / Karen, Kinkel, A. Frei Kathrin // Eur. Radiol. - 2006. - P. 1323-1329.
10. Schindler, A.E. Pathophysiology, diaqnosis and treatment of endometriosis / A.E. Schindler // Minevra Ginecol. - P. 419-435.
11. Vigano, P. Endometriosis: epidemiology and aetiological factors / P. Vigano, F. Parazzini, E. Somigliana // J. Obstet. And Gynaecol. - 2004. - № 18. - P. 177-200.
PHARMACOLOGICAL THERAPY OF DISTORRANCES OF THE IMMONE STATOS IN THE CONDITIONS OF THE ADENOMYOSIS
Kursk State Medical University
N.V. NE2NAM0VA A.A.YAR0SH A.A. KONOPLYA A.N. MALTSEVA
e-mail: kanabis@nm.ru
At patients with internal endometriosis (adenomyosis) at the moment of entering in a hospital the rise of level of proinflammatory cytokines and activation of system of a complement at depression of concentration of antiinflammatory cytokines, as at system level (in a blood), and on local (in cervical vulval washout) is taped. Insufficient efficiency of use of standard treatment in correction of disturbances of cytokine link of immunity and system of a complement at patients with an adenomyosis is defined. Immune corrective efficiency of use ridostin, hypoxen and essentiale H at patients with an adenomyosis in addition to standard treatment is proved.
Keywords: endometriosis, adenomyosis, cytokines, complement system, immunologic treatment.
