CC BY
173
О. ШИРИНБЕК
Многопрофильный медицинский холдинг «СМ-Клиника», Москва
Фармакотерапия хронических заболеваний вен: возможности еулодексида
Хронические заболевания вен (ХЗВ) относятся к наиболее распространенным патологиям периферических сосудов. Этими заболеваниями страдают более половины населения мира. ХЗВ имеют не только большое медицинское значение, но также оказывают значительный социально-экономический эффект, который только усиливается омоложением этого заболевания в последние годы. Одним из компонентов комплексной терапии ХЗВ являются антикоагулянты прямого действия, в частности сулодексид (Вессел Дуэ Ф, «Альфа Вассерманн»). При лечении ХЗВ, сопровождающихся отеками и трофическими нарушениями, сулодексид может способствовать замедлению прогрессирования признаков и симптомов заболевания у пациентов со всеми клиническими классами тяжести ХЗВ (от С1 до С6).
Ключевые слова: хронические заболевания вен, патофизиология, гемодинамика, антикоагулянт прямого действия, сулодексид, Вессел Дуэ Ф
О Введение
По современным представлениям хронические заболевания вен (ХЗВ) включают такие нозологические формы, как варикозная и посттром-ботическая болезни нижних конечностей, флебодисплазии (синдромы Клиппеля — Треноне и Паркса Вебе-ра), телеангиэктазии и ретикулярный варикоз, флебопатия [2]. В клиническом аспекте ХЗВ характеризуются субъективными симптомами (венозные жалобы): боль, чувство тяжести и распирания, жжение в ногах, ночные судороги и др. Объективными признаками венозной патологии являются расширенные вены, отек голеней, изменения кожи и подкожной клетчатки, а в запущенных случаях — венозные трофические язвы [2, 19, 20]. Общеизвестная СЕАР-классификация ХЗВ (табл. 1) предложена экспертами Американского венозного форума в 1994 г. и учитывает объективные клинические (С), этиологические (Е), анатомические (А) и патофизиологические (Р) проявле-
ния ХЗВ [19]. В этой описательной классификации клинический класс учитывает как наличие, так и отсутствие симптомов: (S — симп-томный и А — асимптомный). Появление отека (С3) является начальным этапом ухудшения качества жизни при ХЗВ и развития хронической венозной недостаточности (ХВН) [2, 4].
Распространенность ХЗВ по клиническим классам СЕАР была исследована в ряде перекрестных эпидемиологических исследований [9, 21, 23, 33, 35]. Так, по результатам Bonn Vein Study I (2000), изучившего распределение ХЗВ у 3 072 людей в возрасте 18—79 лет, была выявлена следующая частота встречаемости клинических классов: С0 — 9,6%, С1 — 59%, С2 — 14,3%, С3 — 13,5%, С4 — 2,9%, С5 — 0,6% и С6 — 0,1% [35]. При исследовании этой же серии пациентов спустя 6,6 года (Bonn Vein Study II) авторами установлено увеличение клинических классов заболевания, что свидетельствует о прогрессирование ХЗВ при естественном течении процесса [33].
О Клиническое применение Вессел Дуэ Ф при ХЗВ
Главной целью лечения ХЗВ является уменьшение венозной гипертензии и коррекция эндотелиальной дисфункции. Основу лечения ХЗВ составляют компрессионная терапия (трикотаж и бандаж), изменение по-стуральных привычек и рациональная фармакотерапия, нацеленная на улучшение фибринолиза, уменьшение тромбогенеза и ускорение заживления язвы [2, 20]. Эффективность сулодексида в лечении ХЗВ показали ряд исследований. В когорте из 476 пациентов с варикозной и посттромботической болезнью применение сулодексида способствовало улучшению клинической симптоматики, а именно регрессу тяжести ног, парестезии, отека, боли и судорог [36]. Кроме того, в этом исследовании использование сулодексида сопровождалось снижением венозного давления по данным допплерографии. В 2011 г. Общество по сосудистой хирургии и Американский венозный
ТАБЛИЦА 1. Клинические классы ХЗВ по классификации СЕАР
С0 Отсутствие видимых и пальпируемых признаков ХЗВ
С1 Телеангиэктазии (диаметром < 1 мм) и ретикулярные вены (диаметром « 1—3 мм)
С2 Варикозно-измененные подкожные вены (диаметром » 3 мм)
С3 Отек
С4 Трофические изменения кожи и подкожной клетчатки:
С4а — гиперпигментация и/или варикозная экзема
С4Ь — липодерматосклероз и/или белая атрофия кожи
С5 Зажившая венозная язва
С6 Открытая венозная язва
форум в дополнение к компрессионной терапии рекомендовали суло-дексид при ХЗВ пациентам с болевым синдромом и отеком ног [19]. В настоящее время наибольшая доказательная база получена при использовании сулодексида при трофических язвах, а также с целью профилактики ретромбозов и пост-тромботической болезни.
Использование сулодексида при лечении трофических язв Результаты нескольких рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют, что применение сулодексида совместно с компрессией и местным лечением трофических язв ускоряет их заживление на 2—3 мес. в сравнении с изолированным использованием компрессии или с медикаментозной терапией. При этом полное заживление язвы достигнуто у 35—70% больных, принимавших сулодексид, против 21—36% пациентов контрольной группы [12, 24, 37]. В пилотном итальянском исследовании 94 больных с трофическими язвами на почве посттромботичес-кой болезни было показано, что использование сулодексида компании «Альфа Вассерманн» привело к полному заживлению язв в сравнении со стандартным лечением (58 против 36%, р = 0,03) [37]. При этом сроки заживления язв также были статистически значимо мень-
ше у больных, принимавших сулодексид, нежели в контрольной группе (72 дня против 110 дней, р = 0,08), и соответствовали глубине язвенного поражения (при эпи-дермальной язве — в среднем 25 дней против 50 дней, р < 0,0001 и дермальной — в среднем 85 дней против 134 дней, р < 0,02). Эти результаты были подтверждены в исследовании SUAVIS (Sulodexide Arterial Venous Italian Study), изучавшем влияние препарата как при артериальной, так и венозной патологии [13]. В венозной части исследования (230 больных с ХЗВ), в группе с использованием сулодексида, было отмечено статистически значимое ускорение заживления язв (35 против 21%, р < 0,018) за 2 мес. лечения с дальнейшим улучшением через 3 мес. (53 против 33%, р < 0,004). Кроме того, сроки заживления язв были значимо меньше в группе сулодексида (р = 0,004). В этом же исследовании было показано статистически значимое снижение уровня плазменного фибриногена (р = 0,006) в результате лечения сулодексидом. Аналогичные данные были получены при другом исследовании пациентов с обширными венозными язвами (со средней площадью 12,4 см2), где сроки заживления язв составили 70 дней в группе сулодексида против 100 дней в контрольной группе. Ускорение зажив-
ления язв после 7 нед. составило 70% в группе больных, получивших сулодексид, и 35% в группе контроля (р < 0,05) [24]. Системный обзор имеющейся литературы выявил 4 рандомизированных контролируемых исследования (488 пациентов), в которых было изучено влияние перорального су-лодексида с компрессионной терапией в сравнении с изолированной компрессией в лечении венозных язв голени. Результаты этих исследований свидетельствуют о большей эффективности сулодексида с компрессионной терапией против изолированного применения компрессии [29, 30].
С учетом вышеизложенного следует констатировать, что сулодексид является фармакологическим средством со значительной доказательной базой в отношении ускорения заживления язв (табл. 2). На основании вышеназванных рандомизированных исследований Американский колледж по торакальной медицине (2008) рекомендует применение сулодексида в комбинации с компрессионной терапией и местным лечением у пациентов с персис-тирующими венозными язвами [22]. Рекомендации Итальянского колледжа флебологии (2013) рекомендуют применение сулодексида как при отечном и болевом синдроме, связанном с ХЗВ, так и при лечении венозных язв в сочетании с компрес-
сионной терапией [16]. Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ХЗВ (2013), сулодексид может быть использован при лечении венозных трофических язв в качестве дополнительной терапии [2].
Использование сулодексида в профилактике рецидива венозного тромбоза и посттромботической болезни Одной из ключевых задач при лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей является
предотвращение рецидива тромбоза и риска развития посттромботической болезни. Ретромбоз наблюдается у 17—20% после 2 лет и у 30% в 5-летнем периоде после эпизода острого ТГВ. Как известно, лечебная тактика при ТГВ достаточно стандартизирована и заключается в подкожном введении низкомолекулярных гепаринов в начальный период с последующим переводом на перораль-ный прием антикоагулянтов на 3—6 мес. [2, 22]. При этом вторичная медикаментозная профилактика тромбоза нестандартизирована в отличие от рекомендуемой всем пациентам длительной компрессионной терапии. Так, по данным современных протоколов, продолжительность ан-тикоагулянтной терапии в большинстве случаев составляет 3—12 мес. По результатам регистра SanVaL 397
пациентов с верифицированным ТГВ после периода антикоагулянтной терапии были рандомизированы на две группы: с изолированной эластической компрессией (n = 199) и с эластической компрессией и приемом сулодексида по 25 мг два раза в день (n = 198) [17]. Спустя 24 мес. у 367 пациентов, завершивших исследование (178 в контрольной группе и 189 в группе исследования), рецидивный ТГВ наблюдался у 17,9% больных контрольной группы и 7,4% — у пациентов, принимавших сулодексид. Статистически значи-
мое различие между этими группами также было отмечено через 6 и 12 мес. наблюдения [17]. С учетом вышеизложенного можно предположить, что после завершения курса антикоагулянтной терапии применение сулодексида у пациентов с ТГВ способствует предотвращению рецидива ТГВ [10]. Вместе с тем эти данные нуждаются в подтверждении в соответствующих контролируемых исследованиях, одним из которых является SURVET (SuLodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis), начатых в 2010 г. [5].
Сулодексид
Вессел Дуэ Ф (глюкуронил-гликоза-миногликана сульфат) представляет собой смесь, состоящую из 80% иду-
ронил-гликозаминогликана сульфата (быстродействующий гепариноид — БДГ) и 20% дерматана сульфата. Сулодексид назначается перорально, а также парентерально и в сравнение с гепарином имеет более длительный период полувыведения, меньше влияет на параметры гемостаза и характеризуется низким риском кровотечения [6, 16]. В настоящее время установлены и хорошо изучены антитромботический, про-фибринолитический, антикоагулянт-ный и эндотелиопротективный эффекты сулодексида [32].
Антитромботический/ профибринолитический эффект На протяжении более двух десятилетий сулодексид применяется в качестве антитромботического средства при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. По данным литературы, показаниями к его применению являются вторичная профилактика после инфаркта миокарда [16], перемежающаяся хромота [13], об-литерирующие поражения периферических артерий [1, 3, 18] и атеросклероз в целом [8]. Антитромботическая активность су-лодексида связана с его взаимодействием с ингибиторами плазменных протеаз, включая антитромбин (АТ) III и II кофактора гепарина (НС II), и, следовательно, инги-бированием образования тромбина [16]. Этот механизм реализуется
ТАБЛИЦА 2. Доказательная база применения сулодексида при ХЗВ
Автор Показания Рекомендации Уровень доказательства
Nelson E.A. et aL., 2008 Венозные трофические язвы Пероральный сулодексид в комбинации с компрессионным лечением более эффективен в ускорении темпов заживления язв за 2—3 мес. в сравнении с изолированной компрессией Высокий
GLoviczki P. et aL., 2011 Варикозная болезнь и ХВН Пациентам с болевым и отечным синдромами ХВН показаны вено-активные препараты (диосмин, гесперидин, рутозиды, сулодексид, МОФФ, аэсцин) в дополнение к компрессионной терапии II В
Kearon C. et aL., 2008 Персистирующие венозные язвы Рутозиды или сулодексид, назначенный внутримышечно с последующим пероральным приемом в дополнение к компрессионной терапии и местному лечению II В
двумя путями: посредством БДГ через катализ АТ III и посредством ДС через катализ НС II. Антитромботи-ческий эффект сулодексида через эти два механизма выше, чем эффект каждого из компонентов в отдельности [14].
Помимо собственно антитромботи-ческого действия, сулодексид также способствует выбросу тканевого фактора плазминогена (тФП) и уменьшает активность ингибитора активации плазминогена, тем самым оказывая фибринолитическую активность [28] без изменения активированного частичного тромбо-пластинового времени (АЧТВ) [27].
Эндотелиопротективный/ Противовоспалительный эффект Как известно, эндотелий выполняет регуляторную функцию микроциркуляции, которая, в свою очередь, зависит от синтеза ряда аутокринных и паракринных молекул (простацик-лин, тФП, оксид азота, тканевой фактор, НС II, тромбомодулин и протеины С и S). В эту регуляторную функцию вовлечены также лейкоциты и тромбоциты, которые являются источниками выброса некоторых молекул, таких как цитокины, интегрины, лейкотриены, и фактора активации тромбоцитов [5, 6, 16]. В дебюте ХЗВ эндотелий выступает в качестве компенсаторной защиты от стресса путем выброса протек-тивных факторов с соответствующим антитромботическим и фибри-нолитическим эффектами. При этом, когда венозная гипертензия и стаз сохраняются более длительное время, протективная функция эндотелия истощается и происходит выброс воспалительных медиаторов, таких как цитокины. Основным морфологическим субстратом эндоте-лиальной функции является глико-каликс (тонкая оболочка гликоза-миногликана), который и осуществляет протекцию эндотелия от фле-богипертензии.
Пусковым механизмом воспалительного процесса является лейкоцитар-
ная активация и экспрессия молекул адгезии, провоспалительных ци-токинов и факторов роста, включая дисбаланс между металлопротеина-зами и их тканевыми ингибиторами [7, 26]. Повышенная концентрация цитокинов и факторов роста приводит к сильному взаимодействию лейкоцитов, тучных клеток и эндотелия, миграции форменных элементов в межклеточное пространство и разрушению внеклеточного ма-трикса [7, 38]. В результате этих процессов возникает тромбоз микрососудов с апоптозом, приводящим к кожным изменениям и трофической язве.
Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что сулодексид улучшает протективный и противовоспалительный эффект эндотелия. В эксперименте на животных сулодексид привел к уменьшению ишемическо-го/реперфузионного повреждения и отложению С-реактивного белка без изменения АЧТВ [25]. В культуре человеческих эндотелиоцитов было показано, что сулодексид в разных концентрациях способствует значительной супрессии внутриклеточных свободных радикалов и воспалительных медиаторов [11].
О Заключение
ХЗВ представляет обширный спектр расстройств, клинически выражающихся в виде варикозно-измененных вен и до язвы — в запущенных случаях. Пусковым механизмом развития ХЗВ являются венозная гипертензия, эндотелиальная дисфункция и тромбозы в микроциркуляторном русле.
Сулодексид, представляющий собой естественный компонент эндотели-ального гликокаликса, длительное время применяется в лечении как артериальной, так и венозной патологии. Вессел Дуэ Ф проявляет ан-титромботический и профибрино-литический эффекты и способствует уменьшению ишемического и ре-перфузионного повреждения, сни-
жению уровня С-реактивного белка, противовоспалительной активности и восстановлению функции эндотелия. Эти свойства сулодексида обусловливают его эффективность при ХЗВ и венозных трофических язвах. Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют об эффективности Вессел Дуэ Ф в ускорении заживления язв [12, 37], и в связи с этим рекомендуется его применение наряду с компрессионной терапией и местным лечением [20]. Сулодексид положительно влияет на венозную гипертензию и клиническую симптоматику ХЗВ и может применяться для профилактики развития трофических язв. Вместе с тем это показание требует отдельного исследования. Эндотелиопротективный и противовоспалительный эффекты сулодексида связаны с его способностью восстанавливать функцию эндотелия и нивелировать дисбаланс между матриксными металлопротеина-зами и их тканевыми ингибиторами [26]. В этой связи предполагается, что лечение сулодексидом может иметь патогенетическое влияние на снижение и предотвращение развития и прогрессирования ХЗВ [31]. Более того, в дополнение к лечению ХЗВ применение сулодексида способствует вторичной профилактике рецидива ТГВ после острого эпизода тромбоза. Таким образом, с учетом этиопато-генеза ХЗВ, включающего такие процессы, как венозная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, воспаление и последовательные изменения во внеклеточном матриксе, необходима фармакологическая коррекция этих изменений. Вышеизложенные свойства и данные доказательной медицины по эффективности Вессел Дуэ Ф позволяют его применять как в лечении ХЗВ, так и в профилактике образования трофических язв и рецидивных тромбозов после ТГВ.
ИСТОЧНИКИ
1. Коваленко В., Калитко И., Темрезов М., Чемурзиев Р., Петров А. Возможности лечения больных с атеротромботичес-ким поражением артерий нижних конечностей. Врач, 2010, 3: 1-3.
2. Российские клинические рекомендации по диагностике
и лечению хронических заболеваний вен. Флебология, 2013, 2: 47.
3. Токмакова А.Ю., Анциферов М.Б., Дедов И.И. Медикаментозная терапия ишемии нижних конечностей у больных сахарным диабетом 2-го типа. Сахарный диабет, 1999, 16: 39-42.
4. Аш^гес^ GM, Cordova RM, Scomparin A et aL. Quality of life in chronic venous insufficiency. An Italian pilot study of the Triveneto Region. Int Angiol., 2005, 24(3): 272-7.
5. Andreozzi G.M., PaLareti G. Rationale and study design of the SURVET trial (SuLodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis).PathophysioLogy of hemostasis and thrombosis. Proceedings for the 21st International Congress on Thrombosis, Milan, July 5-9, 2010; 37:9-10, p.302.
6. Andreozzi GM. SuLodexide in the treatment of chronic venous disease. Am J Cardiovasc Drugs, 2012; doi 10.2165.
7. Bergan JJ, Schmid-Schonbein GW, Smith PD, et aL. Chronic venous disease. N Engl J Med, 2006, 3; 355(5):488-98.
8. Capone-Braga M, TeLLini L, Boncompagni L, et aL. SuLodexide treatment approach in patients with atherosclerotic vascular disease with various Localizations. Clin Ter, 1987, 15; 120 (1):25-31.
9. Carpentier PH, Maricq HR, Biro C, et aL. Prevalence, risk factors and clinical patterns of chronic venous disorders of Lower Limbs. A popuLation-based study in France. J VascSurg, 2004, 40: 650-659.
10. Cirujeda LJ, Granado CP. A study on the safety, efficacy, and efficiency of suLodexide compared with acenocumaroL in secondary prophyLaxis in patients with deep venous thrombosis. Angiology, 2—6, 57(1): 53-64.
11. Ciszewicz M, PoLubinska A, Antoniewicz AA et aL. SuLodexide suppresses inflammation in human endotheLiaL ceLLs and prevents gLucose cytotoxicity. Transl Res, 2009, 153(3): 118-23.
12. Coccheri S, Scondotto G, AgneLLi G, ALoisi D et aL. Randomised, doubLe-bLind, muLticentre, pLacebo controLLed study of suLodexide in the treatment of venous Leg uLcers. Thromb Haemost, 2002, 87:947-52.
13. Coccheri S, Scondotto G, AgneLLi G, PaLazzini E et aL. SuLodexide in the treatment of intermittent cLaudication. ResuLts of a randomised, doubLe-bLind, muLticentre, pLacebo-controLLed study. European Heart Journal, 2002, 23:1057-1065.
14. Cosmi B, Cini M, Legnani C, et aL. Additive thrombin inhibition by fast moving heparin and dermatan suLfate expLains the anticoaguLant effect of suLodexide? A naturaL mixture of gLy-cosaminogLicans. Thromb Res, 2003, 15, 109 (5-6):333-9.
15. Cospite M, Ferrara F, Cospite V, PaLazzini E. SuLodexide and the microcircuLatory component in microphLebopathies. Current Medical Research and Opinion, 1992, 13(1): 56-60.
16. Current aspects in chronic venous disease: focus on suLodexide. International Angiology, 2014, 33(3): 209-274.
17. Errichi BM, Cesarone MR, BeLcaro G, Marinucci R et aL. Prevention of recurrent deep venous thrombosis with suLodexide: The SanVaL Registry. Angiology, 2004, 55(3): 243-249.
18. Gaddi A, GaLetti C, ILLuminati B, Nascetti S. Meta-anaLysis of some resuLts of cLinicaL triaLs on suLodexide therapy in peripheraL occLusive arteriaL disease. The Journal of International Medical Research, 1996, 24: 389-406.
19. Gloviczki P, Comerota AJ, Dalsing MC et aL The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg, 2011, 53(5): 2S-48S.
20. Guidelines Italian College of Phlebology Revision 2013. International Angiology, 2013, 32, Suppl.1 to issue No 4, 140p.
21. Jawien A, Grzela T, Ochwat A. Prevalence of chronic venous insufficiency in men and women in Poland: multicenter cross-sectional study in 40 095 patients. Phlebology, 2003, 18: 110-121.
22. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antothrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th ed.). Chest, 2008, 133(6): 454S-545S.
23. Kistner RL, Eklof B, Masuda EM. Diagnosis of chronic venous disease of the lower extremities: the «CEAP» classification. Mayo Clin Proc, 1996; 71: 338-345.
24. Kucharzewski M, Franek A, Koziolek H. Treatment of venous leg ulcers with sulodexide. Phlebologie, 2003, 32: 115-20.
25. Lauver DA, Booth EA, White AJ et al. Sulodexide attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury and the deposition of C-reactive protein in areas of infarction without affecting hemostasis. J Pharmacol Exp Ther, 2005, 312(2): 794-800.
26. Manello F, Raffetto JD. Matrix metalloproteinase activity and glycosaminoglycans in chronic venous disease: the linkage among cell biology, pathology and translational research. Am J Transl Res, 2011, 3(2): 149-58.
27. Mauro M, Palmieri GC, Palazzini E, et al. Pharmacodynamic effects of single and repeated doses of oral sulodexide in healthy volunteers: a placebo-controlled study with an enteric-coated formulation. Curr Med Res Opin, 1993, 13(2): 96-108.
28. Messa GL, La Placa G, Puccetti L et al. Pharmacodynamic effects of sulodexide on profibrinolytic and haemorrheological patterns. Clin DrugInvestig, 1995, 10(3): 165-71.
29. Nelson EA, Cullum N, Jones J. Venous leg ulcers. Clin Evid, 2006, 15: 2607-26.
30. Nelson EA, Jones J. Venous leg ulcers. Clin Evid (online), 2008.
31. Nicolaides AN. Chronic venous disease and the leukocyte-endothelium interaction: from symptoms to ulceration. Angiology, 2005 Sep-Oct; 56 Suppl.1 S11-9.
32. Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide. Seminars on thrombosis and hemostasis. 1998, 24(2): 127-138
33. Pannier F, Rabe E. Progression of Chronic Venous Disorders: Results from the Bonn Vein Study. Journal of Vasc Surg, 2001, 53(1): 254-255.
34. Pinto A, Corrao S, Galati D, Arnone S et al. Sulodexide versus calcium heparin in the medium-term treatment of deep vein thrombosis of the lower limbs. Angiology. The Journal of Vascular Diseases, 1997, 48(9): 805-811.
35. Rabe E, Pannier F. What have we learned from the Bonn study. Phlebolymphology, 2006, 13(4): 188-193.
36. Saviano M, Maleti 0, Liguori L. Double-blind,double-dummy, randomized,multicentre clinical assessment of the efficacy, tolerability, and dose-effect relationship of sulodexide in chronic venous insufficiency. &rr Med Res Opin, 1993, 13(2): 96-108.
37. Scondotto G, Aloisi D, Ferrari P, et al. Treatment of venous leg ulcers with sulodexide. Angiology, 1999, 50(11): 883-9.
38. Takase S, Bergan JJ, Schmid-Schonbein G. Expression of adhesion molecules and cytokines on saphenous veins in chronic venous insufficiency. Ann Vasc Surg, 2000, 14(5): 427-35.
