CC BY
14Фармакотерапия артериальной гипертензии в менопаузе. Взаимосвязи артериальной гипертензии и дисфункции эндотелия у женщин в менопаузе, возможности их коррекции
Г.Б.Дорофеева, В.И.Дорофеев, Ю.В.Трофимова, Е.К.Джиоева, О.В.Манерова
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития РФ
Резюме
Развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) тесно связано с факторами риска. Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска развития ССЗ - инфаркта миокарда и мозгового инсульта, определяющих высокую смертность. В менопаузе у женщин формируется дисфункция эндотелия, резко увеличивается кардиоваскулярный риск, не отличаясь от такового у мужчин аналогичного возраста, и умирают от ССЗ женщины в более пожилом возрасте чаще, чем мужчины. Терапия основного фактора риска - АГ - базируется на комплексном подходе, модификации образа жизни и фармакотерапии. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента оказывают гипотензивный эффект и улучшают функцию эндотелия. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, менопауза, артериальная гипертензия, дисфункция эндотелия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Pharmacotherapy for essential hypertension in menopause. Relationships between essential hypertension and endothelial dysfunction in menopausal women, possibilities of their correction
GBDorofeyeva, VJ.Dorofeyev, YuV.Trofimova, EKDzhioyeva, OVManerova
Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation Summary
The development of cardiovascular diseases (CVD) is closely related to risk factors. Essential hypertension (EH) is the most important risk factor of CVD, such as myocardial infarction and cerebral stroke, which determine high mortality rates.
Menopausal women develop endothelial dysfunction and have a drastically increased cardiovascular risk that does not differ from that in men of the same age; women die from CVD more frequently at older age than men do. Therapy for the major risk factor EH is based on a comprehensive approach, lifestyle modification, and pharmacotherapy. Angiotensin-converting enzyme inhibitors exert an antihypertensive effect and improve endothelialfunction.
Key words: cardiovascular diseases, menopause, essential hypertension, endothelial dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibitors.
Сведения об авторах
Дорофеева Гулистан Бешимовна - д-р мед. наук, проф. каф. функциональной диагностики ГОУ ДПО СПбМАПО. E-mail: DorofeevаGB@yandex.ru
Дорофеев Василий Иванович - д-р мед. наук, проф. каф. клинической фармакологии и терапии ГОУ ДПО СПбМАПО Трофимова Юлия Викторовна - врач функциональной диагностики мСч УФСБ РФ по Санкт-Петербургу и Ленинградской области Джиоева Елена Казбековна - врач функциональной диагностики Северо-Кавказского многопрофильного медицинского центра, Беслан РСО-Алания
Манерова Ольга Владимировна - врач функциональной диагностики МУЗ КБ №9, Ярославль
Несмотря на существенный прогресс в диагностике и лечении кардиоваскулярной патологии сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются актуальной проблемой здравоохранения во всех развитых странах мира, унося ежегодно более 17 млн жизней, в основном вследствие развития фатального инфаркта миокарда и мозгового инсульта [1-6].
В течение последних лет в странах Западной Европы, США, Канаде, Австралии отмечается тенденция к снижению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и мозгового инсульта [3, 6]. Между тем, экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) прогнозируется дальнейший рост ССЗ и смертности во всех странах мира. Так, если сохранится тенденция к увеличению продолжительности жизни и, соответственно, увеличится доля лиц пожилого возраста в структуре населения в США, к 2030 г. ожидается увеличение распространенности ССЗ на 9,9%, артериальной гипертензии (АГ) на 9,9%, ИБС на 16,6%, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и инсульта на 25% [3].
Удельный вес сердечно-сосудистых смертей в странах Европейского союза составляет более 50% от общей смертности (1,9 млн смертей в год) [3, 6]. Одновременно эксперты ВОЗ дают неутешительный прогноз на ближайшие 20 лет, предполагая ИБС основной причиной смерти в 2010-2020 гг. [3].
В России снижения показателей смертности от ССЗ не происходит, напротив, отмечается подъем на фоне сни-
жения смертности в развитых странах мира. Развитие ССЗ тесно связаны с особенностями образа жизни (ОЖ) и факторами риска (ФР), модификация которых приводит к снижению заболеваемости и смертности. Наибольший вклад в смертность населения России вносят АГ -35,5%; гиперхолестеринемия - 23%; курение - 17,1%; недостаточное потребление овощей и фруктов - 12,9%; избыточная масса тела - 12,5%; потребление алкоголя -11,9%; гиподинамия -9% [6]. В 2009 г. смертность от ССЗ составила 1 136 661 из общего числа умерших. В России от ССЗ каждый день умирают 3114 человек [6].
Половые гормоны - эстрадиол и прогестерон - защищают от ИБС женщин репродуктивного возраста, риск развития ССЗ у них ниже, чем у мужчин, но после наступления менопаузы резко увеличивается кардиоваскуляр-ный риск, не отличаясь от такового у мужчин аналогичного возраста, и умирают от ССЗ женщины в более пожилом возрасте чаще, чем мужчины. Показатели выживаемости у женщин после острого коронарного синдрома хуже, уровень летальности после первого инфаркта у женщин выше, чем у мужчин. После операций по реваску-ляризации миокарда - аортокоронарного шунтирования - у женщин чаще летальность и хуже качество жизни.
Дисфункция эндотелия в менопаузе
Дисфункция эндотелия возникает до клинических проявлений заболевания в виде нарушения местной вазоре-
гулирующей функции; она является ранним проявлением атеросклероза, предшествует формированию атероскле-ротической бляшки [7, 8].
Основными механизмами, приводящими к развитию эн-дотелиальной дисфункции у женщин в менопаузе, являются гипоэстрогения, АГ, гиперлипидемия, гипергликемия.
Гипоэстрогения как фактор, способствующий нарушению регуляции сосудистого тонуса и развитию оксидативного стресса
У женщин дисфункция эндотелия развивается на 10 лет позже, чем у мужчин, что, вероятно, связано с протектив-ным воздействием эстрогенов на сосудистую стенку [7-10]. Наличие взаимосвязи между ростом заболеваемости и смертности от ИБС обусловлено развитием дисфункции эндотелия в период менопаузы у женщин на фоне дефицита эстрогенов. В клиническом исследовании с помощью венооклюзионной плетизмографии и внутри-артериального введения ацетилхолина было показано, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации в периферических артериях у женщин развивается только с наступлением менопаузы при отсутствии других ФР развития атеросклероза [12]. Это обусловлено сосудистыми эффектами эстрадиола, которые могут быть «негеномными», т.е. не зависящими от изменений генной экспрессии, и обусловливающими немедленную эстрогенобуслов-ленную вазодилатацию путем стимуляции синтеза N0 и простациклина, но могут быть и геномными, при которых антиатерогенный эффект связан с изменением экспрессии различных генов в клетках стенки сосуда, например стимуляцией экспрессии генов №-кВ, белков теплового шока, эндотелиальной N0-синтетазы и др. [12].
По данным С.Во1е§о и соавт. (2005 г.), эстрогены обладают вазодилатирующим эффектом, благодаря увеличению активности эндотелиальной N0-синтетазы посредством взаимодействия с эстрогеновыми рецепторами а-типа и увеличения продукции вследствие этого оксида азота - эндотелиального фактора релаксации сосудов. Есть указания на стереоспецифичность действия стероидов, поскольку по сравнению с 17р-эстрадиолом 17а-изо-мер обладает несравнимо меньшей активностью либо вообще ее не проявляет.
Применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов или заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузе приводило к увеличению уровня оксида азота в плазме [14]. При изучении влияния заместительной гормональной терапии в виде комбинированных эстроген-гестагенных препаратов на вазодилатацию в экспериментах было показано, что прогестероновый компонент оказывает отрицательное влияние на эндотелий-зависимую релаксацию коронарных сосудов посредством снижения уровня N0-синтетазы или снижения количества оксида азота вследствие воздействия на него супероксид-аниона, а эстрогены могут нивелировать эндотели-альную дисфункцию, вызванную прогестероном [15].
Эндотелийзависимый фактор гиперполяризации является еще одним вазоактивным веществом, приводящим к снижению тонуса сосудов, и в большей степени вазодила-тирующий эффект выражен в резистивных сосудах сред-
него диаметра. В экспериментах на изолированном сердце крыс воздействие 17р-эстрадиола приводило к дилатации коронарных артерий, в том числе и благодаря увеличению продукции эндотелийзависимого фактора гиперполяризации [16]. Также было отмечено увеличение вклада эндоте-лийзависимого фактора гиперполяризации в регуляцию тонуса сосудов во время беременности, что связывают с повышением уровня эстрогенов в этот период [17].
В эксперименте на крысах, подверженных гонадэкто-мии, эндотелийзависимое вазодилатирующее действие серотонина на коронарные артерии после заместительной терапии 17р-эстрадиолом было отмечено у представителей обоих полов, но более выражено у особей женского пола и модулировалось эстрогенами [18, 19]. Известно о двояком воздействии серотонина на тонус сосудов. Так, в эксперименте на изолированном сердце самок кроликов с удаленными яичниками наблюдалось повышение тонуса коронарных артерий, обусловленное повышением чувствительности к серотонину, тогда как в группе, получавшей 17р-эстрадиол, после овариэктомии подобного воздействия не наблюдалось [20].
Эстрогены могут влиять на сосудистый тонус посредством изменения уровня эндотелина-1, активного вазо-констрикторного пептида и количества рецепторов к нему [21]. У женщин в постменопаузе уровень эндотелина значительно выше по сравнению с женщинами в преме-нопаузе. При изучении влияния менструального цикла на уровень вазоактивных пептидов было отмечено, что уровень эндотелина колеблется на протяжении цикла и обратно зависит от уровней эстрогенов в разные фазы цикла: повышается во время менструации (гипоэстрогеновая фаза) и снижается во второй половине фоликулиновой и лютеиновой фаз [22]. Заместительная терапия эстрогенами на протяжении нескольких месяцев, как и применение селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, способствует достоверному снижению уровня эндо-телина-1, а добавление прогестерона не оказывает влияния на этот эффект [14].
Эстрогены обладают выраженной антиоксидантной активностью, превосходящей таковую у витаминов С и Е до 2,5 раза [24]. Предполагаются два механизма антиокси-дантного действия эстрогенов. Первый обусловлен гид-роксифенольной структурой молекул эстрогенов. Благодаря способности отдавать атом водорода от фенольной гидроксильной группы пероксирадикалам липидов эстрадиол способен прерывать цепь реакций на фосфо-липидах клеточной мембраны, приводящий к повреждению клетки. Другой механизм антиоксидантного действия связан со способностью эстрадиола стимулировать клеточные антиоксидантные ферменты [24]. Антиокси-дантная активность зависит не только от гидрофильности или липофильности свободных радикалов, но и от природы самих эстрогенов [25]. При изучении возможного ан-тиоксидантного действия половых гормонов у беременных (эстрадиола, эстриола, прогестерона, тестостерона и дегидроэпиандростендиона-сульфата) антиоксидантный эффект был выявлен только у эстрадиола и эстриола [26].
При исследовании влияния менопаузы на активность ан-тиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы и глута-
Рис. 1. Механизмы возникновения дисфункции эндотелия у женщин в пре- и постменопаузе.
Гипоэстрогения АГ Гипергликемия Гиперлипидемия
Оксидативный стресс
Эндотелиальная дисфункция
Снижение N0 Повышение вазоактивных медиаторов Повышение ангиотензина II Повышение тканевого АПФ
Вазоконстрикция Сосудистое повреждение и ремоделирование Воспаление Тромбоз Разрыв бляшки
Клинические проявления
Рис. 2. Механизм развития АГ в менопаузе.
I
гиперволемия
I
|артериального тонуса
I
ТАД
тионпероксидазы было отмечено достоверное снижение антиоксидантной активности у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами в пременопаузе, что связывают со снижением уровней эстрогенов после наступления менопаузы [26]. Как в экспериментах на животных моделях, так и в исследованиях, проведенных у женщин в постменопаузе, получены данные, свидетельствующие о том, что длительное применение заместительной терапии эстрогенами приводит к восстановлению антиоксидантной активности, а добавление прогестерона нивелирует благоприятные ан-тиоксидантные эффекты эстрогенов [24].
Основные механизмы развития эндотелиальной дисфункции у женщин в менопаузе представлены на рис. 1.
Артериальная гипертензия
С развитием менопаузы возрастает частота АГ, и распространенность АГ в постменопаузе выше, чем в преме-нопаузе [6]. АГ в менопаузе является одним из наиболее важных, но модифицируемых ФР развития ССЗ, патогенез которой имеет свои особенности и может быть опосредована различными механизмами [6].
Механизмы развития АГ у женщин в менопаузе:
1. Дефицит эстрогенов приводит к АГ за счет активизации симпатической нервной системы (СНС). У женщин в по-стменопаузальном периоде по сравнению с пременопау-зальным повышены плазменные уровни норадреналина [14]. В свою очередь, главный эффектор СНС - норадрена-лин способствует повышению активности ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС), что может привести к повышению артериального давления (АД) вследствие увеличения уровня ангиотензина II. Между тем, в норме ангио-тензин II выполняет функцию аутокринного/паракринного регулятора структуры и функции адипоцитов, и при выраженном увеличении массы жировой ткани возможно системное влияние повышенного количества тканевого ан-гиотензина II, и в сочетании с влиянием других медиаторов, синтезируемых в жировой ткани (лептин, интерлейкины), ангиотензин II имеет большое значение в развитии АГ.
2. Снижение уровня эстрогенов и прогестерона важный, но не единственный фактор патогенеза АГ у жен-
щин в менопаузе. Не менее значимая роль отводится и повышению уровня андрогенов в плазме крови у женщин в менопаузе. Тестостерон повышает активность симпатической системы и РААС, следовательно, гипер-андрогения является их активатором с последующей реализацией эффекта их активизации [16]. Тестостерон может оказывать прямое действие на канальцы почек и способствовать задержке натрия в организме. Эстрадиол блокирует синтез вазоконстриктора эндотелина-1, тестостерон стимулирует синтез эндотелина-1 и вызывает оксидативный стресс.
3. Следующий фактор, обусловливающий частоту развития АГ, - это формирующееся в менопаузе абдоминальное ожирение, и в сочетании с нарушениями метаболизма углеводов и липидов инсулинорезистентность, сопровождающаяся снижением синтеза оксида азота, повышением образования свободных жирных кислот, угнетением активности N0-синтетазы, способствует повышению чувствительности сосудистой стенки к действию прессорных веществ и нарушению эндотелийзависимой вазодилатации и оказывает существенное влияние на частоту развития АГ [7].
Взаимосвязь между АГ, инсулинорезистентностью и ги-перинсулинемией является предметом активной дискуссии. Выделены 4 патогенетических механизма, с помощью которых инсулинорезистентность приводит к формированию АГ: 1) гиперинсулинемия способствует активации СНС; 2) инсулин обладает антинатрийуретическим эффектом (экспериментально доказано, что при его введении на 30-40% усиливается реабсорбция натрия на уровне проксимальных и дистальных канальцев нефро-на); 3) при инсулинорезистентности-гиперинсулинемии нарушаются механизмы трансмембранного транспорта ионов, что приводит к увеличению концентрации натрия и кальция внутри гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, а это, в свою очередь, сопровождается повышением чувствительности клеток к прессорному действию норадреналина и ангиотензина; 4) при инсулинорези-стентности-гиперинсулинемии отмечается синтез эндотелием вазоконстрикторов эндотелина-1, тромбоксана
А2 и снижение синтеза оксида азота и простациклина, оказывающих вазодилатирующий эффект; инсулин и связанные с ним факторы роста (инсулиноподобный фактор роста-1 и др.) непосредственно оказывают стимулирующий эффект на пролиферацию клеток, вызывая гипертрофию стенок артериол и способствуют усилению и закреплению гипертензивных реакций [12]. Механизм развития АГ в менопаузе представлен на рис. 2.
Лечение АГ у женщин в менопаузе
Общая стратегия заключается в максимальном снижении риска развития ССЗ и их осложнений с использованием нефармакологических и фармакологических методов терапии. Нефармакологические методы воздействия подразумевают модификацию ОЖ женщин в период менопаузы, первостепенной задачей которой является профилактика ССЗ и сахарного диабета (СД) типа 2.
В период менопаузы необходим мультидисциплинар-ный подход с участием врачей, диетологов, тренеров по физическим нагрузкам. По данным проспективных исследований, таких как Программа профилактики диабета (Diabetes Prevention Program) и Финское исследование по профилактике диабета (Finnish Diabetes Prevention Study), этих целей можно достичь. Они продемонстрировали, что модификация ОЖ (антиатерогенная низкокалорийная диета, снижение массы тела, увеличение физической активности, отказ от вредных привычек) способствовала профилактике и значительному замедлению развития СД типа 2 у лиц с повышенным риском его развития. Изменения ОЖ, направленные на физическую активность и низкокалорийную диету, положительно влияют на уровень глюкозы крови [16]. Умеренное снижение висцеральной жировой ткани оказывает благоприятное действие на риск развития ССЗ. Снижение массы тела всего на 4 кг приводит к снижению уровня АД, гипергликемии и ате-рогенного профиля липидов [17].
Женщины с избыточной массой тела или ожирением имеют повышенный риск развития СД типа 2, но в исследованиях показано, что активный ОЖ, изменение диеты и увеличение физической нагрузки может предотвратить развитие заболевания. Нормализация массы тела у женщин в перименопаузе с ожирением способствует улучшению эндотелиальной функции. Регулярная аэробная динамическая физическая нагрузка по 30-40 минут 4 раза в неделю снижает частоту сердечно-сосудистых событий на 50% [6].
Нефармакологические методы воздействия дополняются фармакотерапией. Величина АД, определяющая тяжесть АГ, прогноз и тактику лечения, является не единственным фактором. Важно оценить общий сердечно-сосудистый риск, степень которого зависит от величины АД, наличия или отсутствия ФР, поражения органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний (АКС).
В зависимости от степени повышения АД, наличия ФР, ПОМ, АКС все больные могут быть отнесены к одной из четырех групп риска: низкого, среднего, высокого и очень высокого дополнительного риска (см. таблицу).
При лечении женщин с АГ необходимо достигать целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст., до нижней границы для систолического АД до 110 мм рт. ст., диастоличе-ского АД до 70 мм рт. ст. У женщин с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 нед. При хорошей переносимости в дальнейшем рекомендуется снижение АД до 130/80 мм рт. ст. и менее. После определения суммарного сердечно-сосудистого риска вырабатывается индивидуальная тактика ведения пациентки, решение вопроса о целесообразности и выборе фармакотерапии. Количество назначаемых гипотензивных препаратов зависит от исходного уровня АД и величины сердечно-сосудистого риска. Монотерапия может быть рекомендована для пациенток с небольшим повышением АД при наличии низкого или среднего риска. Комбинированная терапия в низких дозах предпочтительна у пациенток с высоким или очень высоким риском ССО. Для гипотензивной терапии необходимо использовать препараты, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме; препараты должны обладать органопротективными свойствами и быть метаболически нейтральными. В настоящее время для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов антиги-пертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), р-адреноблокаторы, антагонисты кальция, диуретики. Для замедления темпа прогрес-сирования ПОМ, регресса патологических изменений в них, подавления активности РААС и СНС хорошо себя зарекомендовали ИАПФ и БРА. Применение ИАПФ способствует снижению вероятности развития ССО при наличии высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска не только у пациенток с АГ, но также у женщин с высоким нормальным АД.
ИАПФ - периндоприл (Перинева) применяется при лечении АГ, ИБС, ХСН, для профилактики повторного инсульта (в составе комплексной терапии с индапамидом) у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе (инсульт или транзиторная церебральная ише-мическая атака).
Периндоприл - ИАПФ, подавляет активность АПФ, приводит к снижению уровня ангиотензина II и повышению активности ренина в плазме (подавляя отрицательную обратную связь высвобождения ренина) и к снижению секреции альдостерона. Поскольку АПФ также разрушает брадикинин, подавление АПФ приводит и к повышению активности циркулирующей и тканевой каллик-реин-кининовой системы, при этом активируется система простагландинов. В отличие от нерастворимых в ли-пидах ИАПФ, таких как лизиноприл, у периндоприла отмечено высокое сродство к тканевому АПФ, что существенно увеличивает локальную секрецию брадикинина тканями. Наличие у периндоприла самой высокой селективности связывания с брадикинином, по сравнению с другими ИАПФ, способствует снижению апоптоза эндо-
Тактика ведения больных АГ в зависимости от риска ССО
АГ, мм рт. ст.
ФР, ПОМ, АКС Высокое нормальное 130-139/85-89 1-й степени 140-159/90-99 2-й степени 160-179/100-109 3-й степени >180/110
Нет ФР Снижение АД не требуется Изменение ОЖ на неск. мес, при отсутствии контроля АД начать ЛТ Изменение ОЖ на неск. нед, при отсутствии контроля АД начать ЛТ Изменение ОЖ, немедленно начать ЛТ
1-2 ФР Изменение ОЖ Изменение ОЖ на неск. нед, при отсутствии контроля АД начать ЛТ Изменение ОЖ на неск. нед, при отсутствии контроля АД начать ЛТ Изменение ОЖ, немедленно начать ЛТ
>3 ФР, ПОМ, МС, СД Изменение ОЖ, начать ЛТ Изменение ОЖ, начать ЛТ Изменение ОЖ, начать ЛТ Изменение ОЖ, начать ЛТ
АКС Изменение ОЖ, немедленно начать ЛТ Изменение ОЖ, немедленно начать ЛТ Изменение ОЖ, немедленно начать ЛТ Изменение ОЖ, немедленно начать ЛТ
Примечание. ЛТ - лекарственная терапия; МС - метаболический синдром.
телиальных клеток. Продемонстрированные в исследовании BPLTCC эффекты, опосредованные брадикинином, приводят к увеличению экспрессии NO-синтетазы, улучшению функции эндотелия, увеличению фибринолиза (вследствие высвобождения тканевого активатора плаз-миногена), уменьшению ремоделирования сердца и сосудов и, таким образом, противодействуют эффектам ан-гиотензина II [27]. По данным ультразвукового обследования, в исследовании PERFECT также продемонстрировано благоприятное влияние периндоприла на эндотели-альную регуляцию сосудистого тонуса [28]. Следовательно, периндоприл, по сравнению с другими ИАПФ, обладает выраженным эндотелий-протективным действием и способен уменьшать апоптоз эндотелиоцитов [29].
Переносимость периндоприла. Сухой кашель, возникающий вследствие накопления в эпителии бронхов брадикинина, является одним из наиболее частых (от 5 до 39%) побочных эффектов ИАПФ. По сравнению с энала-прилом и другими ИАПФ на фоне приема периндоприла частота кашля значительно меньше. По данным многоцентрового исследования периндоприла ATRACTIV, проведенного в Чехии с участием 4427 больных, получавших препарат в течение года, продемонстрирована прекрасная переносимость терапии периндоприлом [30].
Перинева 4 мг применяется для лечения АГ 1-й степени. Перинева 8 мг применяется для лечения АГ 1-й и 2-й степени. Перицдоприл снижает как систолическое, так и диасто-лическое АД в положении лежа и стоя. Периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), что приводит к снижению АД. При этом периферический кровоток ускоряется, но частота сердечных сокращений не возрастает. Почечный кровоток, как правило, усиливается, в то время как скорость клубочковой фильтрации не меняется. Максимальный антигипертен-зивный эффект достигается через 4-6 ч после однократного приема препарата. Гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч, и через 24 ч препарат по-прежнему обеспечивает от 87 до 100% максимального эффекта. Снижение АД развивается быстро. Стабилизация антигипертензивно-го действия наблюдается через 1 мес терапии и сохраняется в течение длительного времени. Прекращение терапии не сопровождается синдромом отмены. Периндоприл уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка. При длительном применении периндоприла уменьшается выраженность интерстициального фиброза, нормализуется изоферментный профиль миозина. Пе-риндоприл улучшает эластичность крупных артерий, устраняет структурные изменения в мелких артериях. Периндоприл нормализует работу сердца, снижая пред- и постнагрузку. У пациентов с ХСН на фоне терапии периндоприлом отмечено уменьшение давления наполнения в левом и правом желудочках; уменьшение ОПСС; увеличение сердечного выброса и сердечного индекса. Прием начальной дозы периндо-прила 2 мг у пациенток с ХСН I—II функционального класса по классификации NYHA не сопровождался статистически значимым снижением АД по сравнению с плацебо. Увеличивает концентрацию холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), у пациенток с гиперурикемией снижает концентрацию мочевой кислоты.
Фармакокинетика периндоприла. После приема внутрь периндоприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и достигает Cmax в плазме крови в течение 1 ч. Биодоступность составляет 65—70%. Прием препарата во время приема пищи сопровождается уменьшением превращения периндоприла в периндоприлат, соответственно снижается биодоступность препарата. 20% всего количества абсорбированного периндоприла превращается в периндоприлат (активный метаболит). Cmax периндоприлата достигается через 3—4 ч . Периндоприлат выводится почками. Tj/2 несвязанной фракции составляет около 3—5 ч.
При лечении АГ используется комбинированная терапия из двух и более гипотензивных средств. Комбиниро-
ванная терапия имеет ряд преимуществ: воздействие на патогенетические механизмы развития АГ разнонаправленного действия препаратов способствует усилению гипотензивного эффекта и достижения целевого уровня АД; обеспечение эффективной органопротекции; уменьшение риска ССО. Комбинации из двух гипотензивных препаратов делят на рациональные, возможные и нерациональные. К рациональной комбинированной терапии относятся ИАПФ + диуретик. Установлено, что женщины в период менопаузы более чувствительны к подъему АД, связанному с поступлением хлорида натрия с пищей, что обусловливает применение комбинированной терапии для достижения целевого уровня АД.
Ко-Перинева - комбинированный препарат, содержащий ИАПФ перицдоприл и тиазидоподобный диуретик индапамид.
Для лечения АГ 1-й степени можно использовать Ко-Периневу 2 мг + 0,625; для лечения АГ 2-й степени необходимо использовать Ко-Периневу 4 мг + 1,25; для лечения АГ 2 и 3-й степени необходимо использовать Ко-Периневу 8 мг + 2,5.
Перинева действует посредством своего основного активного метаболита - периндоприлата, механизм действия которого связан с угнетением активности АПФ, приводящего к уменьшению образования ангиотензина II, -устраняет вазоконстрикторное действие ангиотензина II, снижает секрецию альдостерона. Применение периндо-прила не приводит к задержке натрия и жидкости, не вызывает рефлекторную тахикардию при длительном лечении. Антигипертензивный эффект периндоприла развивается у пациентов с низкой или нормальной активностью ренина плазмы крови.
Ко-Перинева оказывает выраженное дозозависимое антигипертензивное, вазодилатирующее действие, не зависящее от положения тела, и не сопровождается рефлекторной тахикардией. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч, максимальный эффект развивается через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение суток. Стабильное снижение АД достигается в течение 1 мес на фоне применения препарата без увеличения частоты сердечных сокращений. Обладает сосудорасширяющими свойствами и восстанавливает эластичность крупных артерий. Добавление тиазидоподобного диуретика усиливает антигипертен-зивный эффект периндоприла.
Индапамид относится к производным сульфонамида, является диуретиком. Ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев, повышая выделение почками натрия и хлора, приводя, таким образом, к усилению диуреза. В меньшей степени повышает экскрецию калия и магния. Обладая способностью селективно блокировать «медленные» кальциевые каналы, индапамид повышает эластичность стенок артерий и снижает ОПСС. Оказывает гипотензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом. Повышение дозы инда-памида не влечет за собой усиление антигипертензивного эффекта, но увеличивает риск развития нежелательных явлений. Не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, ЛПВП, ЛП низкой и очень низкой плотности, триглице-риды и углеводы). Уменьшает риск развития гипокалиемии, обусловленной монотерапией диуретиком.
Действие препарата Ко-Перинева приводит к:
• расширению вен (снижение преднагрузки на сердце), обусловленному изменением метаболизма протеогликанов;
• уменьшению ОПСС (снижение постнагрузки на сердце).
У пациенток с сердечной недостаточностью периндо-
прил способствует:
• снижению давления наполнения левого и правого желудочков;
• увеличению сердечного выброса и сердечного индекса;
• повышению регионарного кровотока в мышцах.
Рекомендуется принимать 1 раз в сутки перед приемом
пищи, предпочтительно утром.
Прекращение лечения не приводит к развитию синдрома отмены.
В исследовании ADVANCE назначение периндоприла и индапамида при СД типа 2 способствовало достоверному снижению (р<0,001) появления новых случаев микро- и макроальбуминурии (-31%), регрессу макроальбуминурии до микроальбуминурии и нормоальбуминурии (16%). Также в данном исследовании было показано уменьшение риска развития сердечно-сосудистых событий на фоне терапии периндоприлом на 9%, уменьшение риска смертности от ССЗ на 18% [31].
В исследовании PROGRESS выявлена высокая эффективность периндоприла в снижении риска развития сердечно-сосудистых событий на 30% и инсульта на 35% среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), а эффективность лечения была в 1,7 раза выше для пациентов с ХБП по сравнению с пациентами без ХБП [31]. Достоинствами фиксированной комбинации периндопри-ла и индапамида являются метаболическая нейтральность, органопротекция, минимизация побочных эффектов компонентов при хорошей переносимости и простоте использования. Ко-Перинева может быть рекомендована в качестве препарата выбора для терапии пациентов с АГ в сочетании с ХБП.
Таким образом, коррекция АГ и дисфункции эндотелия у женщин в менопаузе, как стратегическая линия эффективного предупреждения ССО, должна быть обязательной частью терапевтических и профилактических программ. Раннее начало модификации ОЖ в перименопау-зе с использованием нефармакологической и фармакологической коррекции способно замедлить прогресси-рование АГ в менопаузе, что позволит предупредить развитие ССО и СД у женщин.
Список использованной литературы
1. Агеев Ф.Т. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца. Агеев Ф.Т., Овчинников АГ. Сердечная недостаточность. 2002; 3: 190-5.
2. Арутюнов ГП. Клинические исследования, завершившиеся в 2002 году, в свете кардиологического континуума. АрутюновГП, Розанов АВ. Клиническая фармакология и терапия. 2003; 3:20-4.
3. Беленков ЮН. Сердечно-сосудистый континуум. Беленков ЮН., Мареев ВЮ. Сердечная недостаточность. 2002; 3: 7-11.
4. Подзолков ВИ. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система как краеугольный камень сердечно-сосудистого и почечного континуума. Органопротективные свойства антагонистов рецепторов к ангиотензину II. Подзолков ВИ, Булатов ВА Кардиология. 2005; 3: 20-5.
5. Хурс ЕМ. Закономерности ремоделирования сердца при артериальной гипертензии на этапах сердечно-сосудистого континуума и возможности его медикаментозной коррекции: автореф. дис.... док. мед. наук. Екатеринбург; 2010. с. 54.
6. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Национальные рекомендации. 2011; 6: 64.
7. Mendelsohn M, Karas R. Theprotective effects of estrogen on cardiovascular system. N Engl J Med 1999; 34:1801-11.
8. Bolego C, Cignarella A, Sanvito P et al. The acute estrogenic dilation of rat aorta is mediated solely by selective estrogen receptor-a agonists and is abolished by estrogen deprivation.JPharm andExp Ther 2005; 313: 1203-8.
9. Hodgin JB, Knowles JW, Kim HS et al. Interactions between endothelial nitric oxide synthase and sex hormones in vascular protection in mice. J Clin Invest 2002; 109 (4): 541-8.
10. Saitta A, Altavilla D, Cucinotta D et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled Study on effects of raloxifene and hormone replacement therapy on plasma NO concentrations, endothelin-1 levels, and endothelium-dependent vasodilation in postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1512-8.
11. Cox MW, Fu W, Chai H et al. Effects of progesterone and estrogen on endothelial dysfunction in porcine coronary arteries. J Surg Res 2005; 124 (1): 104-11.
12. Santos Rl, Abreu GR, Bissoli NS et al. Endothelial mediators of 17b-estradiol-induced coronary vasodilation in the isolated rat heart. Braz J Med Biol Res 2004; 37 (4): 569-75.
13. Tostes RC, Nigro D, Fortes ZB et al. Effects of estrogen on the vascular system. Braz J Med Biol Res 2 0 03; 36 (9): 1143-58.
14. Mikkola T, Viinikka L, Ylkorkala O. Administration of transdermal estrogen without progestin increases the capacity of plasma and serum to stimulate prostacyclin production in human vascular endothelial cells. Fertil Steril 2000; 73: 72-4.
15. Moyses MR, Barker LA, Cabral AM. Sex hormone modulation of serotonin-induced coronary vasodilation in isolated heart. Braz J Med Biol Res 2001; 34 (7): 949-58.
16. Ma L, Yu Z, Xiao S et al. Supersensitivity to serotonin- and histamine-induced arterial contraction following ovariectomy. Eur J Pharmacol 1998; 359 (2): 191-200.
17. David FL, Carvalho MH, Cobra AL et al. Ovarian hormones modulate endothelin-1 vascular reactivity and mRNA expression in DOCA-salt hypertensive rats. Hypertension 2001; 38 (2): 692-6.
18. Polderman KH, Stehouwer CD, van Kamp GJ et al. Modulation of plasma endothelin levels by the menstrual cycle. Metabolism 2000;
49 (5): 648-50.
19. Patterson E, Ma L, Szabo B et al. Ovariectomy and estrogen-induced alterations in myocardial contractility in female rabbits: role of the L-type calcium channel. Pharm Exp Ther 1998; 284 (2): 586-91.
20. Bednarek-Tupikowska G. Antioxidant properties of estrogens. Ginekol Pol 2002; 73 (1): 61-7.
21. Ruiz-Larrea MB, Martin C, MartinezR et al. Antioxidant activities of estrogens against aqueous and lipophilic radicals; differences between phenol and catechol estrogens. Chem Phys Lipids 2000; 105 (2): 179-88.
22. Reyes MR, Sifuentes-Alvarez A, Lazalde B. Estrogens are potentially the only steroids with an antioxidant role in pregnancy: in vitro evidence. Acta Obstet Gynecol Scand 2006; 85 (9): 1090-3.
23. Krstevska M, Dzhekova-Stojkova S, Bosilkova G. Menopause, coronary artery disease and antioxidants. Clin Chem Lab Med
2001; 39 (7): 641-424. Wassmann K, Wassmann S, Nickenig G. Progesterone antagonizes the vasoprotective effect of estrogen on antioxidant enzyme expression and function. Circ Res 2005; 97 (10): 1046-54.
25. Delibasi T, Kockar C, Celik A et al. Antioxidant effects of hormone replacement therapy in postmenopausal women. Swiss Med Wkly 2006; 136 (31): 510-4.
26. Shelley JM, Green A, Smith AM et al. Relationship of endogenous sex hormones to lipids and blood pressure in mid-aged women. Ann Epidemiol 1998; 8: 39-4527. Ceconi C, Francolini G, Bastianon D et al. Differences in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis in vivo and in vivo studies. Cardovasc Drugs Ther 2007; 21:423-928. Bots ML, Remme WJ, Luscher TF et al. ACE Inhibition and Endothelial Function: Main Findings of PERFECT, a Sub-Study of the EUROPA Trial Cardiovasc Drugs Ther 2007; 21 (4): 269-7929. Bots ML, Remme WJ, Luscher TF et al. ACE Inhibition and Endothelial Function: Main Findings of PERFECT, a Sub-Study of the EUROPA Trial Cardiovasc Drugs Ther 2007; 21 (4): 269-7930. VrabikM, Freiberger T, Lanska V. The ATRACTlVProject: Improved Cardiovascular Prevention in the Context of Primary Care in the Czech Republic. VnitrLek 2008; 54 (12): 871-8.
31. Perkovic V, Ninomiya T, Arima H et al. Chronic kidney disease, cardiovascular events, and the effects of perindopril-based blood pressure lowering: data from the PROGRESS study. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (10): 2766-72.
